可生物降解聚合物載體中的氟輕鬆製劑的製作方法

2023-07-11 19:24:46 1

專利名稱：可生物降解聚合物載體中的氟輕鬆製劑的製作方法
可生物降解聚合物載體中的氟輕鬆製劑本申請要求於2008年4月18日提交的題目為「可生物降解聚合物載體中的氟輕 松製劑」的美國臨時專利申請61/046，218和於2009年3月27日提交的題目為「可生物降 解聚合物載體中的氟輕鬆製劑」的美國專利申請12/413，197的申請日的權益。這些專利申 請在此以引用方式併入本公開書中。
背景技術：
炎症是血管組織對有害刺激諸如病原體、受損細胞或刺激物的複雜生物反應的結 果。其是患者清除有害刺激以及啟動組織的癒合過程的嘗試的一部分。由於伴隨此癒合過 程的血流增加，從而免疫系統細胞的迅速遞送使得患者經歷與炎症有關的紅腫。炎症反應可在損傷部位由內皮細胞來啟動，內皮細胞產生吸引並留住炎性細胞的 分子(例如，骨髓細胞諸如中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞)。然後炎性細胞通 過內皮屏障輸送至周圍組織中。結果，炎性細胞特別是中性粒細胞發生積聚，緊接著產生有 毒氧粒子並釋放含有酸性水解酶和降解酶諸如蛋白酶、彈性蛋白酶和膠原酶的嗜中性粒， 這促成了局部組織破壞和炎症。中性粒細胞還可釋放加劇炎症的化學引誘物和補體激活 物。儘管炎症反應可在癒合過程中通過破壞、稀釋和孤立有害因子以及促進受感染組 織的修復而具有重要作用，但炎症反應也可以是有害的，並且確實會危及生命。炎症反應的 特徵通常表現為5種症狀痛、紅、熱、腫和功能缺失。例如，炎症可導致血漿從血管中洩漏。 儘管此洩漏可具有有益作用，但其也可引起疼痛，並且當不受控制時會導致功能缺失，且在 嚴重的情況下會導致死亡。過敏性休克、關節炎和痛風是以不受控制或不適宜的炎症為特 徵的病症中的幾種。在某些情況下，在損傷或感染癒合後，促炎活性持續存在。這又使攜帶疼痛信息至 大腦的感覺神經在不存在損傷或感染時仍處於致敏狀態。因此，患者經歷疼痛。一種特殊的疼痛性疾病是坐骨神經痛。坐骨神經痛是一種慢性疾病，其經常可以 令人非常虛弱，並且可對患有該病的患者及其家庭、朋友和陪護人員造成可怕的代價。坐骨 神經痛是與坐骨神經相關的一種非常痛苦的疾病，坐骨神經從脊髓的下部(腰區)向下走 行至腿的背側併到達足。坐骨神經痛通常從椎間盤脫出開始發生，以後導致局部免疫系統 激活。椎間盤脫出也可通過擠壓或壓緊神經根而損害神經根，導致該區域中的額外的免疫 系統激活。對於為此痛苦的疾病開發有效的治療已經引起了相當大的關注，然而到目前為 止坐骨神經痛的現有治療僅僅部分有效。炎症也具有免疫成分，其可引起一些問題，特別是在異種組織或器官移植物中。當 移植物受者的免疫系統攻擊或排斥已經被移植的組織(或器官)時，發生移植排斥。為了預防排斥，醫學界為減少移植排斥的可能性所採取的一種策略是使用來自相 關個體的捐獻組織。第二種策略是使用抑制可導致捐獻組織排斥的免疫反應的化學組合 物，該策略可與第一策略聯合使用。已知能減少移植組織的炎症和/或免疫排斥的一種化合物是氟輕鬆
4(fluocinolone)，該化合物以其丙酮化合物形式(C24H30F206)作為霜劑局部施用於手移 植物。其也可稱為4b，12- 二氟-6b-乙醇醯-5-羥基-4a，6a，8，8-四甲基-4a，4b，5，6，6a， 6比9&，10，1(^，1013，11，12-十二氫-2!1-萘並[2'，1' :4，5]茚並[1，2_d] [1，3] 二氧雜環 戊二烯-2-酮或6 α _，9 α - 二氟-16 α -羥基潑尼松龍16，17-縮丙酮。然而，到目前為止，沒有滿足能夠利用持續釋放氟輕鬆來減少炎症、疼痛和/或免 疫排斥的需要。

發明內容
本發明提供的組合物和方法包括氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽類，它們被施用以 減少、預防或治療炎症和/或疼痛。在各個實施方式中，氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽可被 施用以減少、預防或治療疼痛性病症諸如坐骨神經痛。在各個實施方式中，氟輕鬆或其藥學 上可接受的鹽可被施用以減少、預防或治療移植組織的排斥。本發明提供的這些組合物和方法可被設計用於已被內置的氟輕鬆的長期持續釋 放。例如，這些製劑和方法可用於坐骨神經痛。這些組合物和方法也可用於糖尿病患者的 移植胰島細胞並且可在導入供者胰島細胞的同時被植入。根據一個實施方式，一種藥物製劑包括氟輕鬆，其中氟輕鬆或其藥學上可接受的 鹽佔該製劑的約0. 5wt. % -約25wt. %，以及至少一種可生物降解聚合物。例如，該藥物制 劑可以是藥物長效製劑的一部分。該藥物長效製劑可以(i)僅由氟輕鬆(或一種或多種其 藥學上可接受的鹽類)和(多種)可生物降解聚合物組成；或(ii)基本上由氟輕鬆(或一 種或多種其藥學上可接受的鹽類)和(多種)可生物降解聚合物組成；或(iii)包括氟輕鬆 (或一種或多種其藥學上可接受的鹽類)、(多種)可生物降解聚合物以及一種或多種其他 的活性成分、表面活性劑、賦形劑或其他成分或其組合。當在該製劑中具有其他活性成分、 表面活性劑、賦形劑或其他成分或其組合時，在一些實施方式中，這些其他化合物或其組合 佔小於 20wt. %、小於 19wt. %、小於 18wt. %、小於 17wt. %、小於 16wt. %、小於 15wt. 小於14wt. %、小於13wt. %、小於12wt. %、小於llwt. %、小於IOwt. %、小於9wt. %、小於 8wt. %、小於 7wt. %、小於 6wt. %、小於 5wt. %、小於 4wt. %、小於 3wt. %、小於 2wt. %、小 於 Iwt. %或小於 0. 5wt. %0根據其他實施方式，一種藥物製劑包括氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽，其中氟輕 松或其藥學上可接受的鹽佔該製劑的約0. 5wt. %-約25wt. %，以及至少一種可生物降解 聚合物，其中至少一種可生物降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其組 合，並且所述至少一種可生物降解聚合物佔所述製劑的至少80wt. %。根據另一實施方式，一種可植入藥物長效製劑，其用於減少、預防或治療需要此治 療的患者的坐骨神經痛和/或組織移植排斥，該可植入藥物長效製劑包括用量為該製劑的 約0. 05wt. % -約25wt. %的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽，和至少一種可生物降解聚合 物。根據另一實施方式，一種可植入藥物長效製劑，其用於預防需要此治療的患者的 移植組織的排斥，該可植入藥物長效製劑包括用量為該藥物長效製劑的約0. 5wt. % -約 25wt. %的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽，和至少一種可生物降解聚合物，其中至少一種可 生物降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其組合，並且所述至少一種可
5生物降解聚合物佔所述製劑的至少80wt. %。根據另一實施方式，一種可植入藥物長效製劑，其用於治療需要此治療的患者，該 可植入藥物長效製劑包括用量為該藥物長效製劑的約0. 5wt. 約25wt. %的氟輕鬆或其 藥學上可接受的鹽，和至少一種聚合物，其中至少一種聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚物、 D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內酯和D，L-丙交酯-乙交酯-己內 酯中的一種或多種。根據另一實施方式，一種製造可植入藥物長效製劑的方法包括將生物相容聚合物 和治療有效量的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽組合在一起，並從該組合形成該可植入藥物 長效製劑。各個實施方式的附加特徵和優點在下面的說明中將部分地提出，並且從該說明， 部分地，它們將是明顯的，或可通過實施各個實施方式而知曉。通過在該說明和附帶的權利 要求中所具體指出的要素和組合將實現和獲得各個實施方式的目的和其他優點。


在某種程度上，就下面的說明、附帶的權利要求和附圖而言，實施方式的其他方 面、特徵、有益效果和優點將是顯而易見的，其中圖1是包括氟輕鬆的14種製劑的表。圖2是表示通過累積API釋放百分數測定的氟輕鬆累積體外釋放曲線的圖。圖3是表示計算的某些氟輕鬆製劑的每天釋放的微克數的圖。圖4是對下列給藥，將機械閾值(mechanical threshold)描繪為離基線百分數的 條形圖在8天、15天、22天、29天、36天、43天、50天和57天時皮下施用氟輕鬆0. 5 μ g/ kg/ 天、85/15PLGA-0 %、100-DL-7E、85/15PLGA_20 %、100-DL-5E-1 %U00-DL-7E-50507A 和 100-DL-7E-l%o圖5是對下列給藥，將熱縮爪潛伏期描繪為離基線百分數的條形圖在7 天、14天、21天、28天、35天、42天、49天和56天時皮下施用氟輕鬆0. 5 μ g/kg/天、 85/15PLGA-0 %、100-DL-7E、85/15PLGA_20 %、100-DL-5E-1 %U00-DL-7E-50507A 和 100-DL-7E-1%。圖6是許多氟輕鬆製劑的表。圖7是描繪許多氟輕鬆製劑的體外釋藥數據的一組四張圖。圖8是描繪許多氟輕鬆製劑的體外釋藥數據的一組三張圖。圖9是具有非常類似的疼痛控制反應的NSAID(舒林酸(sulindac))的圖，但其不 能防止包囊形成，並且縫線被再吸收。圖 10 是氟輕鬆植入劑 20wt % 85/15PLGA+10 % mPEG 和 1 % wt 氟輕鬆 100DL 7E+5% PEG/7% 50/50PLGA 7A的圖。由於缺少由氟輕鬆植入劑介導的炎症反應，因此外來 物質和炎性物質沒有被再吸收。由於諸如成纖維細胞的細胞附著也沒有包囊形成。圖11顯示對於示例的氟輕鬆製劑的體內血漿血清水平和體外釋藥曲線。圖12顯示對於示例的氟輕鬆製劑的體外釋藥曲線和體內血漿血清水平。要理解的是附圖沒有按比例繪製。此外，附圖中物體之間的關係可以不按比例，並 且實際上就尺寸而言可能具有相反的關係。附圖旨在理解和明晰所示的每個物體的結構，
