一種治療消化不良的藥物水合物及其製備方法與流程

2023-07-11 04:08:31 2

本發明屬於醫藥技術領域，公開了一種治療消化不良的藥物水合物及其製備方法，具體涉及一種鹽酸阿考替胺水合物及其製備方法。

背景技術：

鹽酸阿考替胺水合物，由日本澤裡新藥株式會社和安斯特萊斯製藥公司聯合開發，於2013年6月6日率先在日本上市，商品名為化學名為：n-[2-(雙異丙基氨基)乙基]-2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲醯)氨基]-4-噻唑甲醯胺鹽酸鹽水合物，分子式：c21h30n4o5s·hcl·3h2o；分子量：541.06，其結構如式(i)所示：

功能性消化不良是臨床上最常見的一種消化系統功能紊亂性疾病。近年來，功能性消化不良發病率逐年升高。歐美的流行病學調查表明，普通人群中有消化不良症狀者佔19％～41％。在中國，消化不良症狀者約佔消化內科患者的40％，佔正常人群的19％。嚴重影響人們的日常生活，逐漸成為現代社會所關注的重要問題。

鹽酸阿考替胺水合物是全球批准的第一個功能性消化不良的治療藥物。日本的臨床試驗結果證明，鹽酸阿考替胺水合物具有良好的治療有效性，且無嚴重不良反應。

目前，已有多篇文獻報導了鹽酸阿考替胺水合物的製備及應用。如：

cn1063442c、wo9858918/ep0994108/cn1084739c、wo2012077673/cn103237781a/tw201229024a、wo1996036619、cn101006040b、cn102125551a、cn105924406a、cn103387552a、cn103896873a、cn104672163a、cn103665023a、cn101006040b、cn103665023a、cn103709191a、cn103709120a、cn105198832a、cn104045606a、cn200580028537、cn105439977a、cn105753810a、cn105924406a、cn101006040b、cn102040515a、cn106316979a、cn103665023a、cn1032237781a、cn1184471a、cn1261357a、cn10404560a、cn106316979a、cn102030654a，其經檢測均為三水合物。

現有技術公開製備方法的文獻很多，但是對鹽酸阿考替胺水合物的晶型、製備方法及有關晶型的光譜特性研究的不多，因此本領域需要阿考替胺鹽酸鹽晶型。

cn105753807a公開了一種鹽酸阿考替胺化合物，其含水量為9.5％-10.5％，為阿考替胺三水合物，其分別在55％和45％丁酮中經過兩次溶解、降溫、保溫攪拌30分鐘，離心甩濾，濾餅以水淋洗，濾幹，乾燥得到。得到的鹽酸阿考替胺化合物單雜≤0.10％，總雜≤0.50％，dsc圖譜中存在2個吸熱峰，分別在152.11℃處和170.26℃。

cn104447612a和cn104447611a分別公開了一種阿考替胺鹽酸鹽水合物晶型及其製備方法，本發明得到的阿考替胺鹽酸鹽，含有三水化合物，該晶型的熔點為225℃—225.5℃，具有的優點：化學純度99.9％，最大雜質小於1‰，光學純度高達99.95％ee；穩定性好，尤其是對溼的穩定性好。所述阿考替胺鹽酸鹽三水化合物晶型的製備方法，通過將阿考替胺鹽酸鹽加入4-5倍(重量-體積比)水中，向上述水溶液中加入阿考替胺鹽酸鹽0.5％—1％的二甲基甲醯胺(dmf)，攪拌30分鐘，過濾，濾液冷卻至10℃-15℃，備用，然後，將阿考替胺鹽酸鹽18-20倍甲基乙基酮—乙醇＝5-6：5-4(或丙酮—乙醇＝6-7：4-3)的混合液冷卻至10℃-15℃，加入上述備用溶液，保溫16-20小時，析出結晶，過濾，經乾燥得到結晶形態水合物。

