一種嘧啶類核苷化合物或嘌呤類核苷化合物的製備方法

2023-07-11 12:04:06 1

專利名稱：一種嘧啶類核苷化合物或嘌呤類核苷化合物的製備方法
技術領域：
本發明具體的涉及一種嘧啶類核苷化合物或嘌呤類核苷化合物的製備方法。
背景技術：
核苷及類似物在生命過程中起著重要的作用，例如其介入細胞分裂、病毒複製 等。因此核苷及其類似物可以作為藥物來介入這些過程，從而達到抗病毒、抗腫瘤的目的 [(a)Otova, B. ； Hrdy, J. ；Votruba, I. ； Holy, A. Anticancer Res. 2009,29,1295. (b)De Clercq, E. Med. Res. Rev. 2009，29，571.]。目前臨床上使用的抗腫瘤藥物有5-F-2』 -脫氧尿苷等；抗病毒藥物特別 是抗 HIV 病毒的藥物種類繁多如AZT(3，-azido-3，-deoxythymidine)、ddC(2', 3，-dideoxycytidine)、ddK2，，3，-dideoxyinosine)等。還有一些核苷類似物因其表現 出很好的抗腫瘤、抗病毒活性而正處於一期、二期或三期臨床研究中。正是由於核苷及其類似物具有很好的藥用前景，其化學合成一直以來是有機化 學研究的熱點。現在最常被人們採用的方法是VorbrUggen方法[(a) Vorbruggen，H.； Ruh-Pohlenz，C. Org. React. 2000，55，1 ； (b)Vorbruggen,H. Acc. Chem. Res. 1995，28，509.]。 該方法所用的糖基給體是乙醯基給體，促進劑體系是1. O 4. O當量的強路易斯酸SnCl4或 TMSOTf。反應條件也比較劇烈，一般為1，2-二氯乙烷或乙腈回流。為探尋環保、高效的核苷及類似物合成方法，目前在0-糖苷合成中經常被採 用的給體及促進體系也被移植到了核苷及類似物合成之中。如糖基氯苷、溴苷[(a) Kazimierczuk, Z. ；Cottam, H. B. ；Revankar, G. R. ；Robins, R. K. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106,6379. (b)Hilbert, G. Ε. Johnson, Τ. B. J. Am. Chem. Soc. 1930, 52,4489. ] ；Schmidt 給 體[(a) Chanteloup, L. ； Thuong, N. T. Tetrahedron Lett. 1994，35，877. (b)Shohda，K-I.； ffada, Τ. ；Sekine, Μ. Nucleosides & Nucleotides 1998,17,2199. (c)Stauffer, C. S.； Datta, A. J. Org. Chem. 2008，73，4166.]；磷酸酯給體[Hashimoto，S-I. ；Inagaki, J.； Sakamoto, H. ；Sano, Α. ；Nakajima, Μ· Heterocycles 1997,46, 215.]；硫苷給體[Knapp, S.； Shieh, ff-C. Tetrahedron Lett. 1991,32,3627.]；正戊烯基給體[Chapeau，M. C. ；Marnett, L. J. J. Org. Chem. 1993，58，7258.]及 1，2 環氧給體[Chow，K. ；Danishefsky, S. J. Org. Chem. 1990，55，4211.]等都曾被嘗試用於核苷及類似物的合成，但為得到較高的合成產率， 以上的給體均需要當量(1.0 3. O當量)促進劑以及苛刻的反應條件(加熱回流等)。這 顯然與綠色化學及可持續發展要求相違背。雖然我們近期將三氟乙醯亞胺酯給體應用於嘧啶類核苷類似物的合成，並取得了 很好的效果糖苷化反應可以在催化量的路易斯酸的催化下進行，並且反應的溫度可以是但當我們將給類給體應用於嘌呤類核苷的合成時， 糖苷化反應體系比較複雜，因此不能應用於嘌呤類核苷的合成。
權利要求
其中，R1是全保護的β-D-葡萄糖基、全保護的α-D-葡萄糖基、全保護的β-D-半 乳糖基、全保護的α-D-半乳糖基、全保護的β-D-甘露糖基、全保護的α-D-甘露糖基、 全保護的β-D-木糖基、全保護的α-D-木糖基、全保護的i3-D_2-氨基葡萄糖基、全保護 的a-D-2-氨基葡萄糖基、全保護的α-L-鼠李糖基、全保護的β _L_鼠李糖基、全保護的 α-D-核糖基、全保護的β-D-核糖基、全保護的α-L-核糖基、全保護的β _L_核糖基、 全保護的α-D-阿拉伯糖基、全保護的β-D-阿拉伯糖基、全保護的α-L-阿拉伯糖基、全 保護的β-L-阿拉伯糖基、全保護的α-L-巖藻糖基、全保護的β-L-巖藻糖基、全保護的 β-D-葡萄糖醛酸基、全保護的α-D-葡萄糖醛酸基、全保護的β-D-半乳糖醛酸基、或者全 保護的α -D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保護基為乙醯基、苯甲醯基或苄基；R2表示未取代、單取代或二取代，R2為H、F、Cl、Br、I、氨基、取代的氨基、N3、胍基、CN、 C1-C8的飽和烷基、C1-C8環烷基、C1-C8烯基和C1-C8炔基中的一種或多種；取代的氨基中的 取代基為乙醯基、苯甲醯基、苄基、Boc, Cbz、三氟乙醯基和三氯乙醯基的一種或多種，取代 形式為單取代或雙取代；R3為OH或-NR』 R」，其中R和R」獨立的為H或本領域常用的氨基的保護基； R4為嘌呤環上的6位取代基，R4為H、羥基、F、Cl、Br、I或-NRaRb ；其中-NRaRb中，1^和 Rb獨立的為H或本領域常用的氨基的保護基；R5為嘌呤環上的2位取代基，R5為H、羥基、F、Cl、Br、I或-NReRd，其中-NRcRd中，Rc和 Rd獨立的為H或本領域常用的氨基的保護基；R6表示未取代、單取代、二取代、三取代或四取代，&為H、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫 基、二甲氨基、二乙氨基、N3、CN、N02基、三氟甲基和三氯甲基中的一種或多種；