6並且因此一些特徵可被放大以便圖示說明結構的具體特徵。
具體實施例方式對於本說明書和附帶的權利要求，除非另外指明，在說明書和權利要求中施用的 表示各成分的數量、各物質的百分數或比例、反應條件的所有數字，和其他數值要被理解為 在所有情況下都可被術語「約」來修飾。因此，除非相反地指明，在下面的說明書和附帶的權 利要求中所提出的數值參數是近似的，其可根據要通過本發明獲得的所需特性而變化。至 少，並且不試圖限制與權利要求的範圍等效的形式的應用，各個數值參數應該至少考慮所 報告的有效數字的數並通過採用普通四捨五入法而進行解釋。雖然規定本發明的寬範圍的數值範圍和參數是近似的，但在具體實施例中提到的 數值儘可能準確地報告。然而，任意數值固有地含有某些誤差，這些誤差是由在其各自的檢 測測量中所出現的標準差所必然引起的。而且，在此公開的所有範圍要被理解為包括其中 包含的任意和所有子範圍。例如，「1-10」的範圍包括最小值1和最大值10之間(並且包 括1和10)的任意和所有子範圍，即，具有等於或大於1的最小值和等於或小於10的最大 值的任意和所有子界，例如，5. 5-10。定義要注意的是，如在本說明書和附帶的權利要求中所使用的，除非特意地和明確地 限於一個指代物，單數形式「某個」、「一個」和「該」包括多個指代物。因此，例如，提到「藥 物長效製劑」包括一個、兩個、三個或多個藥物長效製劑。「藥物長效製劑(drug d印ot) 」是其中氟輕鬆施用於機體的組合物。因此，藥物長 效製劑可包括促進在所需部位的植入並保留的物理結構。藥物長效製劑也包括藥物本身。 如在此所使用的術語「藥物，，通常是指改變患者的生理機能的任意物質。在此術語「藥物，， 可與術語「治療劑」、「治療有效量」和「活性藥物成分」或「API」互換使用。需要理解的是， 除非另外地規定，「藥物」製劑可包括一種以上的治療劑，其中治療劑的示例性組合包括兩 種或多種藥物的組合。藥物提供用於遞送至該部位的治療劑的濃度梯度。在各個實施方式 中，藥物長效製劑在離施用部位直至約0. Olcm-約IOcm的距離處提供治療劑的最佳藥物濃 度梯度，並包括氟輕鬆。藥物長效製劑也可包括載藥物的輸液裝置(例如泵)或藥丸。「治療有效量」或「有效量」是當施用時，藥物引起生物活性改變，例如，諸如，抑制 炎症、減少或減輕疼痛、通過抑制免疫反應來改善病症等的用量。施用於患者的劑量可以為 單或多劑量，取決於多種因素，包括藥物的給藥藥代動力學特性、給藥途徑、患者狀況和特 徵(性別、年齡、體重、健康、尺寸等)、症狀的程度、同步治療、治療的頻次和所需的效果。在 一些實施方式中，該製劑被設計用於立即釋放。在其他實施方式中，該製劑被設計用於持續 釋放。在其他實施方式中，該製劑包括一個或多個立即釋放表面和一個或多個持續釋放表 「長效製劑」包括但不限於膠囊、微球、微粒、微膠囊、微纖維粒子、納米球、納米粒 子、包衣、基質、糯米紙、藥丸、小球、乳劑、脂質體、膠團、凝膠或其他藥物遞送組合物或其組 合。該藥物長效製劑可包括裝載和施用藥物的泵。在一些實施方式中，該藥物長效製劑具有 使藥物能夠從長效製劑釋放的孔。藥物長效製劑能使液體在長效製劑中替換藥物。然而， 通過長效製劑的孔的尺寸能阻止細胞浸潤至長效製劑內。以此方式，在一些實施方式中，長 效製劑應該不會起到組織支架的作用並使組織生長。更確切地，藥物長效製劑僅被用於藥
7物遞送。在一些實施方式中，藥物長效製劑中的孔小於250-500微米。此孔徑將阻止細胞 浸潤該藥物長效製劑並沉積為支架細胞。因此，在此實施方式中，當液體進入藥物長效製劑 時藥物將從該藥物長效製劑中釋出，但細胞將被阻止進入。在一些實施方式中，其中有很少 的孔或沒有孔，藥物將通過酶的作用、通過水解作用或通過人體中的其他類似機制而從該 藥物長效製劑中釋出。用於長效製劑的適當材料理想地是藥學上可接受的可生物降解的和/或任何可 生物吸收的材料，上述材料優選地是FDA批准的或GRAS材料。這些材料可以是聚合的或非 聚合的，以及合成的或天然的，或其組合。術語「可生物降解的」包括，藥物長效製劑的全部或部分將隨著時間通過酶的作 用、通過水解作用和/或人體中的其他類似機制而降解。在各個實施方式中，「可生物降解 的」包括，在治療劑已被釋放或正在釋放之後或同時，長效製劑(例如微粒、微球等)可在體 內崩解或降解成無毒性成分。對於「可生物蝕解的」，其含義是至少部分由於與周圍組織、液 體中存在的物質接觸或通過細胞的作用，長效製劑將隨著時間而蝕解或降解。對於「可生物 吸收的」，其含義是長效製劑在人體內，例如，將被細胞或組織崩解和吸收。「生物相容的」是 指長效製劑不會在靶組織部位導致實質上的組織刺激或壞死。短語「持續釋放」和「緩釋」(也稱為延長釋放或控制釋放)在此用來指一種或多 種治療劑，其被導入至人或其他哺乳動物的體內並且在預定的時間段內並在整個該預定時 間段內以足以達到所需療效的治療水平連續地和持續地釋放一種或多種治療劑的流。提到 連續的或持續的釋放流意欲包括作為藥物長效製劑，或其基質或成分的體內生物降解的結 果，或作為(多種)治療劑或(多種)治療劑的結合物的代謝轉化或分解的結果而發生的 釋放。短語「立即釋放」在此用來指一種或多種治療劑，其被導入至體內並能夠在其被施 用的部位內溶解或在該部位處被吸收，而不打算延緩或延長藥物的分解或吸收。兩種類型的製劑(緩釋和立即釋放)可結合使用。例如，可使用多種製劑的混合 物，其通過使用不同形式的藥物或通過由持續釋放材料製成的不同製劑的混合物來提供不 同的釋放曲線。持續釋放和立即釋放可存在於一個或多個相同的長效製劑中。在各個實施 方式中，持續釋放和立即釋放可以是各個長效製劑的一部分。例如，氟輕鬆的巨丸劑或立即 釋放製劑可以置於靶部位或靶部位附近，並且持續釋放製劑也可置於相同部位或相同部位 附近，或可通過不同聚合物基質和/或劑型的組合來提供。因此，即使在巨丸劑完全可進入 之後，緩釋製劑將繼續為目標組織提供活性成分。在各個實施方式中，藥物長效製劑可被設計成在植入後第一個24小時內產生最 初突釋劑量的治療劑。「最初突釋」或「突釋效應」或「大單劑量(bolus dose)」指在長效制 劑與含水液體(例如滑液、腦脊液等)接觸後在第一個24小時期間治療劑從長效製劑中的 釋放。「突釋效應」相信是由於治療劑從長效製劑中釋放所引起的。在可選的實施方式中， 長效製劑(例如凝膠)被設計成避免此突釋效應。疾病或病症的「處置」或「治療」指執行一種治療方案，該治療方案可包括將一種 或多種藥物施用於患者(人、其他正常的或另外地，或其他哺乳動物)，努力減輕疾病或病 症或免疫反應的體徵或症狀。減輕可發生在該疾病或病症的體徵或症狀出現之前，以及其 出現之後。因此，處置或治療包括疾病或不良病症的預防或防護。另外，處置、治療、預防或
8防護不需要完全地減輕體徵或症狀，不需要治癒，並且具體地包括對患者僅有邊際效應的 治療方案。疼痛和/或炎症的一些病症包括慢性病症，諸如，例如，類風溼性關節炎、骨關節 炎、坐骨神經痛、腕/跗管症候群、下腰痛、下肢痛、上肢痛、癌症、組織痛和與頸椎、胸椎和/ 或腰椎或椎間盤、迴旋套、關節、TMJ、腱、韌帶、肌肉的損傷或修復相關的疼痛、組織或器官 移植排斥等。「減少炎症或組織或器官排斥，，包括炎症和/或排斥的減少，並且不需要完全 減輕炎症或排斥的體徵或症狀，並且不需要治癒。在各個實施方式中，減少炎症或組織或器 官排斥包括甚至最低限度地減少炎症和/或組織或器官排斥。術語「疼痛」包括傷害感受和疼痛感，兩者都可使用疼痛評分和本領域所公知的其 他方法進行客觀和主觀評價。在各個實施方式中，疼痛可包括痛覺異常(例如，對正常無害 性刺激的反應增強)或痛覺過敏(例如，對正常有害性或不愉快刺激的反應增強)，其在本 質上可依次是熱或機械的(觸覺)。在一些實施方式中，疼痛的特徵為熱敏感性、機械敏感 性和/或休息痛。在其他實施方式中，疼痛包括機械誘發痛或休息痛。還在其他的實施方式 中，疼痛包括休息痛。如本領域所公知的，疼痛可以是原發痛或繼發痛。通過在此公開的方 法和組合物可減少的、可預防的或可治療的疼痛的示例性類型包括，不限於，下腰痛、頸痛、 腿痛、神經根痛或腹部手術造成的腹痛，以及臂、頸、背、下背、腿神經性疼痛，以及由椎間盤 或脊柱手術弓I起的相關疼痛分布。「定位」遞送包括其中一種或多種藥物沉積在組織，例如，神經系統的神經根或腦 區、或其附近內(例如，約IOcm內，或優選地約5cm內)。「坐骨神經痛」是可從急性疼痛轉變為神經性疼痛的例子。坐骨神經痛指與坐骨神 經相關的疼痛，坐骨神經從脊髓的下部(腰區)向下走行至腿的背側併到達足。坐骨神經 痛通常從椎間盤脫出開始發生。椎間盤脫出本身導致局部免疫系統激活。椎間盤脫出還可 通過擠壓。在各個實施方式中，類固醇可通過在一個或多個靶組織部位(例如，神經根、背 根神經節、疼痛的局灶部位、脊柱處或附近等)施用抑制素(statin)用來減少、治療或預防 坐骨神經痛和/炎症。術語「哺乳動物」指來自分類學「哺乳動物」綱的生物體，包括但不限於人、其他靈 長類諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、犬、牛、馬等。術語「排斥」指生物體的自身免疫反應，該反應使生物體識別並然後試圖破壞外來 生物體諸如細菌或通過例如移植物已被導入的外來組織。短語「釋放率曲線」指隨著固定單位的時間變化而釋放的活性成分的百分數，例 如，mcg/hr.mcg/天、每天10%持續10天等。普通技術人員將知曉釋放率曲線可以是但不 必是線性的。術語「固體」意欲指剛性材料，而「半固體」意欲指具有一定程度的柔性，從而能夠 使長效製劑彎曲並符合周圍組織要求的材料。「靶向遞送系統」提供一種或多種藥物長效製劑、具有一定量的治療劑的凝膠或分 散在凝膠中的長效製劑的遞送，該治療劑可根據需要沉積在靶部位處或附近。本發明的方法和組合物可適當地用於減少、預防或治療大量的免疫介導疾病。在 此所使用的術語「免疫介導疾病」指通過淋巴系(包括T淋巴細胞、B淋巴細胞)或髓系 (包括粒細胞、巨噬細胞和單核細胞)的細胞介導或部分介導的並且對發生其的患者有害 的不希望的免疫反應或病理狀況。此不希望的免疫反應或病理狀況可由T淋巴細胞介導，或是多因素的，例如，慢性炎性疾病，包括自體免疫性疾病、由傳染原誘發的免疫病理狀況、 由同種異體移植物引起或針對同種異體移植物的免疫反應、特應性應答、變態反應和免疫 增生性疾病。這些疾患包括慢性炎性疾病，包括但不限於自體免疫性疾病、諸如多發性硬化 症、類風溼性關節炎、骨關節炎、胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)、系統性紅斑狼瘡和銀 屑病，由傳染原誘發的病理狀況，諸如腸蟲感染(例如，利什曼病)和某些病毒感染，包括 HIV,和細菌感染，包括萊姆病、結核病和瘤型麻風，組織移植排斥，移植物抗宿主疾病和特 應性病症，諸如哮喘和過敏，包括變應性鼻炎，胃腸變態反應，包括食物變態反應、嗜酸粒細 胞增多、結膜炎或腎小球腎炎。術語「組織」指來自生物體或生物體內的任意機體組織或器官。包括但不限於血 管組織、胰腺組織、肝組織、皮膚組織、腎組織、心臟組織、骨、肺、骨髓等。術語「移植物」的含義是將來自第一來源(例如，生物體或人造來源)的細胞或組 織，也可稱為供者，插入至第二來源中，第二來源也可稱為受者。細胞、組織或器官可來自相 同或不同的物種(例如，異種的)。移植組織可替代受損的或另外缺陷或缺損的組織，或其 可被插入至缺失了特定組織的生物體或該移植組織可被插入至生物體中而不用去除受者 生物體的任何組織。「免疫抑制劑」指抑制自身免疫或免疫應答的治療劑。例如，類固醇(例如，氟輕 松)。類固醇可單獨使用或與其他免疫抑制劑結合使用，上述其他免疫抑制劑諸如，例如，環 孢素A、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)等。