cn103980226a公開了鹽酸阿考替胺水合物晶型及其製備方法，所述a型結晶鹽酸阿考替胺水合物的差熱分析圖譜(dsc)在70-95℃、140-160℃，160-170℃處有熔化吸熱峰(加熱速率為10.00℃/min)。dsc-tga跡線有兩個失重平臺，在30-80℃處失重7％，90-170℃處失重3％，經檢測其為三水合物。a型結晶鹽酸阿考替胺水合物的方法，包括以下步驟：(1)將鹽酸阿考替胺無水物或鹽酸阿考替胺水合物置於適量的溶劑中，加熱回流溶解；(2)冷卻，析出結晶物；(3)過濾分離從步驟(2)中獲得的結晶固體，鼓風乾燥，於室溫或高溼(溼度大於60％)條件下放置，得a型結晶鹽酸阿考替胺水合物。

cn104003958a公開了一種b型結晶鹽酸阿考替胺水合物及其製備方法。所述b型結晶鹽酸阿考替胺水合物的差熱分析圖譜(dsc)在173-181℃處有熔化吸熱峰，優選在175-179℃處有熔化吸熱峰(加熱速率為10.00℃/min)，其dsc-tga跡線在100-190℃處有3.0％-5.0％的失重，經檢測其為一水合物。其製備方法為：(1)將鹽酸阿考替胺三水合物置於適量的溶劑中，加熱回流溶解；(2)冷卻，析出結晶物；(3)過濾分離從步驟(2)中獲得的結晶固體，鼓風乾燥，於室溫或高溼(溼度大於60％)條件下放置，得b型結晶鹽酸阿考替胺水合物。本發明所製備的b型結晶鹽酸阿考替胺水合物晶型穩定、溶解性好，適合藥物開發，所用製備方法安全簡便、可操作性強。

cn105237493a公開了一種阿考替胺鹽酸鹽水合物的i晶型，所述阿考替胺鹽酸鹽一水合物在70℃左右有吸熱峰，失重1.41％，為溶劑和表面水，在120.3-144.6℃有吸熱峰，失重3.75％，表明其含有一分子水，在151.6-166.0℃熔化。阿考替胺鹽酸鹽一水合物在高溼氣條件下不穩定，應密封隔絕空氣保存在室溫條件下。製備方法包括：將阿考替胺與有機溶劑混合，以便獲得含有阿考替胺和有機溶劑的第一混合物；將第一混合物中加入成鹽溶劑進行成鹽反應，以便獲得含有阿考替胺鹽酸鹽的第二混合物；將第二混合物過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，乾燥，以便獲得含有阿考替胺鹽酸鹽粗品的第三混合物；將第三混合物溶解在含水的有機溶劑中，加熱溶解後緩慢降溫析晶，以便獲得阿考替胺鹽酸鹽水合物晶體的第四混合物；以及從所述第四混合物中分離所述晶體，並在50～90℃對所分離的晶體進行加熱，以便獲得所述的阿考替胺鹽酸鹽一水合物。該方法反應條件溫和，工藝簡單，能高效得到高純度鹽酸阿考替胺一水合物及其固定晶型。

cn105481791a公開了一種鹽酸阿考替胺二水合物的晶型及其製備方法與應用，其製備方法為：將鹽酸阿考替胺三水合物與乙醇混合回流，製得鹽酸阿考替胺溶液；冷卻、析出晶體，獲得鹽酸阿考替胺二水合物的晶型。其化學性質穩定，在影響因素試驗中顯示，光照、高溼、高溫條件下放置10天，該晶型的總雜不高於0.13％，且無明顯引溼性，晶型未發生改變。經過6個月的加速實驗，該晶型的總雜不高於0.14％，且無明顯引溼性，晶型未發生改變。本發明提供的鹽酸阿考替胺二水合物晶型的溶解度略高，製得片劑的溶出度略高，特別是在ph值為1.00-1.50的鹽酸溶液中，本發明提供晶型製得的片劑溶出度可達78.03％，優於現有晶型的溶出度(72.46％)。並且製備方法簡單，不需採用複雜儀器，製備周期較短，所得產物的產率可達83％以上。在使用差示掃描量熱技術進行分析時，表現為在升溫速率為每分鐘5℃的dsc圖譜中存在2個吸熱峰，分別在104.3℃±1℃處和198.42℃±1℃；tg線出現2個失重階段，分別為4.5310％、1.5062％。