1. 一種式1所示的嘧啶類核苷化合物或式2所示的嘌呤類核苷化合物的製備方法，其 特徵在於包含下列步驟將化合物3和化合物4進行糖苷化反應，即可製得嘧啶類核苷化合物1 ；或者，將化合物3和化合物5進行糖苷化反應，即可製得嘌呤類核苷化合物2 ；
2.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於當R』和R」獨立的為本領域常用的氨基的保護基時，所述的保護基乙醯基、苯甲醯基、 叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基；和/或當Ra和Rb獨立的為本領域常用的氨基的保護基時，所述的保護基為乙醯基、苯 甲醯基、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基；和/或當Re和Rd獨立的為本領域常用的氨基的保護基時，所述的保護基為乙醯基、苯 甲醯基、叔丁氧羰基、三氯乙氧基羰基、苄基或三苯甲基。
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的製備嘧啶類核苷化合物1的糖 苷化反應包含下列步驟有機溶劑中，惰性氣體保護下，在矽基化試劑和親炔基路易斯酸的 作用下，將化合物3和4進行糖苷化反應，即可；所述的製備嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應包含下列步驟有機溶劑中，惰性氣體 保護下，在親炔基的路易斯酸的作用下，將化合物3和5進行糖苷化反應，即可。
4.如權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的製備嘧啶類核苷化合物1的糖 苷化反應包含下列步驟將化合物3和4溶於有機溶劑中，在惰性氣體保護下，向體系中滴 加矽基化試劑，攪拌直到體系變澄清後，迅速加入親炔基路易斯酸，然後立刻將反應體系密 封，攪拌直到反應完全為止。
5.如權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於所述的製備嘧啶類核苷化合物1或 嘌呤類核苷化合物2的反應中的有機溶劑為乾燥的二氯甲烷、甲苯、硝基甲烷和乙腈中的 一種或多種。
6.如權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於所述的矽基化試劑為HMDS、BSA或 BSTFA,結構如下所示；
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述的矽基化試劑的用量為化合物4 的摩爾量的2 6倍。
8.如權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於所述的製備嘧啶類核苷化合物1或 嘌呤類核苷化合物2的反應中的親炔基路易斯酸為AuCl、AuCl3、AuLOTf、AuLNTf、HgOTf和 PtCl2中的一種或多種，其中，L為本領域常規的膦配體。
9.如權利要求8所述的製備方法，其特徵在於所述的膦配體為三丁基膦、三乙基膦、 三苯基膦或三金剛烷基膦。
10.如權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於在所述的製備嘧啶類核苷化合物 1的糖苷化反應中，所述的親炔基路易斯酸的用量為化合物3的摩爾量的0. 001 1倍；在所述的製備嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應中，所述的親炔基路易斯酸的用量為 化合物3的摩爾量的0. 001 1倍。
11.如權利要求10所述的製備方法，其特徵在於在所述的製備嘧啶類核苷化合物1 的糖苷化反應中，所述的親炔基路易斯酸的用量為化合物3的0. 2倍；
12.如權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於所述的製備嘧啶類核苷化合物1 或嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應的溫度為0 80°C ；所述的製備嘧啶類核苷化合物1 的糖苷化反應的時間為M 72小時；所述的製備嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應的時 間為3 24小時。
13.如權利要求12所述的製備方法，其特徵在於所述的製備嘧啶類核苷化合物1或 嘌呤類核苷化合物2的糖苷化反應的溫度為30°C。
14.如權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於所述的製備嘌呤類核苷化合物2 的糖苷化反應在乾燥劑的存在下進行，乾燥劑的用量為化合物3的摩爾量的1. 0 4. 0倍。
15.如權利要求14所述的製備方法，其特徵在於所述的乾燥劑為3人分子篩、4人分子 篩、5 A分子篩、酸洗的3入分子篩、酸洗的4 A分子篩、酸洗的5 A分子篩、無水硫酸鈉、無水 硫酸鈣、無水硫酸銅和無水硫酸鎂中的一種或多種；乾燥劑的用量為化合物3的摩爾量為 2. 0 倍。
16.如權利要求3或4所述的製備方法，其特徵在於所述的化合物3由下列方法製得 將化合物R1OH和化合物6進行酯化反應，即可；其中，各基團的定義均同權利要求1或2所述。
全文摘要
本發明公開了一種式1所示的嘧啶類核苷化合物或式2所示的嘌呤類核苷化合物的製備方法，其包含下列步驟將化合物3和化合物4進行糖苷化反應，即可製得嘧啶類核苷化合物1；或者，將化合物3和化合物5進行糖苷化反應，即可製得嘌呤類核苷化合物2。本發明的製備方法可適用於製備多種類型的核苷化合物，且反應條件溫和，綠色環保，產物的產率和純度均較高。
文檔編號C07H19/067GK102127135SQ201010612698
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月24日 優先權日2010年12月24日
發明者俞飈, 孫建松, 張慶舉, 李瑤 申請人:中國科學院上海有機化學研究所