DLG"指DL-丙交酯/乙交酯共聚物。 DL」指聚(DL-丙交酯)。 LG"指聚L-丙交酯/乙交酯共聚物。 CL」指聚己內酯。
DLCd^ DL-丙交酯/己內酯共聚物。 LCL」指L-丙交酯/己內酯共聚物。 PGA」指聚乙交酯。 G」可指乙醇酸。 PEG」指聚(乙二醇)。 PLGA」指丙交酯/乙交酯共聚物。 PLA」指聚丙交酯。 Ρ0Ε」指聚(原酸酯)。 L」指乳酸。現在將詳細地參考本發明的某些實施方式，其實施例圖示在附圖中。儘管將結合 圖示的實施方式說明本發明，但要理解的是並非要將本發明限於這些實施方式。相反，本發 明意欲涵蓋可包括在本發明的範圍內的所有可選方案、所有變型和所有等效形式，本發明 的範圍由附帶的權利要求限定。氟輕鬆當提到氟輕鬆時，除非另外規定或從上下文中顯而易見，要理解的是本發明人還 指氟輕鬆的藥學上可接受的鹽類、藥理學活性衍生物或氟輕鬆的活性代謝物。如在此所使 用的「藥學上可接受的鹽類」指本文所公開的化合物的衍生物(例如，酯類或胺類)，其中縮寫
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10母體化合物可通過製造其酸性或鹼性鹽而被修飾。藥學上可接受的鹽類的例子包括，但不 限於，鹼性殘基諸如胺類的無機酸或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸的鹼性或有機鹽。藥學上 可接受的鹽類包括例如由無毒的無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽類或季 銨鹽類。例如，此常規無毒鹽類包括從無機酸衍生的鹽類，上述無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸；或由有機酸製備的鹽類，上述有機酸諸如乙酸、呋喃酸、丙酸、琥 珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸(pamoic acid)、馬 來酸、羥基馬來酸(hydroxymaleic acid)、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、 2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸。藥學上可接受的 還包括氟輕鬆的外消旋混合物((+)_R和(_)-S對映體)或單獨包括氟輕鬆的右旋和左旋 異構體的每一種。氟輕鬆可採取游離酸或鹼形式，或被聚乙二醇化以用於長效活性。用於施用於哺乳動物的氟輕鬆的一種常見形式是丙酮化氟輕鬆。氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽可與肌肉鬆弛劑一起施用。示例的肌肉鬆弛劑 包括，作為例子而非限制，阿庫氯銨、阿曲庫銨苯磺酸鹽、巴氯芬、氨基甲酸酯、己氨膽鹼 (carbolonium)、卡立普多、氯苯甘醚、氯唑沙宗、環苯扎林、丹曲林、十烴溴銨、法扎溴銨、戈 拉碘銨、己芴銨、美拉胼、嘜酚生(mephensin)、美他沙酮、美索巴莫、碘甲筒箭毒、泮庫溴銨、 甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、琥珀膽鹼、琥乙銨(suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、託 哌酮、筒箭毒鹼、維庫溴銨或其組合。藥物長效製劑除氟輕鬆以外還可包括其他治療劑。在各個實施方式中，這些治療 劑阻斷TNF-α或炎症級聯中其他蛋白的轉錄或翻譯。適當的治療劑包括，但不限於，整聯 蛋白拮抗劑、α-4β-7整聯蛋白拮抗劑、細胞粘附抑制劑、γ幹擾素拮抗劑、CTLA4_Ig激 動劑 / 拮抗劑(BMS-188667)、CD40 配體拮抗劑、人源化抗-IL_6mAb (MRA，Tocilizumab, Chugai) > HMGB-ImAb(Critical Therapeutics Inc.)、 抗-IL2R 抗 體(daclizumab, basilicimab)、ABX (抗 IL-8 抗體)、重組人 IL-10 或 HuMax IL_15(抗-IL 15 抗體)。其他適當的治療劑包括IL-I抑制劑，諸如Kineret (anakinra)，其是人白介 素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的一種重組的非糖基化形式，或AMG 108，其是阻斷IL-I的作 用的單克隆抗體。治療劑還包括興奮性胺基酸諸如穀氨酸鹽和天冬氨酸鹽，穀氨酸鹽結合 NMDA受體、AMPA受體和/或紅藻氨酸鹽受體的拮抗劑或抑制劑。白介素_1受體拮抗劑、沙 利度胺(thalidomide)(—種TNF-α釋放抑制劑)、沙利度胺類似物(通過巨噬細胞減少 TNF-α的產生)、2型骨形態發生蛋白(BMP)和BMP-4 (半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8的抑制 劑，TNF-α激活劑)、喹那普利(quinapril)(血管緊張素II的抑制劑，其上調TNF-α )、幹 擾素類諸如IL-Il (調控TNF-α受體表達)和金精三羧酸(其抑制TNF-α )，也可用作減少 炎症的治療劑。進一步考慮，在需要時，可使用上述治療劑的聚乙二醇化形式。其他治療劑 的例子還包括NF κ B抑制劑諸如抗氧化劑，諸如二硫代氨基甲酸酯和其他化合物，諸如，例 如，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。適於使用的治療劑的例子還包括，但不限於，抗炎劑、止痛劑、或骨誘導生長因 子或其組合。抗炎劑包括，但不限於阿扎丙宗、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳、烯醇酸 (吡羅昔康、美洛昔康)、依託度酸，芬那酸類(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、黃金、布洛芬、 吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、水楊酸鹽、柳氮磺胺吡啶[2_羥 基-5-[-4-[(2-吡啶氨基)磺醯基]偶氮]苯甲酸、舒林酸、替泊沙林或託美丁；以及抗氧化劑，諸如二硫代氨基甲酸鹽、類固醇，諸如皮質醇、可的松、氫化可的松、氟氫可的松、潑尼 松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松或其組合。適當的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括，但不限於骨形態發生蛋 白、生長分化因子、LIM礦化蛋白、CDMP或祖細胞或其組合。適當的止痛劑包括，但不限於，對乙醯氨基酚、布比卡因、利多卡因，阿片類止痛 劑，諸如丁丙諾啡、布託啡諾、右嗎拉胺、地佐辛、右丙氧吩、二乙醯嗎啡、芬太尼、阿芬太尼、 舒芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、凱託米酮、左旋美沙醇(levomethadyl)、!!!印iridine、美沙酮、 嗎啡、納布啡、鴉片、羥考酮、阿片全鹼、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、哌腈米特、右丙氧芬、 瑞芬太尼、替利定、曲馬多、可待因、雙氫可待因、美普他酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡汀、阿米 替林、卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林或其組合。可包括在氟輕鬆長效製劑中的其他治療劑包括α受體激動劑(例如，α-l或 α -2受體激動劑或其組合)。α -1腎上腺素受體激動劑的例子包括，但不以任何方式限於 甲氧明、甲基去甲腎上腺素、去甲腎上腺素、間羥胺、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、2_(苯胺甲 基)咪唑啉、昔奈福林或其組合。在一些實施方式中，α腎上腺素受體激動劑包括α _2腎上腺素受體激動劑，其用 作止痛劑和/或抗炎劑。用於本申請中的α-2腎上腺素受體激動劑的例子包括，但不以任 何方式限於，L-去甲腎上腺素、可樂定、右美託咪定、阿可樂定、甲基多巴、替扎尼定、溴莫尼 定、賽洛唑啉、四氫唑林、羥甲唑啉、胍法辛、胍那苄、胍諾沙苄、胍乙啶、賽拉嗪、莫索尼定、 米伐折醇、利美尼定、UK 14，304、B-HT 933、Β-ΗΤ920、奧克巴胺或其組合。其他α腎上腺素受體激動劑包括，但不限於，阿米福林(amicbphrine)、阿米曲 士、山莨菪鹼、阿可樂定、西拉唑啉、地託咪定、腎上腺素、麥角胺、依替福林、吲達尼定、洛非 西定、美託咪定、美芬丁胺、間羥胺、甲氧明、米多君、萘甲唑啉、去甲腎上腺素、去甲苯福林、 奧克巴胺、羥甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、羅米非定、昔奈福林、他利克索、替扎尼定或其組