現有技術製得的鹽酸阿考替胺遇水後容易團聚並且表層形成凝膠樣水化層，從而阻礙水份進一步進入顆粒內，造成溶解不完全。這一性質導致製劑中出現「崩而不溶」的情況，使溶出度和生物利用度降低。為解決上述問題，常用的方法為大幅增加輔料用量，以增加原料的分散程度，從而使溶出度和生物利用度達到用藥需求。但是，大幅增加輔料會使得製劑的外形顯著加大，對於單次服用劑量本身已經較高的藥物尤其明顯。目前上市的阿考替胺片單次服用劑量為100mg，但是其片重達250mg，即活性成分僅佔片重的40％左右。

鹽酸阿考替胺屬於難溶性藥物，常常製備成固體製劑給藥，而對於晶型藥物的固體製劑來說，製劑的穩定性以及溶出度與原料藥的晶型有很大的關係，鹽酸阿考替胺在結晶時，如果採用不同的溶劑和工藝條件，則其分子在各晶型晶胞的排列數目和位置及點陣形式不一樣，形成不同的晶體結構，鹽酸阿考替胺多晶型的變化會改變其性質，質量和藥效。因此，鹽酸阿考替胺的穩定結晶，對於進一步研究該化合物的物理化學性質，研究其藥物組合及臨床應用，具有十分重要的意義。

化合物多晶型是一種普遍現象，對於晶型的穩定性、吸溼性、溶解性、流動性、溶出度等優良性能一直是一種長遠的追求，也是一個難題。發明經過大量的試驗研究發現，現有技術的鹽酸阿考替胺水合物存在穩定性、吸溼性、溶解性、流動性、溶出度等各種技術難題，現有技術也一直通過研究晶型解決其溶解性、溶出度、吸溼性等各種問題，但是無法達到理想的狀態。

本發明經過大量的試驗研究，採用新的結晶方法，驚喜地得到了一種新的鹽酸阿考替胺水合物晶型，經檢測其含有3.5分子水，本發明提供的鹽酸阿考替胺水合物純度高、對溼熱穩定性好，經實驗驚喜地發現本發明得到的鹽酸阿考替胺水合物製得的片劑溶出度顯著提高，有利於提高藥物的生物利用度。本發明還公開了鹽酸阿考替胺水合物的製備方法，該製備方法簡單易操作，反應條件溫和，收率及純度高，適合大規模生產。

技術實現要素：

本發明的發明目的在於提出一種治療消化不良的藥物水合物及其製備方法，具體是指一種鹽酸阿考替胺水合物及其製備方法。

為了實現本發明的目的，採用的技術方案為：

一種治療消化不良的藥物水合物及其製備方法，其特徵在於，所述水合物為鹽酸阿考替胺水合物，其分子式為：c21h30n4o5s·hcl·3.5h2o，結構式如式ii所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在5.2248°、6.1056°、6.6649°、9.3738°、12.3428°、15.1198°、17.2123°、23.3487°、24.1078°、24.4568°、25.2179°、26.0846°、27.1325°、28.7654°和29.9326°處顯示有特徵衍射峰。

優選地，本發明提供的鹽酸阿考替胺水合物，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明提供的鹽酸阿考替胺水合物，其製備方法包括如下步驟：

(1)在聲場作用下，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到甲醯胺、水的混合溶液中，升溫攪拌至溶解；

(2)邊攪拌邊加入正丁醇；

(3)正丁醇加完後，在聲場作用下，降溫至0-2℃，養晶4-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物。

