用於抗糖尿病藥的新型環苯並咪唑衍生物的製作方法

2023-07-21 22:01:51

專利名稱：用於抗糖尿病藥的新型環苯並咪唑衍生物的製作方法
用於抗糖尿病藥的新型環苯並咪唑衍生物
背景技術：
糖尿病以禁食狀態下或口服葡萄糖耐量試驗期間給予葡萄糖後血漿葡萄糖水平升高為特徵(高血糖症)。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，患者產生很少的胰島素或不產生胰島素，胰島素為調節葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中，胰島素仍然通過胰中的胰島細胞來產生。患有2型糖尿病的患者對胰島素在刺激主要胰島素敏感組織，包括肌肉、肝臟和脂肪組織中的葡萄糖和脂類代謝方面的作用具有抵抗。這些患者通常具有正常的胰島素水平，並可能具有高胰島素血症(升高的血漿胰島素水平)，因為它們通過分泌增加數量的胰島素補償胰島素效力的下降(Polonsky， Int. J. Obes. Relat. Me tab. Disord. 24 Suppl ^:S29-31, 2000)。胰島素抵抗主要不是由胰島素受體數量減少引起，而是由還未被完全理解的後胰島素受體結合缺陷引起。這種對胰島素應答性的缺乏導致胰島素調節的肌肉中葡萄糖攝取、氧化和貯存的激活不足， 和胰島素調節的脂肪組織中脂解以及肝臟中葡萄糖產生和分泌的抑制不充分。最終，患者由於不能適當補償胰島素抵抗而變成糖尿病。在人類中，胰島內的β細胞最初通過增加胰島素輸出來補償胰島素抵抗。由於β細胞量增加不足(或實際下降)引起的2型糖尿病的發作明顯是歸因於與非糖尿病胰島素抵抗個體相比β細胞凋亡增加(Butler et al., Diabetes 5^:102-110, 2003)。持久性或不受控制的高血糖症與增加的和過早的發病和死亡率有關。常見的異常葡萄糖穩態與肥胖、高血壓、脂類、脂蛋白和載脂蛋白代謝變化以及其他代謝和血液動力學疾病直接和間接相關。患有2型糖尿病的患者具有顯著增加的大血管和微血管併發症風險，這些併發症包括動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病。因此，葡萄糖穩態、脂類代謝、肥胖和高血壓的有效治療控制在糖尿病的臨床管理和治療中異常重要。具有胰島素抵抗的患者經常表現出共同被稱為X症候群或代謝症候群的若干症狀。具有代謝症候群的患者具有增加的發展成動脈粥樣硬化和冠心病的風險。有幾種針對2型糖尿病的可用治療，其每一種都具有自身的限制和潛在風險。體育運動和減少卡路裡的飲食攝取經常大大改善糖尿病狀態，為通常建議的2型糖尿病和與胰島素抵抗有關的糖尿病前狀態的一線治療。這種治療的依從性通常非常差，因為非常不容易改的久坐生活方式和過量的食物消耗，尤其是包含大量脂肪和碳水化合物的食物。糖尿病的藥理學治療主要集中在三個病理生理學領域(1)肝葡萄糖產生(雙胍類，如苯乙雙胍和二甲雙胍)，(2)胰島素抵抗(PPAR 激動劑，如羅格列酮、曲格列酮、恩格列酮(engliazone)、balaglitazone, MCC-555、萘格列酮、T-131、LY-300512、LY-818和匹格列酮)，(3)胰島素分泌(磺醯脲類，如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和格列美脲)，(4)腸降血糖素激素模擬劑(GLP-1衍生物和類似物，如艾塞那肽和 liraglitide)，和(5)腸降血糖素激素降解抑制劑(DPP-4抑制劑，如西他列汀)。許多現有的糖尿病治療具有有害的副作用。苯乙雙胍和二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒、噁心/嘔吐和腹瀉。二甲雙胍具有比苯乙雙胍低的副作用風險，並被廣泛作為處方藥用於2型糖尿病治療。目前市場上出售的PPAR Y激動劑在降低血漿葡萄糖和血紅蛋白 AlC方面適度有效，並且不大大改善脂類代謝或脂類分布。磺醯脲類和相關的胰島素促分泌素會引起胰島素分泌，即使葡萄糖水平是低的，這導致低血糖症，其在嚴重情況下可以是致命的。因此必須小心控制胰島素促分泌素的給藥。需要通過新的作用機理工作並表現出較少副作用的糖尿病治療。AMP激活的蛋白激酶(AMPK)已被確定為有助於響應環境和營養應激而保持能量平衡的碳水化合物和脂肪酸代謝的調節劑。有證據表明，AMPK的激活通過減少葡萄糖生成和從頭脂肪合成(脂肪酸和膽固醇合成)和通過增加脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖攝取對脂類和葡萄糖代謝產生大量有益效果。