I=I O氟輕鬆也可與無活性成分一起施用。這些無活性成分可具有多功能用途，包括承 載、穩定和控制(多種)治療劑的釋放。持續釋放過程，例如，可以通過溶液擴散機制，或其 可受持續溶蝕過程控制。一般來說，長效製劑將是由可以是可生物降解的生物相容材料組 成的固體或半固體製劑。在各個實施方式中，無活性成分在組織部位內持續的時間等於(對於可生物降解 成分)或大於(對於非可生物降解成分)藥物遞送的計劃時間。例如，長效製劑材料可具 有接近於或高於體溫但低於治療劑的分解或降解溫度的熔點或玻璃化轉變溫度。然而，長 效製劑材料的預定溶蝕作用也可用於提供負載的(多種)治療劑的緩釋。非可生物降解聚 合物包括但不限於PVC和聚氨酯。在一些實施方式中，藥物長效製劑可以不是可生物降解的。例如，藥物長效製劑 可包括聚氨酯、聚脲、聚醚(醯胺)、PEBA、熱塑性彈性烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、 鋼、鋁、不鏽鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和相對低比例的鐵的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、 塑料、陶瓷或其組合。一般來說，這些類型的藥物長效製劑可需要在一段時間後被去除。在一些情況下，可能期望避免在使用後去除藥物長效製劑。在這些情況下，長效制 劑可包括可生物降解材料。有大量的材料用於此目的，並且具有當被定位在靶組織處或附近時能夠在延長的時間段內崩解或碎裂的特性。作為可生物降解材料的化學作用功能，降 解過程的機制在本質上可以是水解作用或酶學作用，或兩者。在各個實施方式中，降解可發 生在藥物遞送系統長效製劑的表面處(非均質或表面溶蝕)或均勻地發生在整個該長效制 劑中(均質或整體溶蝕)。在各個實施方式中，長效製劑可包括可生物蝕解的、可生物吸收的和/或可生物 降解的生物聚合物，這些生物聚合物可提供氟輕鬆的立即釋放或持續釋放。適當的持續釋 放生物聚合物的例子包括但不限於聚(α -羥酸)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交 酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羥酸)的聚乙二醇(PEG)共軛物、聚原酸酯(Ρ0Ε)、阿司 匹林多聚體(polyaspirin)、聚磷酸原(polyphosphagene)、膠原蛋白、澱粉、預膠凝澱粉、 透明質酸、殼聚糖、明膠、海藻酸鹽、白蛋白、纖維蛋白、維生素E類似物，諸如α生育酚醋 酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D，L-丙交酯、或L-丙交酯、-己內酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷 酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、丙烯酸甲酯、聚(N-異丙 基丙烯醯胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 (pluronics)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG, PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (乙酸異丁酸蔗糖酯)或其組 合。普通技術人員知曉的是，mPEG可用作PLGA的增塑劑，但其他聚合物/賦形劑可用來達 到相同的作用。在各個實施方式中，藥物長效製劑包括丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯 (PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε -己內酯、D， L-丙交酯_乙交酯_ ε -己內酯、乙交酯_己內酯或其組合。長效製劑可任選地含有無活性材料諸如緩衝劑和ρΗ調節劑諸如碳酸氫鉀、碳酸 鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性劑； 藥物釋放調節劑；乳化劑、防腐劑，如苯扎氯銨、三氯叔丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硫酸氫 鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙基汞硫代水楊酸鈉、羥苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶 解度調節劑；穩定劑；和/或粘結力改性劑。如果長效製劑被放置在脊柱區內，在各個實施 方式中，該長效製劑可包括無菌無防腐性游離材料。賦形劑的一些例子包括，例如，mPEG(甲氧基聚乙二醇)、山梨醇、D-山梨醇、麥芽 糊精、環糊精、B-環糊精、PEG 1500,Pluronic F68,Pluronic F127、5050PLG 7A 或其組合。 賦形劑可以0. 00^^%或0. Olwt. % -50wt. %、5-25 1%或5-12 1%的重量百分數加入。長效製劑可具有不同的尺寸、形狀和構造。在確定藥物長效製劑的尺寸、形狀和 構造時有幾種因素要考慮。例如，尺寸和形狀都可便於藥物長效製劑在被選作植入或注射 部位的靶組織部位處的定位。另外，應該選擇系統的形狀和尺寸以儘量減小或防止藥物長 效製劑在植入或注射後的遷移。在各個實施方式中，藥物長效製劑可被成形為球體、圓柱體 諸如棒狀或纖維狀、平面諸如盤狀、薄膜狀或板狀等。可考慮柔性以便利於藥物長效製劑的 放置。在各個實施方式中，藥物長效製劑可具有不同的尺寸，例如，藥物長效製劑可具有約 0. 5mm-5mm的長度，並具有約0. 01-約2mm的直徑。在各個實施方式中，藥物長效製劑可具 有約0. 005-1. Omm的層厚度，諸如，例如，0. 05-0. 75mm。射線照相標記可包括在藥物長效製劑上以允許用戶準確地將該長效製劑定位在 患者的靶部位中。這些射線照相標記還將允許用戶跟蹤該長效製劑隨時間在該部位處的移 動和降解。在此實施方式中，用戶可使用大量診斷影像學方法中的任一種方法來準確地定位該部位中的長效製劑。這些診斷影像學方法包括，例如，χ-射線成像或螢光透視。此類 射線照相標記的例子包括，但不限於，硫酸鋇、磷酸鈣和/和金屬珠或微粒。在各個實施方 式中，射線照相標記可以是長效製劑周圍的球形或環。凝膠在各個實施方式，氟輕鬆在凝膠(例如，噴霧凝膠)中施用。凝膠的用藥前粘度在 約1-約500釐泊(cps)、1-約200cps或1-約lOOcps的範圍內。凝膠被施用於靶部位後， 凝膠的粘度將增加，並且凝膠的彈性模量(楊氏模量)將在約IXlO4-約6X105達因/釐 米2，或約2X104-約5X105達因/釐米2，或約5X104-約5X105達因/釐米2的範圍內。在一個實施方式中，長效製劑包括粘附凝膠，該粘附凝膠包括均勻地分布在凝膠 中的氟輕鬆。如前所述，凝膠可以是任意適當的類型，並且應該足夠粘從而防止凝膠一散開 就從靶向遞送部位遷移；實際上，凝膠應該「粘」在或附著在靶向的組織部位上。例如，凝膠 可在與靶組織接觸時或在從靶向遞送系統散開後凝固。例如，靶向遞送系統可以是注射器、 導管、針或套管或任意其他適當的裝置。靶向遞送系統可將凝膠注射至靶向的組織部位中 或之上。治療劑可在凝膠在靶向的組織部位展開之前混合在凝膠中。在各個實施方式中，凝 膠可以是雙組分遞送系統的一部分，並且當兩個組分混合時，化學過程被激活以形成凝膠， 並且使其粘在或附著在靶組織上。在多個實施方式中，提供了在遞送後硬化或變硬的凝膠。一般來說，硬化凝膠製 劑的用藥前彈性模量可在約ι χ IO4-約3X IO5達因/釐米2，或約2 X IO4-約2X IO5達因 /釐米2，或約5X IO4-約IX IO5達因/釐米2的範圍內。用藥後的硬化凝膠(遞送後)可 具有橡膠樣的稠度，並且其彈性模量在約1 X IO4-約2 X IO6達因/釐米2，或約1 X IO5-約 7 X IO5達因/釐米2，或約2 X IO5-約5 X IO5達因/釐米2的範圍內。其他IV (比濃對數粘 度)範圍包括但不限於約0. 05-約0. 15dL/g、約0. 10-約0. 20dL/g、約0. 15-約0. 25dL/g、 約 0. 20-約 0. 30dL/g、約 0. 25-約 0. 35dL/g、約 0. 30-約 0. 35dL/g、約 0. 35-約 0. 45dL/g、 約 0. 40-約 0. 45dL/g、約 0. 45-約 0. 50dL/g、約 0. 50-約 0. 70dL/g、約 0. 60-約 0. 80dL/g、 約 0. 70-約 0. 90dL/g 和約 0. 80-約 1. 00dL/g。在各個實施方式中，對於含有聚合物的那些凝膠製劑，聚合物濃度可影響凝膠硬 化的速率(例如，具有較高的聚合物濃度的凝膠可比具有較低聚合物濃度的凝膠凝結得更 快)。在各個實施方式中，當凝膠硬化時，得到的基質是固體但其還能夠與組織的不規則表 面(例如，骨中的凹陷和/或突起)相符合。凝膠中存在的聚合物的百分數也可影響聚合組合物的粘度。例如，具有較高重量 百分數的聚合物的組合物一般比具有較低重量百分數的聚合物的組合物更稠和更粘。較粘 的組合物往往流動得較緩慢。因此，在一些情況下可優選具有較低粘度的組合物。在一些 實施方式中，聚合物佔製劑的20wt. % -90wt. %。在各個實施方式中，凝膠的分子量可通過本領域中已知的許多方法來改變。可改 變聚合物的分子量以調節活性成分的釋放速率曲線和/或遞送持續時間。通常，當聚合物 的分子量增加時，發生下列情況的一種或多種突釋指數較低，釋放曲線較平坦和/或遞送 持續時間較長。改變分子量的方法的選擇一般由凝膠的組成(例如，聚合物，相對於非聚合 物)來決定。例如，在各個實施方式中，當凝膠包括一種或多種聚合物時，聚合程度可通過 改變聚合物引發劑(例如，過氧苯甲醯)、有機溶劑或激活劑(例如DMPT)、交聯劑、聚合劑的量和/或反應時間來控制。