優選地，步驟1)中所述聲場頻率為25-30khz、輸出功率為40-60w。

優選地，步驟1)中所述甲醯胺、水的混合溶液體積為鹽酸阿考替胺粗品重量的5-7倍，甲醯胺、水的體積比為3.5:4.5。

優選地，步驟2)中所述正丁醇體積為鹽酸阿考替胺粗品重量的2-4倍。

優選地，步驟1)、步驟2)中所述攪拌速度為150-260轉/分鐘。

優選地，步驟3)中所述聲場頻率為15-20khz、輸出功率為10-20w。

優選地，步驟3)中所述降溫速度為2-4℃/小時。

本發明中，所述的鹽酸阿考替胺粗品可以為待進一步純化的鹽酸阿考替胺固體混合物，也可以為市售原料或通過現有技術方法製備得到的其他水合物或粗品，所得的晶型結果均在誤差範圍內，均為本發明新晶型。

晶體的形成機理很複雜，一個新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時不同的溶劑、在不同的結晶條件下會產生相同的晶體結構。某些特定晶型也並非一定會獲得更加有利的理化性質。藥物的穩定性、吸溼性、溶解性、生物活性、毒性等性質會因晶型的不同而產生巨大的差異。

本發明通過選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶進行大量的試驗篩選，得到了本發明的製備方法，通過對溶劑種類、攪拌速度、溶劑用量、溫度及養晶時間的控制，意外的得到了一種鹽酸阿考替胺水合物新晶型。本發明提供的鹽酸阿考替胺水合物純度高、對溼熱穩定性好，經實驗驚喜地發現本發明得到的鹽酸阿考替胺水合物溶出度顯著提高，有利於提高藥物的生物利用度。本發明還公開了鹽酸阿考替胺水合物的製備方法，該製備方法簡單易操作，反應條件溫和，收率及純度高，適合大規模生產。

研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。

本發明所提供的鹽酸阿考替胺水合物結晶證實含有3.5分子的結晶水，其性狀為白色結晶性粉末，在常溫乾燥條件下不會發生結晶水的流失。且其粉末x-射線衍射圖譜與現有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現有技術不同的新晶型。

下面通過對本發明提供的鹽酸阿考替胺水合物晶型進行研究來解釋和說明本發明技術方案：

1、元素分析c21h30n4o5s·hcl·3.5h2o

儀器：varioelcube元素分析儀；測量元素為c、h、o、s、n；

dioenxdx-500型離子色譜儀；測量元素為cl。

元素分析(％)理論值為：h(6.96)，c(45.85)，n(10.19)，o(24.72)，s(5.83)，cl(6.44)。

元素分析(％)測定值為：h(6.94)，c(45.83)，n(10.22)，o(24.71)，s(5.84)，cl(6.43)。

與元素分析的理論值基本相符。

2、晶型檢測

取本發明製備得到的鹽酸阿考替胺水合物，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在5.2248°、6.1056°、6.6649°、9.3738°、12.3428°、15.1198°、17.2123°、23.3487°、24.1078°、24.4568°、25.2179°、26.0846°、27.1325°、28.7654°和29.9326°處顯示有特徵峰。

3、差熱分析及熱重分析

對本發明製備的鹽酸阿考替胺晶體進行差熱和熱重分析，結果如附圖2所示；結果表明，本品在100℃左右有吸收峰，快速失去約3.5個水分子的重量，結合元素分析結果，說明該鹽酸阿考替胺晶體為3.5水合物；本品在約185℃處有吸熱峰；本品經熔點測定：184.0℃-186.0℃。

4、水分分析

採用卡式水分測定儀測定，本發明的鹽酸阿考替胺水合物的水含量為11.43-11.50％，與3.5水合物的理論含水量11.46％一致，證明本發明含3.5分子的結晶水。

5、純度檢測

經hplc純度檢測，本發明製備得到的鹽酸阿考替胺水合物的純度可達到99.997～99.999％。

與現有技術相比，本發明具有如下優點：

(1)本發明所提供的鹽酸阿考替胺水合物是一種不同於現有技術的新晶型；本發明所提供的鹽酸阿考替胺水合物的製備方法簡單易操作，反應條件溫和，收率大於99.8％，純度高，適合大規模生產。