AMPK磷酸化引起的ACC抑制導致脂肪酸合成的減少和脂肪酸氧化的增力卩，而AMPK磷酸化引起的HMG-CoA還原酶的抑制導致膽固醇合成的減少 (Carling, D. et. al. , FEBS Letters 223:217 (1987))。在肝臟中，AMH(激活導致脂肪酸和膽固醇合成減少，抑制肝葡萄糖產生和增加脂肪酸氧化。已表明，AMP激活的蛋白激酶通過甘油-3-磷酸酯醯基轉移酶調節肝臟和肌肉中三醯甘油合成和脂肪酸氧化(Muoio, D. M. et. al. ,. Biochem. J. 338:783 (1999))。 AMPK的另一種底物(substrace)即肝細胞核因子_4 α已表明在1型壯年期發作糖尿病中涉及(Leclerc, I. et. al.，Diabetes 50:1515 QOOl))。被認為通過 AMPK 激活調節的另外過程包括骨骼肌中葡萄糖運輸的刺激作用和肝臟中脂肪酸和葡萄糖代謝中關鍵基因的調節作用((Hardie, D. G. and Hawley, S. A.，Bioessays 23: 1112 (2001), Kemp, B. Ε. et. al. , Biochem. Soc. Transactions 31:162 (2003), Musi, N. and Goodyear, L. J. . Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002) ； Lochhead, P. A. et. al. , Diabetes 49:896 (2000) ； and Zhou, G. et. al., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001)) 體內研究已證實了在肥胖和2型糖尿病的齧齒動物模型中急速和長期給予AICAR (一種AMH(激活劑)的以下有益效果1)耐胰島素的糖尿病(ob/ob)小鼠中葡萄糖穩態的改善；2)ob/ob和db/db小鼠中血液葡萄糖濃度的下降和給藥8周後35%的血液葡萄糖下降；和3)表現出胰島素抵抗症候群特徵的大鼠中代謝紊亂減少和血壓下降(Bergeron，R. et. al. , Diabetes 50:1076 (2001) ； Song, S. Μ. et. al. , Diabetologia 45:56 (2002)； Halseth, Α. Ε. et. al. , Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002) ； and Buhl, E. S. et. al. , Diabetes 51: 2199 (2002))。在肥胖 Zucker(fa/fa)大鼠中 7 周給藥AICAR的進一步研究導致血漿甘油三酯和游離脂肪酸的減少；HDL膽固醇的增加；和通過口服葡萄糖耐量試驗評估的葡萄糖代謝的正常化(Minokoshi，Y. et. al. , Nature 415: 339 (2002))。在轉基因小鼠骨骼肌中的顯性失活AMH(的表達已證實了 AICAR對葡萄糖運輸刺激的作用依賴於 AMPK 激活(Mu, J. et. al. , Molecular Cell 7: 1085 (2001) )0最近的數據還表明，AMH(激活牽涉在抗糖尿病藥二甲雙胍的葡萄糖和脂類下降效應中。還表明，糖尿病藥二甲雙胍能在高濃度下在體內激活AMPK (Zhou，G. et. al. , J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001) ； Musi, N. et. al. Diabetes 51: 2074 (2002)基於這些研究，期望肝臟中AMPK的體內激活能導致肝葡萄糖輸出的減少、總體葡萄糖穩態的改善、脂肪酸和膽固醇合成的減少和脂肪酸氧化的增加。期望骨骼肌中AMPK的刺激造成葡萄糖攝取和脂肪酸氧化的減少，並改善葡萄糖穩態和改善胰島素作用。最終，得到的能量消耗的增加應導致體重的下降。血壓的降低也被報導是AMPK激活的後果。增加的脂肪酸合成是許多腫瘤細胞的特徵，因此通過AMH(激活減少脂肪酸的合成還可用於癌症治療。AMI3K的激活還可用於治療腦中的缺血現象(Blazquez，C. et. al., J. Neurochem. 73: 1674 (1999))；防止活性氧種類的破壞(Zhou, Μ. et. al.，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622 QOOO))；和改善局部循環系統(Chen, Ζ.-P.， et. al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999))。