作為非限制型實例，聚合物組成可包括50 50PLGA-100PLA， 並且分子量範圍可為0. 45-0. 8dl/g。適當的凝膠聚合物在有機溶劑中可以是可溶的。聚合物在溶劑中的溶解度根據聚 合物的結晶度、疏水性、氫鍵和分子量而變化。較低分子量聚合物通常比高分子量聚合物更 容易地溶解在有機溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合凝膠往往比包括低分子量聚合物的 聚合組合物更快地凝結或凝固。包括高分子量聚合物的聚合凝膠製劑還往往具有比包括低 分子量聚合物的聚合凝膠高的溶液粘度。如本領域普通技術人員所知曉的，當使用含有具有不同端基的聚合物的混合物的 可植入彈性體長效製劑組合物時，得到的製劑將具有較低的突釋指數和可調節的遞送持續 時間。例如，可使用具有酸和酯端基的聚合物。另外，通過改變形成聚合物的各種單體的共 聚單體比例(例如，對於指定聚合物的L/G(乳酸/乙醇酸)或G/CL比)，得到的長效製劑 組合物將具有可調節的突釋指數和遞送持續時間。例如，含有L/G比為50 50的聚合物 的長效製劑組合物可具有短的遞送持續時間，遞送持續時間為約2天-約1個月；含有L/G 比為65 35的聚合物的長效製劑組合物可具有約2個月的遞送持續時間；含有L/G比為 75 25或L/CL比為75 25的聚合物的長效製劑組合物可具有約3個月-約4個月的遞 送持續時間；含有L/G比為85 15的聚合物比的長效製劑組合物可具有約5個月的遞送 持續時間；含有L/CL比為25 75或具有PLA的聚合物的長效製劑組合物可具有大於或等 於6個月的遞送持續時間；含有G大於50%且L大於10%的CL/G/L三元共聚物的長效制 劑組合物可具有約1個月的遞送持續時間，且含有G小於50%且L小於10%的CL/G/L三 元共聚物的長效製劑組合物可具有直至6個月的遞送持續時間。通常，增加G相對於CL的 含量會縮短遞送持續時間，而增加CL相對於G的含量會延長遞送持續時間。因此，含有具有不同分子量、端基和共聚單體比的聚合物的混合物的長效製劑組 合物可用來產生具有較低的突釋指數和可調節的遞送持續時間的長效製劑組合物。當凝膠被設計成為可流動凝膠時，其可在類似於水的低粘度至類似於糊的高粘度 之間變化，這取決於凝膠中使用的聚合物的分子量和濃度。可改變凝膠的粘度，使得聚合組 合物可通過任意便利的技術而施加於患者的組織，例如，通過塗刷、滴加、注射或塗覆。凝膠 的不同粘度將取決於施加該組合物的技術。在各個實施方式中，凝膠具有比濃度對數粘度(縮寫為「I. V. 」，且單位為分升/ 克)，比濃度對數粘度是凝膠的分子量和降解時間的測量指標(例如，具有高比濃度對數粘 度的凝膠具有較高的分子量和較長的降解時間)。一般來說，具有高分子量的凝膠提供較 堅固的基質，並且該基質的降解要消耗較長的時間。相反，具有低分子量的凝膠降解較快， 並且提供較軟的基質。在各個實施方式中，如比濃度對數粘度所示，凝膠具有的分子量為約 0. 10dL/g-約 1. 2dL/g 或約 0. 10dL/g-約 0. 40dL/g。在各個實施方式，凝膠的粘度可以為約300-約5，000釐泊(cp)。在其他實施方式 中，凝膠的室溫下粘度可以為約5-約300cps，約10-約50cps，約15-約75cps。凝膠可任 選地具有粘度增強劑諸如，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧 甲基纖維素及其鹽，卡波姆(Carbopol)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基 乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯 (MMA)、明膠、聚乙烯醇、丙二醇、mPEG、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG
15700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000 或其組合。在各個實施方式中，凝膠是由合成或天然來源的高分子量生物相容性彈性聚合物 製成的水凝膠。水凝膠所需要具有的特性為迅速地對人體內的機械應力作出響應的能力， 尤其是剪切力和負荷。從天然來源獲得的水凝膠特別引人注目，因為對於體內應用，它們更可能是可生 物降解的和生物相容的。適當的水凝膠包括天然水凝膠，諸如，例如，明膠、膠原蛋白、絲、彈 性蛋白、纖維蛋白以及多糖衍生的聚合物如瓊脂糖和殼聚糖，葡甘露聚糖凝膠，透明質酸， 多糖類諸如交聯的含羧基多糖或其組合。合成的水凝膠包括，但不限於由聚乙烯醇、丙烯醯 胺諸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如PEG 3350、PEG 4500.PEG 8000)、矽酮、聚烯烴類諸如聚異丁烯和聚異戊二烯、矽酮和聚氨酯的共聚物、氯丁橡膠、腈、 硫化橡膠、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、丙烯酸酯類諸如聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)以及 丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基內醯胺、聚丙烯腈或其組合形成的水凝 膠。水凝膠材料可根據需要進一步交聯以提供更高的強度。不同類型的聚氨酯的例子包括 熱塑性或熱固性聚氨酯、脂肪族或芳香族聚氨酯、聚醚型聚氨酯、聚碳酸脂-氨基甲酸乙酯 或矽酮聚醚_氨基甲酸乙酯，或其組合。在各個實施方式中，微球可分散在凝膠內，並且微球負載氟輕鬆，而不是將治療劑 直接混合在凝膠內。在一個實施方式中，微球提供氟輕鬆的持續釋放。在另一實施方式中， 為可生物降解的凝膠阻止微球釋放氟輕鬆；因此，微球直至從凝膠中釋放出來才釋放氟輕 松。例如，凝膠可在靶組織部位(例如，神經根)周圍展開。包封所需治療劑的多個微球被 分散在凝膠內。這些微球中的一些一從凝膠中釋放就降解，從而釋放氟輕鬆。微球非常象流體，可相對快地分散，這取決於周圍組織類型，並且因此使氟輕鬆分 散。在一些情況下，這可能是期望的；在其他情況下，可能更需要使氟輕鬆嚴格地局限於界 限明確的靶部位。本發明還考慮使用粘附凝膠來如此地約束治療劑的散布。這些凝膠可在 例如，椎間盤空隙中、脊椎管中或周圍組織中展開。藥物遞送本領域專業技術人員理解的是，長效製劑可用「套管」或「針」來施用於靶部位，上 述「套管」或「針」可以是藥物遞送裝置的一部分，藥物遞送裝置為例如，注射器，槍式藥物 遞送裝置，或適於將藥物施加於靶向的器官或解剖部位的任意醫療器械。藥物長效製劑裝 置的套管或針被設計成對患者產生最小的身體和心理創傷。套管或針包括可由下列材料製成的管諸如，例如，聚氨酯、聚脲、聚醚(醯胺)、 ΡΕΒΑ、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯、苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不鏽鋼、鈦、具有高非鐵金 屬含量和相對低比例的鐵的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合。套管或針可 任選地包括一個或多個錐形區。在各個實施方式中，套管或針可被製成斜面。套管或針也 可根據植入部位具有對於準確地治療患者非常重要的尖端樣式。尖端樣式的例子包括，例 如，Trephine 式、Cournand 式、Veress 式、Huber 式、Seldinger 式、Chiba 式、Francine 式、 Bias 式、Crawford 式、側幵□式尖端(deflected tips)、Hustead 式、Lancet 式或 Tuohey 式。在各個實施方式中，套管或針也可以是不去心的(non-coring)，並且具有遮蓋其以避免 不必要的針刺的鞘。中空的套管或針的尺寸等將取決於植入部位。例如，硬膜外腔的寬度對於胸區，僅
16為約3-5mm，並且對於腰區，為約5_7mm。因此，在各個實施方式中，針或套管可為這些特殊 區域而設計。在各個實施方式中，套管或針可使用椎孔隙中的椎間孔入路插入，例如，沿著 發炎的神經根插入，並且在此部位植入藥物長效製劑用於治療該病症。一般地，椎間孔入路 涉及通過椎間孔進入椎間隙。對於移植組織或器官，在各個實施方式中，長效製劑在移植時 可放置在器官部位。套管或針的長度的一些例子可包括，但不限於，長度為約50_150mm，例如，對於 兒科硬膜外使用，長度為約65mm，對於標準成人為約85mm，並且對於肥胖的成人患者為約 110mm。套管或針的厚度也取決於植入部位。在各個實施方式中，厚度包括，但不限於，約 0.05-約1.655mm。套管或針的規格可以是最寬的或最小的直徑或兩者之間的直徑以用於 插入至人體或動物體內。最寬的直徑一般為約14號(gauge) (14G)，而最小的直徑為約25 號(25G)。在各個實施方式中，針或套管的規格為約18-約22G。在各個實施方式中，象藥物長效製劑和/或凝膠一樣，套管或針包括指示皮下部 位處或附近的位置的劑量射線照相標記，使得用戶可使用大量診斷影像學方法中的任一種 方法準確地將該長效製劑定位在該部位處或附近。這些診斷影像學方法包括，例如，X-射 線成像或螢光透視。此類射線照相標記的例子包括，但不限於，鋇、鈣和/和金屬珠或微粒。在各個實施方式中，針或套管可包括透明的或半透明的部分，這些部分可通過超 聲、螢光透視、X-射線、或其他成像技術來顯像。在這些實施方式中，透明的或半透明的部 分可包括不透射輻射線材料或超聲響應表面形態，它們用來增加針或套管相對於缺少該材 料或表面形態時的對比度。藥物長效製劑和/或施用該藥物的醫療器械可以被消毒。在各個實施方式中，藥 物長效製劑和/或施用該藥物的醫療器械的一個或多個組件，在最終的封裝中在最後的滅 菌步驟中通過照射滅菌。與諸如無菌工藝的工藝相比，產品的最後滅菌提供較大的無菌保 證，上述無菌工藝需要單獨地對單個產品組分進行滅菌，並且在無菌環境中組裝成最終的 包裝。一般地，在各個實施方式中，在最終的滅菌步驟中使用Y照射，其涉及利用來自 能深深地穿透該器械的Y射線的電離能。Y射線高度有效地殺死微生物，不留下任何殘 渣，也不會具有過高的能量使該器械帶有放射性。