(2)本發明提供的鹽酸阿考替胺水合物純度高、對溼熱穩定性好，經實驗驚喜地發現本發明得到的鹽酸阿考替胺水合物製得的片劑溶出度顯著提高，有利於提高藥物的生物利用度。

附圖說明

圖1為本發明製備的鹽酸阿考替胺水合物的x-射線粉末衍射圖譜。

圖2為本發明實施例1製備的鹽酸阿考替胺水合物的tg-dsc圖譜。

具體實施例

以下用實施例對本發明的技術方案進行詳細說明，將有助於對本發明的技術方案的優點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發明的保護範圍，本發明的保護範圍由權利要求來決定。

實施例1、鹽酸阿考替胺水合物的製備

(1)在頻率為30khz、輸出功率為50w的聲場下，以200轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到體積為鹽酸阿考替胺粗品重量的6倍的甲醯胺、水的混合溶液中，甲醯胺、水的體積比為3.5:4.5，升溫攪拌至溶解；

(2)以200轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊加入體積為鹽酸阿考替胺粗品重量3倍的正丁醇；

(3)正丁醇加完後，在頻率為20khz、輸出功率為15w的聲場下，以3℃/小時降溫至0-2℃，養晶4-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物99.95g，收率99.95％，純度99.999％。

所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖見圖1，tg-dsc圖譜見圖2。

實施例2、鹽酸阿考替胺水合物的製備

(1)在頻率為25khz、輸出功率為60w的聲場下，以260轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到體積為鹽酸阿考替胺粗品重量的5倍的甲醯胺、水的混合溶液中，甲醯胺、水的體積比為3.5:4.5，升溫攪拌至溶解；

(2)以260轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊加入體積為鹽酸阿考替胺粗品重量2倍的正丁醇；

(3)正丁醇溶液加完後，在頻率為15khz、輸出功率為20w的聲場下，以2℃/小時降溫至0-2℃，養晶4-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物99.90g，收率99.90％，純度99.998％。

所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似，tg-dsc圖譜與實施例1相似。

實施例3、鹽酸阿考替胺水合物的製備

(1)在頻率為25khz、輸出功率為40w的聲場下，以150轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到體積為鹽酸阿考替胺粗品重量的7倍的甲醯胺、水的混合溶液中，甲醯胺、水的體積比為3.5:4.5，升溫攪拌至溶解；

(2)以150轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊加入體積為鹽酸阿考替胺粗品重量4倍的正丁醇；

(3)正丁醇溶液加完後，在頻率為15khz、輸出功率為10w的聲場下，以4℃/小時降溫至0-2℃，養晶4-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物99.88g，收率99.88％，純度99.999％。

所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似，tg-dsc圖譜與實施例1相似。

實施例4、鹽酸阿考替胺水合物的製備

(1)在頻率為25khz、輸出功率為40w的聲場下，以150轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到體積為鹽酸阿考替胺粗品重量的5倍的甲醯胺、水的混合溶液中，甲醯胺、水的體積比為3.5:4.5，升溫攪拌至溶解；

(2)以150轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊加入體積為鹽酸阿考替胺粗品重量2倍的正丁醇；

(3)正丁醇溶液加完後，在頻率為15khz、輸出功率為10w的聲場下，以2℃/小時降溫至0-2℃，養晶4-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物99.87g，收率99.87％，純度99.998％。

所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似，tg-dsc圖譜與實施例1相似。

實施例5、鹽酸阿考替胺水合物的製備

(1)在頻率為25khz、輸出功率為60w的聲場下，以260轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到體積為鹽酸阿考替胺粗品重量的7倍的甲醯胺、水的混合溶液中，甲醯胺、水的體積比為3.5:4.5，升溫攪拌至溶解；

(2)以260轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊加入體積為鹽酸阿考替胺粗品重量4倍的正丁醇；

(3)正丁醇溶液加完後，在頻率為15khz、輸出功率為20w的聲場下，以4℃/小時降溫至0-2℃，養晶4-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物99.92g，收率99.92％，純度99.999％。