激活AMPK的化合物被期望通過改善葡萄糖和脂類代謝以及減輕體重來用於治療 2型糖尿病、肥胖症、高血壓、血脂異常、癌症和代謝綜合症，以及心血管疾病如心肌梗塞和中風。需要具有適合用作人用藥物的藥動學和藥效學性質的有效的AMPK激活劑。苯並咪唑化合物被公開在WO 93/07124、WO 95/29897, WO 98/39342、WO 98/39343、WO 00/14095、WO 00/03997, WO 01/53272、WO 01/53291、WO 02/092575、WO 02/40019、 WO 03/018061、 WO 05/002520、 WO 05/018672、 WO 06/094209、 US 6,312,662、 US 6，489，476、US 2005/0148643、DE 3 316 095、JP 6 298 731、EP 0 126 030、EP 0 128 862,EP 0 129 506 和 EP 0 120 403 中。AMPK 激活劑公開在 WO 08/006432,WO 05/051298, WO 05/020892,US 2007/015665,US 2007/032529,US 2006/287356 和 US 2005/038068 中。發明概述
本發明涉及結構式I的新型苯並咪唑衍生物
權利要求
1.結構式I的化合物
2.根據權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽，其中 X不存在或選自(1) -CH2-,(2)-CH2-CH2-,(3)-CH2-CH2-CH2-,(4)-CHF-,和(5)-CF2-,其中每個CH2和CHF未被取代或被選自Rb的1或2個取代基取代； Z選自(1)- (CH2)mP(O) (OH)2,(2)- (CH2)mP(O)H(OH),(3)- (CH2)mP(O) ((V6 烷基)2，(4)- (CH2)mP(O) (OCh 烷基)2，(5)- (CH2)mP(O) (OH) ((^6 烷基)，(6)- (CH2)mP(O) (OH) (OCp6 烷基)，(7)- (CH2)mP (0) ((V6 烷基)(OCV6 烷基)，(8)- (CH2)mP(O) (OH) (0- (CH2)ch4-芳基)，(9)- (CH2)mP(O) (NRgC(Rh)2CO2H)2,(10)- (CH2)mP (0) (NRgC(Rh),CO2C1^6 烷基)2，(11)- (CH2)mP (0) (OH) (NRgC(Rh)2CO2H)2,(12)- (CH2)mP (0) (OH) (NRgC (Rh) ,CO2C1^ 烷基)，(13)- (CH2)mP (0) (NRgC (Rh) ,CO2C1^6 烷基)(O-Ri)，(14)- (CH2)mP(O) (0C (Rh)2OC (O)Ch 烷基)2，(15)- (CH2)mP (0) (OH) (0C (Rh) 20C (0) C1^6 烷基)，(16)- (CH2)mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-S (0) C1^6 烷基)，(17)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2) H-S (O)CH 烷基)2，(18)- (CH2)mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-SC (0) C1^6 烷基)，(19)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2) h-SC (O)CH 烷基)2，(20)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2)1^4-O),禾口(21)
3.根據權利要求2的化合物或其藥學可接受鹽，其中R1獨立地選自(1)芳基，(2)聯苯基，(3)雜芳基，(4)-C2炔基-芳基，和(5)- C2炔基-雜芳基，其中每個苯基、芳基和雜芳基未被取代或被獨立地選自Ra的1、2或3個取代基取代；和R2選自氧、滷素和-CF3，條件是如果R2為氧，則R3和R4中的至少一個不為氫。