當器械在包裝內時可採用Y射線，並且 Y照射滅菌不需要高壓或真空條件，因此，包裝封條和其他組件不會受壓。另外，Y照射不 需要滲透性包裝材料。在各個實施方式中，可使用電子束(e-beam)照射來對器械的一個或多個組件進 行滅菌。電子束照射是電離能的一種形式，其通常的特徵為低穿透性和高劑量率。電子束 照射類似於Y照射處理，因為其在接觸時改變各種化學鍵和分子鍵，包括微生物的生殖細 胞。產生用於電子束照射的電子束是由電力的加速和轉換而生成的集中的高電荷的電子 流。例如，當藥物長效製劑包含在凝膠中時，可使用電子束滅菌。也可使用其他方法來對長效製劑和/或器械的一個或多個組件進行滅菌，這些方 法包括，但不限於氣體滅菌，諸如，例如，使用環氧乙烷，或蒸汽滅菌。在各個實施方式中，提供了一種試劑盒，其可包括附加的部件連同藥物長效製劑 和/或醫療裝置組合在一起，用來植入該藥物長效製劑。該試劑盒可包括在第一室內的藥 物長效製劑裝置。第二室可包括保存該藥物長效製劑和定位藥物遞送所必需的任意其他工具的筒。第三室可包括手套、布單、傷口敷料和用於保持植入過程的無菌性的其他程序性用 品，以及說明書。第四室可包括附加的套管和/或針。第五室可包括射線照相成像用試劑。 每個工具可單獨地包裝在被照射滅菌的塑料小袋中。該試劑盒的蓋子可包括植入操作的圖 示說明，並且透明塑料蓋可放置在各室之上以保持無菌。在各個實施方式中，提供了將治療劑遞送至患者的部位的方法，該方法包括將套 管插在靶組織部位處或附近，並將藥物長效製劑植入在患者皮下的靶部位處，並且將凝膠 噴射、塗刷、注射或塗覆在靶部位中從而將該藥物長效製劑存留或附著在該靶部位上。以此 方式，減少了或消除了藥物長效製劑離開靶部位的不需要的遷移。在各個實施方式中，為了將其中分散有藥物長效製劑的凝膠施用於所需的部位， 首先套管或針可通過皮膚和軟組織向下插入至靶組織部位，並將凝膠施用於該靶部位處或 附近。在藥物長效製劑與凝膠相分開的那些實施方式中，首先套管或針可通過皮膚和軟組 織向下插入至注射部位，一個或多個基層的凝膠可施用於該靶部位。在施用一個或多個基 層後，藥物長效製劑可植入在(多個)基層上或之中，使得凝膠可將該長效製劑固定就位或 減少遷移。如果需要，隨後各層凝膠可施加於該藥物長效製劑上以包繞該長效製劑，並進一 步將其固定就位。可選地，可首先植入該藥物長效製劑，然後將凝膠置於該藥物長效製劑周 圍以將其固定就位。通過施用凝膠，可實現藥物長效製劑的準確和精確植入，並且對患者的 身體和心理創傷最小。凝膠也避免了將藥物長效製劑縫合在靶部位，從而減少了對患者的 身體和心理創傷。在各個實施方式中，當靶部位包括脊柱區時，部分液體(例如，脊髓液等)可首先 從靶部位通過套管或針引出，然後施用該長效製劑(例如，放置、滴入、注射或植入等)。靶 部位將再水化(例如，補充液體)，並且此含水環境將使藥物從該長效製劑中釋放出來。儘管如上所述說明了脊柱部位，但藥物長效製劑可被遞送至皮下的任意部位，包 括，但不限於，肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤，椎孔隙、脊神經根附近、或椎管的至少一個部 位。本發明的基於氟輕鬆的製劑可用作藥物製劑形式的藥劑。該製劑可在給藥時與適 當的藥物載體一起形成，該藥物載體可以是固體或液體並且可以是有機的或無機的，並根 據需要以用於胃腸外或其他給藥的適當形式備用。如普通技術人員所知曉的，已知的載體 包括但不限於水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、sicaryl alcohol、滑石、植物油、苄 醇、樹膠、蠟、丙二醇、聚亞烷基二醇和其他已知的藥用載體。胃腸外給藥可另外地包括，例如，通過導管施用藥物組合物的輸液泵，可插入在靶 部位處或附近的可植入微量泵，可每小時或以間斷的多次單劑量釋放特定量的組合物的 可植入控制釋放裝置或持續釋放遞送系統。適於使用的泵的一個例子是SynchroMed (Medtronic,Minneapolis,Minnesota)泵。該泵具有三個密封室。一個室容納電子模塊和 電池。第二個室容納振動泵和藥物貯器。第三個室容納惰性氣體，其提供需要驅使藥物組合 物進入振動泵所需的壓力。為了填充泵，藥物組合物通過貯器裝料口被注射至可膨脹貯器 中。惰性氣體對貯器產生壓力，並且該壓力驅使藥物組合物通過濾器並進入至泵室內。然 後藥物組合物從泵室被泵出至裝置外，並進入至導管內，導管將引導其沉積在靶部位處。藥 物組合物的遞送速率受微處理器控制。這樣使泵能用來在特定的時間，或以設定的遞送間 隔遞送類似量或不同量的藥物組合物。
本發明的另一實施方式涉及治療已經接受組織移植物的哺乳動物的方法，該方法 包括將治療有效量的氟輕鬆施用於皮下的靶部位。氟輕鬆(或其藥學上可接受的鹽)可作 為，例如，藥物長效製劑，被局部施用於靶組織部位。在一些實施方式中，氟輕鬆被包封多個長效製劑中，上述長效製劑包括微粒、微 球、微膠囊和/或微纖維。在一些實施方式中，提供了製造可植入藥物長效製劑的方法。該方法可包括將生 物相容聚合物和治療有效量的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽組合在一起，並從該組合形成 可植入藥物長效製劑。在一些實施方式中，氟輕鬆適於胃腸外給藥。如在此所使用的術語「胃腸外」指繞 過胃腸道的給藥方式，並且包括，例如，靜脈內、肌內、連續或間斷輸注、腹膜內、胸骨內、皮 下、手術中、鞘內、椎間盤內、椎間盤旁(peridiscally)、硬膜外、椎旁(perispinally)、關 節內注射或其組合。在一些實施方式中，注射為鞘內注射，其指注射在椎管內(圍繞脊髓的 鞘內間隙)。注射也可注入至肌肉或其他組織內。在各個實施方式中，包括氟輕鬆的藥物長效製劑的製備可通過將生物相容聚合物 和治療有效量的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽組合在一起並從該組合形成可植入藥物長 效製劑。有多種技術能用於從(多種)生物相容聚合物、(多種)治療劑和任選的材料形 成至少一部分藥物長效製劑，包括溶液加工技術和/或熱塑加工技術。當使用溶液加工技 術時，一般選擇含有一種或多種溶劑種類的溶劑系統。溶劑系統一般是至少一種目標化合 物的良好溶劑，上述目標化合物例如，生物相容聚合物和/或治療劑。也可基於其他特性， 包括乾燥速率和表面張力，選擇組成該溶劑系統的具體溶劑種類。溶劑加工技術包括溶劑澆鑄技術、旋塗技術，網格塗布技術、溶劑噴塗技術、浸漬 技術、涉及經機械懸浮包括空氣懸浮進行塗布的技術(例如，流化塗布)、噴墨技術和靜電 技術。在適當的情況下，可重複或組合諸如上面列舉的那些技術來製造長效製劑以獲得所 需的釋放率和所需的厚度。在各個實施方式中，含有溶劑和生物相容聚合物的溶液合併在一起，並置於具有 所需尺寸和形狀的模具中。以此方式，可形成聚合區，包括阻擋層、潤滑層等。如果需要，溶 液可進一步包括，下列的一種或多種以溶解或分散形式的氟輕鬆和其他(多種)治療劑和 其他任選的添加劑諸如(多種)造影劑等。這在去除溶劑後產生了含有這些種類的聚合基 質區。在其他實施方式中，含有溶解或分散有治療劑的溶劑的溶液施加於預先存在的聚合 區，該聚合區可使用多種技術包括溶液加工和熱塑加工技術而形成，其中治療劑被浸入在 該聚合區中。用於形成長效製劑或其部分的熱塑加工技術包括成型技術(例如，注射成型、旋 轉模塑等等)、擠出技術(例如，擠出、共擠出、多層擠出等等)和澆鑄。根據各個實施方式的熱塑加工包括將(多種)生物相容聚合物和下列的一種或多 種在一個或多個階段中混合或摻合氟輕鬆、任選的其他(多種)治療劑、(多種)造影劑 等等。然後得到的混合物成形為可植入藥物長效製劑。混合和成形操作可使用本領域已知 的用於此目的的任一種常規裝置來執行。在熱塑加工期間，例如，由於與此工藝相關的高溫和/或機械剪切力，造成具有(多種)治療劑降解的可能性。例如，在普通的熱塑加工條件下氟輕鬆可經歷大量的降解。 因此，加工優選地在改良的條件下進行，從而防止(多種)治療劑的大量降解。儘管要理解 的是在熱塑加工期間一些降解可能是不可避免的，但降解作用通常被限於10%或更少。加 工期間可被控制以避免(多種)治療劑的大量降解的加工條件有溫度、施加的剪切力、含 有治療劑的混合物的停留時間，以及聚合材料和(多種)治療劑混合所採取的技術。將生物相容聚合物與(多種)治療劑和任意的附加添加劑混合或摻合以形成其基 本上均質的混合物可採用本領域公知的以及常規用於混合聚合材料和添加劑的任意裝置 來進行。在採用熱塑性材料時，可通過加熱生物相容聚合物來形成聚合物熔體，該熔體可 與多種添加劑(例如，(多種)治療劑、無活性成分等)混合以形成混合物。進行上述工藝 的常用方式是向(多種)生物相容聚合物和(多種)添加劑的混合物施加機械剪切力。(多 種)生物相容聚合物和(多種)添加劑可在其中以此方式混合的裝置包括諸如單螺杆擠出 機、雙螺杆擠出機、密閉式混煉機(banbury mixer)、高速混合機、ross kettle等的裝置。如果需要(例如，為了防止治療劑的大量降解以及其他原因)，任意的(多種)生 物相容聚合物和多種添加劑可在最終的熱塑性材料混合和成形工藝之前進行預混合。例如，在各個實施方式中，在導致治療劑大量降解的溫度和機械剪切力條件下 (如果存在的話)，將生物相容聚合物與造影劑(例如，射線遮蔽劑)預混。然後在較低溫 度和較小機械剪切力的條件下此預混材料與治療劑混合，並且所得混合物成形為含氟輕鬆 的藥物長效製劑。相反地，在另一實施方式中，在較低溫度和較小機械剪切力的條件下生物 相容聚合物可與治療劑預混。然後還在較低溫度和較小機械剪切力的條件下，此預混材料 與例如，射線遮蔽劑混合，並且所得混合物成形為藥物長效製劑。用來形成生物相容聚合物、治療劑和其他添加劑的混合物的條件取決於許多因 素，包括，例如，使用的具體的(多種)生物相容聚合物和(多種)添加劑，以及使用的混合 裝置的類型。作為實例，不同的生物相容聚合物一般在不同的溫度下軟化以促進混合。例如，在 形成包括PLGA或PLA聚合物、射線遮蔽劑(例如，鹼式碳酸鉍)和易於被熱和/或機械剪 切力降解的治療劑(例如，氟輕鬆)的長效製劑時，在各個實施方式中，PGLA或PLA可與射 線遮蔽劑在大約，例如，150°C-170°C的溫度下預混合。然後，治療劑與預混的組合物組合在 一起，並在基本上低於一般用於PGLA或PLA組合物的溫度和機械剪切力條件下接受進一步 的熱塑加工。例如，在使用擠出機時，一般控制機筒溫度、體積輸出量以限制剪切力，並且因 此防止(多種)治療劑的大量降解。例如，治療劑和預混的組合物可使用雙螺杆擠出機在 基本上較低的溫度(例如100-105°C )下，並使用基本上較小的體積輸出量(例如小於總容 量的30%，通常對應於小於200CC/min的體積輸出量)進行混合/配合。要注意的是此加 工溫度正好低於氟輕鬆的熔點，因為在這些溫度或之上加工將導致治療劑的大量降解。進 一步要注意的是，在某些實施方式中，加工溫度將低於組合物內所有生物活性化合物包括 治療劑的熔點。在混合後，還在較低溫度和較小剪切力的條件下將所得長效製劑成形為所 需的形狀。在其他實施方式中，(多種)可生物降解聚合物和一種或多種治療劑使用非熱塑 性技術進行預混合。例如，生物相容聚合物可溶解在含一種或多種溶劑種類的溶劑系統中。