所製得的白色結晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似，tg-dsc圖譜與實施例1相似。

下面通過實驗例進一步說明本發明：

實驗例1：溶劑篩選試驗

採用本發明的製備方法操作，具體如下：

(1)在頻率為25khz、輸出功率為40w的聲場下，以150轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到體積為鹽酸阿考替胺重量的5倍的溶劑a和溶劑b的混合溶液中，升溫攪拌至溶解；

(2)以150轉/分鐘的攪拌速度，邊攪拌邊加入體積為鹽酸阿考替胺重量2倍的溶劑c；

(3)溶劑c加完後，在頻率為15khz、輸出功率為10w的聲場下，以2℃/小時降溫至0-2℃，養晶3-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物。

表1溶劑篩選實驗結果

發明人在溶劑篩選過程中，對大多數有機溶劑進行了篩選，不同的組合結晶效果不同，在此僅列舉部分篩選試驗的數據。

發明人在試驗過程中驚喜地發現在甲醯胺與水混合溶劑體系溶解鹽酸阿考替胺粗品，並用正丁醇析晶，效果相對於單用其他溶劑體系更好。然後進一步對甲醯胺與水的混合溶劑的比例進行了篩選，發現當甲醯胺與水的體積比大於或小於3.5:4.5時，其收率和純度稍差一些。當甲醯胺與水體積比為3.5:4.5時，效果是最好的，不僅純度高、收率高，而且通過實驗驚喜地發現其溶出度顯著提高，有利於提高藥物的生物利用度。故最終確定選擇以甲醯胺：水3.5:4.5為溶解溶劑，加正丁醇析晶，以做進一步篩選。

實驗例2：結晶試驗條件篩選

(1)在聲場作用下，邊攪拌邊將鹽酸阿考替胺粗品加入到甲醯胺、水的混合溶液中，升溫攪拌至溶解；

(2)邊攪拌邊加入正丁醇；

(3)正丁醇加完後，在聲場作用下，降溫至0-2℃，養晶4-6小時，洗滌，真空乾燥，得到鹽酸阿考替胺水合物。

表2-1結晶試驗條件篩選結果

表2-2結晶試驗條件篩選結果

表2-3結晶試驗條件篩選結果

表2-4結晶試驗條件篩選結果

關於結晶試驗條件的篩選試驗非常複雜，在此我們只列舉其中的一部分試驗結果。從上述試驗結果可以看出，晶體的結晶過程中存在太多的變量，每一個工藝參數的變化都可能對結果產生影響。由實驗結果可以看出溶解溶劑用量、析晶溶劑用量、降溫速度、結晶時降溫速度、聲場對產品的收率、純度及晶體的形成、結晶水的含量等都有較大影響；甲醯胺的加入有助於水合物的形成；而甲醯胺與水的體積比與結晶水的含量有關，體積比大於或小於3.5:4.5均易形成三水合物，溶出度、穩定性都不好。同時，養晶時間、乾燥溫度、乾燥時間等對產品的收率及純度有較大影響，對晶型的形成影響較小。發明人經過大量試驗，最終確定了本發明技術方案的工藝。

實驗例3：穩定性試驗

1、影響因素實驗

將試驗品模擬上市包裝，在高溫60℃、光照5000lx、高溼(rh92.5％)條件下放置10天，按穩定性重點考察項目進行檢測，與0天樣品比較，結果見表3。有關物質檢測參照中國藥典2015版有關物質檢測方法進行檢測。

表3影響因素實驗結果

2、加速試驗

取實施例1-5製備的樣品，於溫度40±2℃、相對溼度75±5％的條件下放置6個月，分別於6個月末取樣測定性狀、水分、純度等，結果見表4。

表4加速試驗結果(溫度40±2℃，相對溼度75±5％)

從表4看出，本發明鹽酸阿考替胺水合物新晶型在溫度40±2℃、相對溼度75±5％的條件下放置6個月，各指標均無明顯變化，說明本品穩定性好。

3、長期試驗

取實施例1-5製備的樣品，於溫度25±2℃、相對溼度60±5％的條件下放置6個月，分別於0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表5。