4.根據權利要求3的化合物或其藥學可接受鹽，其中每個Ra獨立地選自(1)滷素，(2)-(CH2)mOH,(3)--C1-6焼基，(4)-CF3,(5)-00^烷基， (B)-SC1^6 烷基，(7)- C(O)N((V6 烷基)2，(8)-C(0)NH-C3_7 環烷基，(9)-C2_6環雜烷基，(10)-芳基，和(11)-雜芳基，其中每個烷基、環烷基、環雜烷基、芳基和雜芳基未被取代或被選自以下的1、2或3個取代基取代氧代，-(CH2)0^3OH, -CN, -NH2, -NH (Cp6 烷基)，_N ((^6 烷基)2，-(^6 烷基， -OCV6 烷基，滷素，-CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 和-COfH 烷基。
5.根據權利要求4的化合物或其藥學可接受鹽，其中X不存在或選自(1)-s-，和(2)-O-。
6.根據權利要求5的化合物或其藥學可接受鹽，其中X為-S-。
7.根據權利要求6的化合物或其藥學可接受鹽，其中Y選自(1)-CH2-,和(2)-CH2-CH2-,其中每個-CH2-未被取代或被選自Rb的1或2個取代基取代。
8.根據權利要求7的化合物或其藥學可接受鹽，其中Y為-CH2_。
9.根據權利要求8的化合物或其藥學可接受鹽，其中Z選自(1)- (CH2)mP(O) (OH)2,(2)- (CH2)mP(O) (0C(Rh)2OC(O)Ch 烷基)2，(3)- (CH2)mP(O) (OH) (0- (CH2)ch4-芳基)，(4)- (CH2)mP (0) (OH) (-0- (CH2) ^4-SC (0) C1^6 烷基)，(5)- (CH2)mP(O) (-O-(CH2) H-SC (O)CH 烷基)2，和
10.根據權利要求9的化合物或其藥學可接受鹽，其中Z為-P(O)(0H)2。
11.根據權利要求10的化合物或其藥學可接受鹽，其中R3、R4和R5為氫。
12.根據權利要求1的化合物或其藥學可接受鹽，其中 每個R1獨立地選自(1)芳基，(2)聯苯基，(3)雜芳基，和(4)-C2炔基-芳基，其中每個苯基、芳基和雜芳基未被取代或被獨立選自Ra的1、2或3個取代基取代； R2為滷素； R3、R4和R5為氫； X 為-S-；Y為-CH2-,其中CH2未被取代或被選自Rb的1或2個取代基取代； Z 為-P(O) (OH)2 ； 每個Ra獨立地選自(1)滷素，(2)--C1-6焼基，(3)-芳基，和(4)-雜芳基，其中每個烷基、芳基和雜芳基未被取代或被選自以下的1、2或3個取代基取代氧代， -(CH2)0^3OH, -CN, -NH2, -NH ((V6 烷基)，-N ((^6 烷基)2，烷基，-OCV6 烷基，滷素， -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H 和-CO2CV6 烷基；禾口每個Rb為氫。
13.根據權利要求12的化合物或其藥學可接受鹽，其中每個R1獨立地選自(1)苯基，(2)聯苯基，(3)吲哚，和(4)-C2炔基-苯基，其中每個苯基和吲哚未被取代或被獨立選自Ra的1、2或3個取代基取代；R2 為 Cl ；R3、R4和R5為氫；Y 為-CH2-； Z 為-P(O) (OH)2 ；和每個Ra獨立地選自(1)滷素，(2)--C1-6焼基，(3)苯基，和(4)吡啶。
14.根據權利要求13的化合物或其藥學可接受鹽，選自
15.組合物，其包含根據權利要求1的化合物和藥學可接受載體。
16.組合物，其包含根據權利要求1的化合物和選自辛伐他汀、依澤替米貝、 taranabant和西他列汀的化合物以及藥學可接受載體。
17.根據權利要求1的化合物在製備用於治療需要治療的哺乳動物中響應AMP激活蛋白激酶激活的病症、症狀或疾病的藥物中的應用。
18.根據權利要求17的應用，其中所述病症、症狀或疾病選自2型糖尿病，高血糖症， 代謝綜合症，肥胖，高膽固醇血症和高血壓。
19.根據權利要求17的應用，其中所述病症、症狀或疾病為2型糖尿病。
20.根據權利要求17的應用，其中所述病症、症狀或疾病為肥胖。
21.一種治療需要治療的患者中響應AMP激活蛋白激酶激活的病症、症狀或疾病的方法，包括給予治療有效量的根據權利要求1的化合物。
22.根據權利要求21的方法，其中所述病症、症狀或疾病選自2型糖尿病，高血糖症， 代謝綜合症，肥胖，高膽固醇血症，高血壓和癌症。
全文摘要
結構式(I)的新型化合物為AMP蛋白激酶的激活劑，並用於治療、預防和抑制由AMPK激活蛋白激酶介導的疾病。本發明的化合物用於治療2型糖尿病、高血糖症、代謝綜合症、肥胖、高膽固醇血症和高血壓。
文檔編號C07D243/08GK102271509SQ200980153360
公開日2011年12月7日 申請日期2009年10月22日 優先權日2008年10月31日
發明者K. 凱希安 D., M. 鍾 D., 沃卡 D., A. 羅姆羅 F., M. 馬卡拉 G., 盧 H., 姜 H., 塞巴特 I., 蘭 P., 黨 Q., S. 吉布森 T., 鮑劍明 申請人:症變治療公司, 默沙東公司