20任何所需的藥劑(例如，射線遮蔽劑、治療劑或射線遮蔽劑和治療劑兩者)也可溶解或分散 在該溶劑系統中。然後從所得溶液/分散液中去除溶劑，形成固體材料。然後，如果需要， 所得固體材料可被製成粒狀用於進一步的熱塑加工(例如擠出)。作為另一實例，治療劑可溶解或分散在溶劑系統中，然後被施加於預先形成的藥 物長效製劑(預先形成的藥物長效製劑可使用多種技術包括溶液和熱塑加工技術來形成， 並且其可包括多種添加劑包括射線遮蔽劑和/或增稠劑)，其中治療劑被浸入在該藥物長 效製劑上或之中。如上所述，如果需要，然後所得固體材料可被製成粒狀用於進一步加工。一般來說，擠出工藝可用來形成包括(多種)生物相容聚合物、(多種)治療劑和 (多種)射線遮蔽劑的藥物長效製劑。也可採用共擠出，其是可用來產生包括相同或不同的 層或區域的藥物長效製劑的一種成形工藝(例如，包括一個或多個聚合基質層或區域的結 構，這些聚合基質層或區域具有液體的滲透性從而能夠進行立即和/或持續的藥物釋放)。 多區長效製劑也可通過其他加工和成形技術諸如共注射或順序注射成型技術來形成。在各個實施方式中，可從熱塑加工中生成的長效製劑(例如小球)被冷卻。冷卻 工藝的例子包括空氣冷卻和/或浸入在冷卻水浴中。在一些實施方式中，水浴用來冷卻擠 出的長效製劑。然而，在使用水溶性治療劑諸如氟輕鬆的情況下，浸入時間應該保持在最小 以避免治療劑在水浴中的不必要損耗。在各個實施方式中，在從水浴中排出後，通過使用環境空氣或暖空氣噴射，立即去 除水或水分，也將防止在長效製劑表面上的藥物再結晶，由此控制或儘量減小在植入或插 入後的高藥物劑量「突釋」或「單大劑量」(如果這不是所需要的釋放模式)。在各個實施方式中，藥物長效製劑可通過將藥物和聚合物混合或噴射，然後將 該長效製劑成型為所需形狀而製備，在各個實施方式中，使用氟輕鬆，並將其與PLGA或 PEG550聚合物混合或噴射，所得長效製劑可通過擠出和乾燥而形成。在各個實施方式中，提供了一種藥物製劑，其包括包括氟輕鬆和至少一種可生物 降解聚合物，其中氟輕鬆佔該製劑的約0.05wt. % -約25wt. %。在一些實施方式中，氟輕 松佔該製劑的約2或3wt. % -約20wt. %，約3wt. % -約18wt. %，約5wt. % -約15wt. % 或約 7. 5wt. % -約 12. 5wt. %。在一些實施方式中，至少一種可生物降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物(PLA) 或聚(原酸酯)(POE)或其組合。乳酸/乙醇酸共聚物可包括聚乙交酯(PGA)和聚丙交酯的 混合物，並且在一些實施方式中，在混合物中，聚丙交酯多於聚乙交酯。在各個實施方式中， 有100%聚丙交酯和0%聚乙交酯；95%聚丙交酯和5%聚乙交酯；90%聚丙交酯和10% 聚乙交酯；85%聚丙交酯和15%聚乙交酯；80%聚丙交酯和20%聚乙交酯；75%聚丙交酯 和25%聚乙交酯；70%聚丙交酯和30%聚乙交酯；65%聚丙交酯和35%聚乙交酯；60%聚 丙交酯和40%聚乙交酯；55%聚丙交酯和45%聚乙交酯；50%聚丙交酯和50%聚乙交酯； 45%聚丙交酯和55%聚乙交酯；40%聚丙交酯和60%聚乙交酯；35%聚丙交酯和65%聚 乙交酯；30%聚丙交酯和70%聚乙交酯；25%聚丙交酯和75%聚乙交酯；20%聚丙交酯和 80%聚乙交酯；15%聚丙交酯和85%聚乙交酯；10%聚丙交酯和90%聚乙交酯；5%聚丙交 酯和95%聚乙交酯；和0%聚丙交酯和100%聚乙交酯。在包括聚丙交酯和聚乙交酯兩者的各個實施方式中，至少有95%聚丙交酯；至少 有90%聚丙交酯；至少有85%聚丙交酯；至少有80%聚丙交酯；至少有75%聚丙交酯；至
21少有70%聚丙交酯；至少有65%聚丙交酯；至少有60%聚丙交酯；至少有55% ；至少有 50%聚丙交酯；至少有45%聚丙交酯；至少有40%聚丙交酯；至少有35%聚丙交酯；至少 有30%聚丙交酯；至少有25%聚丙交酯；至少有20%聚丙交酯；至少有15%聚丙交酯；至 少有10%聚丙交酯；或至少5%聚丙交酯；並且生物聚合物的剩餘部分為聚乙交酯。在一些實施方式中，可生物降解聚合物佔該製劑的至少50wt. %，至少60wt. %, 至少70wt. %，至少80wt. %，該製劑的至少85wt. %，該製劑的至少90wt. %，該製劑的至少 95wt. % ；該製劑的至少97wt. % ；該製劑的至少99wt. % ；或該製劑的至少99. 5wt. %。在 一些實施方式中，至少一種可生物降解聚合物和氟輕鬆是該藥物製劑的僅有成分。在一些實施方式中，至少75 %的顆粒具有約10微米-約200微米的尺寸。在一些 實施方式中，至少85%的顆粒具有約10微米-約200微米的尺寸。在一些實施方式中，至 少95%的顆粒具有約10微米-約200微米的尺寸。在一些實施方式中，所有顆粒具有約 10微米-約200微米的尺寸。在一些實施方式中，至少75 %的顆粒具有約20微米-約180微米的尺寸。在一些 實施方式中，至少85%的顆粒具有約20微米-約180微米的尺寸。在一些實施方式中，至 少95%的顆粒具有約20微米-約180微米的尺寸。在一些實施方式中，所有顆粒具有約 20微米-約180微米的尺寸。在一些實施方式中，提供了一種藥物製劑，其包括氟輕鬆和至少一種可生物降解 聚合物，其中所述氟輕鬆佔該製劑的約0. 05wt. % -約25wt. %，其中所述至少一種可生物 降解聚合物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其組合，並且所述至少一種可生物 降解聚合物佔所述製劑的至少80wt. %。在一些實施方式中，提供了治療急性疼痛的方法。這些方法包括將藥物組合物施 用於生物體，其中所述藥物組合物包括約0. 05wt. 約25wt. %的製劑和至少一種可生物 降解聚合物。在一些實施方式中，負載量為約5wt. % -約IOwt. %。在一些實施方式中，負 載量為約IOwt. % -約20wt. %。在各個實施方式中，氟輕鬆負載量為0. 5wt%。在一些實施方式中，提供了較高的氟輕鬆負載量，例如，至少20wt. %，至少 30wt. %，至少 40wt. %，至少 50wt. %，至少 60wt. %，至少 70wt. %，至少 80wt. %或至少 90wt. %。當施用這些藥物製劑時三角測量的策略會是有效的。因此，多個(至少兩個、至少 三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個等)包括該藥物製劑的藥物長效製劑可放 置在靶組織部位(也稱為疼痛發生點或疼痛發生部位)周圍，使得當有兩個製劑時，靶組織 部位落在兩個製劑之間的區域內，或靶組織部位落在其周界由一組多個製劑所確定的範圍 內。在一些實施方式中，該製劑是稍微堅硬的，具有可變的長度、寬度、直徑等。例如， 某些製劑可具有0. 50mm的直徑和4mm的長度。應該注意的是可通過諸如研缽和研棒、噴射 乾燥或氣流粉碎的技術來改變粒徑。氟輕鬆獲自多個製藥廠。氟輕鬆的用藥量可為約0.0005-約100微克/天。氟輕 松的其他用藥量包括約0. 0005-約50微克/天；約0. 0005-約25微克/天；約0. 0005-約 10微克/天；約0. 0005-約5微克/天；約0. 0005-約1微克/天；約0. 005-約0. 75微 克/天；約0. 0005-約0. 5微克/天；約0. 0005-約0. 25微克/天；約0. 0005-約0. 1微克/天；約0. 0005-約0. 075微克/天；約0. 0005-約0. 05微克/天；約0. 001-約0. 025 微克/天；約0. 001-約0. 01微克/天；約0. 001-約0. 075微克/天；約0. 001-約0. 005 微克/天；約0. 001-約0. 025微克/天；和0. 002-約0. 025微克/天。在另一實施方式 中，氟輕鬆的用藥量為約0. 001-約15微克/天。在另一實施方式中，氟輕鬆的用藥量為約 0. 001-約10微克/天。在另一實施方式中，氟輕鬆的用藥量為約0. 001-約5微克/天。 在另一實施方式中，氟輕鬆的用藥量為約0. 001-2. 5微克/天。在一些實施方式中，氟輕鬆 的量為40-600微克/天。在一些實施方式中，氟輕鬆的量為200-400微克/天。可製備定 量用藥製劑以含有足量的活性成分，從而使所需量的化合物在所需的時間內釋放。在一些實施方式中，提供了足量的氟輕鬆，使得氟輕鬆以每天2-3 μ g的速率釋放 持續至少3天。在一些實施方式中，此釋放速率持續，至少10天、至少15天、至少25天，至 少30天，至少50天，至少90天，至少100天，至少135天，至少150天，或至少180天。對於一些實施方式，300350微克與生物聚合物一起配製的氟輕鬆植入至人的靶組 織部位處或附近。在一些實施方式中，如果氟輕鬆在圍繞靶部位成三角形的多個部位處植 入，則在每個部位處的氟輕鬆的總量是總量300-350微克的一部分。例如，可在一個部位植 入324微克的單劑量，或在兩個部位植入兩個162微克的單次劑量，或在圍繞組織部位成三 角形的三個部位植入3個108微克的單次劑量。重要的是將總用藥量限制在對生物體有害 的劑量之下。然而，在一些實施方式中，儘管在有多個部位時每個部位含有的劑量可能小 於在單次應用中可能被施用的總劑量，但重要的是要記住每個部位獨立地具有一種釋放模 式，並且生物聚合物的濃度和物質應該相應地進行調整以確保在充足的時間內發生緩釋。在一些實施方式中，提供了 一種藥物長效製劑，其包括氟輕鬆和聚合物，其中所述 聚合物是丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交 酯_己內酯、和D，L-丙交酯-乙交酯-己內酯中的一種或多種。在各個實施方式中，單大劑量或突釋效應持續1、2、3、4或5天並且維持劑量持續 更長時間(例如，持續135天，每天用藥量為0.02mg氟輕鬆)。在各個實施方式中，能夠達 到此釋藥曲線的聚合物包括具有相對高的丙交酯/乙交酯比的聚合物(例如，85/15PLGA; 90/10PLGA ；DL-PLA)。現在已經大體上說明了本發明，通過下面對下列實施例的參照可更容易地理解本 發明，除非指明，下列實施例提供用於說明而非意欲限制本發明。