表5長期試驗結果(溫度25±2℃，相對溼度60±5％)

從表5看出，本發明鹽酸阿考替胺水合物結晶在溫度25±2℃、相對溼度60±5％的條件下放置24個月穩定，各指標均無明顯變化。說明化學穩定性良好，適合藥物製劑的製造及長期儲存。

實驗例4：溶出度檢測試驗

溶出度測定方法：將試驗品和對照品按照《中華人民共和國藥典》2015年版二部附錄xc法第二法槳法考察溶出度。以0.01n鹽酸900ml為溶出介質，溫度為37℃，轉速為75r·min-1，每個待測樣品中的藥物量為30mg。採用紫外分光光度法分別於5、10、15、20、30、45、60min取樣進行溶出度測定，檢測波長為280nm，在5～25mg·l-1內線性關係良好，回收率、精密度實驗均符合方法學要求，結果見表6。

試驗品1-6：本發明實施例1-6所製備的樣品參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品1：參照專利cn105753807a實施例1製得的鹽酸阿考替胺化合物(檢測為三水化合物)參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品2：參照專利cn104447612a實施例1製得的鹽酸阿考替胺三水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品3：參照專利cn104447611a實施例1製得的鹽酸阿考替胺三水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品4：參照專利cn103980226a實施例1-6製得的鹽酸阿考替胺三水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品5：參照專利cn104003958a實施例1-2製得的鹽酸阿考替胺一水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品6：參照專利cn105237493a實施例1-3製得的鹽酸阿考替胺一水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品7：參照專利cn105237493a對比例1-2製得的鹽酸阿考替胺三水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

對照品8：cn105481791a實施例1製得的鹽酸阿考替胺二水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片；

上述對照品均為經過多次重複實驗製得的晶型，並多次進行x射線粉末衍射檢測，待晶型穩定(檢測結果基本一致)方可作為對照品(如原專利公開了附圖，則將測定圖與之對比，基本一致方可作為對照品使用)。

對照品9：參照專利cn105412026a實施例2、4、6製得鹽酸阿考替胺片；

對照品10：參照專利cn106074407a實施例1-4製得鹽酸阿考替胺片；

對照品11：參照專利cn105919967a實施例4、5製得鹽酸阿考替胺片；

對照品12：參照專利cn106344517a實施例1製得鹽酸阿考替胺片；

對照品13：參照專利cn105769784a實施例1-7製得鹽酸阿考替胺片；

對照品14：參照專利cn105769784a實施例8-10製得鹽酸阿考替胺片；

對照品15：參照專利cn104523686a實施例1-10製得的鹽酸阿考替胺片；

對照品16：參照專利cn104510719a實施例1、2、5、7製得的鹽酸阿考替胺片；

對照品17：參照專利cn104510719a實施例3、4、6製得的鹽酸阿考替胺片；

表6溶出度檢測結果

申請人同時進行了大量的實驗發現cn1063442c、wo9858918/ep0994108/cn1084739c、wo2012077673/cn103237781a/tw201229024a、wo1996036619、cn101006040b、cn102125551a、cn105924406a、cn103387552a、cn103896873a、cn104672163a、cn103665023a、cn101006040b、cn103665023a、cn103709191a、cn103709120a、cn105198832a、cn104045606a、cn200580028537、cn105439977a、cn105753810a、cn105924406a、cn101006040b、cn102040515a、cn106316979a、cn103665023a、cn1032237781a、cn1184471a、cn1261357a、cn10404560a、cn106316979a、cn102030654a現有技術製得的三水合物參照cn105769784a實施例1的處方及工藝製得鹽酸阿考替胺片的30min溶出度小於70％，60min溶出度小於90％。

從上述實驗結果可以看出，本發明鹽酸阿考替胺水合物新晶型製得的片劑溶出度與現有技術相比，有顯著提高，取得了意料不到的技術效果。