實施例在一些表和圖中使用某些縮寫。縮寫縮寫「DL」或「DL-PLA」指聚(DL-丙交酯)。縮寫「PLGA」指丙交酯/乙交酯共聚 物。當聚合物為雜聚物或共聚物時，聚合物中常常有單體種類的混合物。可表示 為摩爾比，並且其範圍為0 100-100 0和這些摩爾比之間的各個範圍。例如，對於 85 15PLGA，85指聚合物中DL(聚DL-丙交酯)的單體摩爾百分數為85%，而15指聚合 物中PGA(聚乙交酯)的摩爾百分數。表內對聚合物的代碼解釋如下。第一個數字或多個數字指DL-丙交酯(例如，聚丙交酯)與乙交酯(例如，聚乙交酯)的單體摩爾百分數比。緊隨第一數字的字母代碼指 (多種)聚合物，並且此是聚合物標識符。緊隨聚合物的字母代碼的第二數字是靶位IV指 示符，並且其是以dl/g計的範圍的中點的10倍。某些IV指示符的含義表示在下面的表A 中。表 AIV靶位指示符IV範圍10. 05-0. 151.50.10-0.2020.15-0.252.50. 20-0. 3030. 25-0. 353.50.30-0.4040.35-0.454.50.40-0.5050.45-0.5560.50-0.7070. 60-0. 8080.70-0.9090.80-1.0聚合物的代碼內的最後字母是端基指示符。例如，「E」指酯端基，而「A」指酸端基。聚合物可具有不同的端基諸如酸端基和酯端基。使用含有具有不同端基的聚合物 的混合物的可植入彈性體長效製劑組合物，所得製劑將具有較低的突釋指數和可調節的遞 送持續時間。例如，可使用具有酸(例如羧酸)端基和酯端基(例如月桂基、甲基和/或乙 基酯端基)的聚合物。作為實例，100DL 7E是比濃度對數粘度為0.60-0. 80dL/g的聚合物。其含有100% 具有酯端基的聚(DL-丙交酯)。其獲自 LakeshoreBiomaterials，Birmingham，Alabama。實施例1圖1提供了含有氟輕鬆和賦形劑的14種製劑(包括不含賦形劑的一個製劑)的 表。圖2提供了圖1的製劑的累積API釋放百分數的圖，其中一些製劑已經被照射。(注 意，在圖例中，FL(氟輕鬆)的百分數被四捨五入)。圖3提供了計算的圖1中最後6個制 劑的每天釋放的微克數。體外釋藥研究在37°C下在具有0. 5% SDS的磷酸緩衝鹽水(pH 7. 4)中進行。簡 言之，在浸入IOmL PBS之前將棒(η = 3)稱重。以固定的時間間隔，取出PBS用於分析，並 替換以IOmL新鮮PBS。使用UV-Vis光譜儀分析PBS-洗脫緩衝液的氟輕鬆含量。實施例2神經性疼痛的2月慢性壓迫性損傷(CCI)模型用來評價包封在可生物蝕解聚合物 中的皮質類固醇即氟輕鬆的不同製劑，與皮下(SC)給予的氟輕鬆進行比較。對下面表B中 提供的不同製劑評價疼痛相關行為的減少在基線、手術後7、14、21、28、35、42、49和56天 時評價熱縮爪潛伏期，而在手術後8、15、22、29、36、43、50和57天時評價機械閾值。在圖4和5中顯示了描繪這些實驗結果的條形圖。檢測了 7組動物。每隻動物根據表A中說明的用藥組(η = 8)接受測試品或對照 品的治療。組1每天接受藥物注射。組2-7接受固體聚合物植入物，這些植入物以全部圍 繞神經的方式在CCI的尾端植入。表B
權利要求
一種可植入藥物長效製劑，其用於減少、預防或治療需要此治療的患者的疼痛、炎症和/或組織移植排斥，所述可植入藥物長效製劑包括用量為所述藥物長效製劑的約0.5wt.％ 約25wt.％的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽，和至少一種可生物降解聚合物，其中所述藥物長效製劑能夠在至少三天的時段內釋放氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述疼痛和/或炎症來自坐骨神 經痛。
3 根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述氟輕鬆或其藥學上可接受的 鹽佔所述藥物長效製劑的約Iwt. % -約20wt. %。
4.根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述至少一種可生物降解聚合物 佔所述藥物長效製劑的至少80wt. %。
5.根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述至少一種可生物降解聚合物 佔所述藥物長效製劑的至少90wt. %。
6.根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述至少一種可生物降解聚合物 包括丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙 交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε -己內酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε -己內酯、乙交酯/ ε-己內酯共聚物中的一種或多種或其組合。
7.根據權利要求6所述的可植入藥物長效製劑，其中所述至少一種可生物降解聚合物 包括乳酸/乙醇酸共聚物，並且所述乳酸/乙醇酸共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合 物。
8.根據權利要求6所述的可植入藥物長效製劑，其中所述混合物包括的聚丙交酯多於聚乙交酯。
9.根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述氟輕鬆包括丙酮化氟輕鬆。
10.根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述藥物長效製劑(i)在皮下 部位釋放大單劑量的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽；以及(ii)在至少50天的時段內釋放 有效量的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽。
11.根據權利要求1所述的可植入藥物長效製劑，其中所述至少一種可生物降解聚合 物包括乳酸/乙醇酸共聚物或聚(原酸酯)或其組合，並且所述至少一種可生物降解聚合 物佔所述藥物長效製劑的至少80wt. %。
12.—種可植入藥物長效製劑，其用於減少、預防或治療需要此治療的患者的炎症、 疼痛和/或組織移植排斥，所述可植入藥物長效製劑包括用量為所述藥物長效製劑的約 0. 5wt. % -約25wt. %的丙酮化氟輕鬆，和至少一種聚合物，其中所述至少一種聚合物包括 丙交酯/乙交酯共聚物、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己內酯或D， L-丙交酯_乙交酯_ ε -己內酯中的一種或多種。
13.一種減少、預防或治療炎症、疼痛和/或組織移植排斥的方法，其中所述方法包括 將藥物長效製劑植入在需要此治療的患者的靶組織部位處，以減少、預防或治療組織移植 排斥，其中所述藥物長效製劑包括用量為所述藥物長效製劑的約0. 05wt. 約25wt. %的 氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽，和至少一種可生物降解聚合物。
14.根據權利要求12所述的方法，其中所述氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽佔所述藥物 長效製劑的約Iwt. % -約15wt. %。
15.根據權利要求12所述的方法，其中所述可生物降解聚合物佔所述藥物長效製劑的 至少 80wt. %。
16.根據權利要求12所述的方法，其中所述至少一種可生物降解聚合物包括丙交酯/ 乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交 酯、D，L-丙交酯-己內酯、D，L-丙交酯-乙交酯-己內酯中的一種或多種或其組合。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述至少一種可生物降解聚合物包括乳酸/乙 醇酸共聚物，並且所述乳酸/乙醇酸共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合物。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述混合物包括的聚丙交酯多於聚乙交酯。
19.根據權利要求16所述的方法，其中所述植入包括在圍繞疼痛發生點成三角形的多 個部位處施用所述藥物長效製劑。
20.一種製造權利要求1所述的可植入藥物長效製劑的方法，所述方法包括將生物相 容聚合物和治療有效量的氟輕鬆或其藥學上可接受的鹽組合在一起，並從所述組合形成所 述可植入藥物長效製劑。
全文摘要
本發明提供了對疼痛和炎症的有效治療。通過在靶部位或靶部位附近施用有效量的氟輕鬆，可以減少、預防或治療炎症及疼痛和自身免疫性疾病。在各個實施方式中，可在可生物降解聚合物內提供氟輕鬆製劑以減少、預防或治療坐骨神經痛和/或炎症。在各個實施方式中，預防移植排斥至少25天。在一些實施方式中，疼痛緩解可持續至少50天、至少100天、至少135天或至少180天。
文檔編號A61K47/34GK101959520SQ200980100602
公開日2011年1月26日 申請日期2009年4月17日 優先權日2008年4月18日
發明者C·M·霍博特, D·比吉斯, J·M·扎內拉, K·肖, S·M·考克斯, V·M·金 申請人:華沙整形外科股份有限公司;麥德託尼克公司