再礦化組合物的製作方法

2023-08-11 15:28:06 2

專利名稱：再礦化組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及口腔衛生的組合物，具體地說，本發明涉及包含鈣離子源和磷酸鹽離子源的再礦化組合物(remineralisingcomposition)。這些組合物通常用於預防和治療齲齒和/或過敏。
本發明在第一方面提供了一種再礦化組合物，它包含a)作為第一種組分的含水鈣物相，包含能提供佔鈣物相重量0.05％-10％的鈣離子的水溶性鈣鹽，和b)作為第二種組分的含水磷酸鹽物相，包含一穩定量的能提供佔磷酸鹽物相重量0.05％-10％的磷酸鹽離子的多磷酸鹽和水溶性磷酸鹽；使用前這兩種物相分開存放，將其混合得到能使牙齒再礦化的pH為2.0-5.0、鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比為0.5∶1-5∶1的單一物相。
本發明的組合物具有促進深度再礦化的優點，因而可用於預防和治療齲齒和/或過敏。在使用過程中由於所施用組合物的初始pH值鈣離子和磷酸鹽離子仍保持可溶，並且可以在齲齒的損傷處和/或牙質小管內高度擴散。當牙齒內的pH升高時(如通過隨後的唾液作用)磷酸鈣發生沉澱，得到深度再礦化。
適宜的鈣鹽提供佔鈣物相重量1-5％、優選2-3％的鈣離子。鈣鹽的適宜例子包括乙酸鈣、甲酸鈣、乳酸鈣、硝酸鈣及其混合物，並優選為氯化鈣或氯化鈣與乳酸鈣的混合物。
適宜的磷酸鹽提供佔磷酸鹽物相重量的1-5％、優選2-3％的磷酸鹽離子。
磷酸鹽的適宜例子包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉，優選磷酸二氫鈉。
重要的是磷酸鹽物相包含一穩定量的改進長期貯存的穩定性及再礦化組合物功效的多磷酸鹽。
適宜的多磷酸鹽為鹼金屬焦磷酸鹽或三聚磷酸鹽。優選為鹼金屬多偏磷酸鹽，如多偏磷酸鈉(如公知的Graham氏鹽或六偏磷酸鈉)。
適宜的多磷酸鹽為所述磷酸鹽物相重量的多至250ppm、優選為5-200ppm、最優選為5-20ppm。
鈣物相和磷酸鹽物相混合後的pH為2.0-5.0、優選為3.0-4.5、更優選為3.5-4.0、最優選為3.5-3.8。
使用前可方便地將等重量的鈣物相和磷酸鹽物相進行混合。
鈣物相適宜的pH為3.0-7.0、優選為3.0-6.0。
磷酸鹽物相適宜的pH為3.0-6.5、優選為3.5-6.0。
鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比應確保得到有效的牙齒再礦化。鈣離子與磷酸鹽離子的適宜摩爾比為1∶1-3∶1如2∶1。
本發明組合物在磷酸鹽物相中最好包含一氟化物離子源，如鹼金屬氟化物(如氟化鈉)、氟化胺或鹼金屬一氟磷酸鹽(如一氟磷酸鈉)。
氟化物離子的存在有助於在再礦化過程中使磷酸鈣作為羥基磷灰石永久沉澱。
所述組合物適宜包含組合物總重量的50-2500ppm、如100-1500ppm的氟化物離子。
或者所述組合物包含一催化量的氟化物離子，優選來自氟化鈉，例如為組合物總重量的多至50ppm、適宜為多至20ppm、優選為1-10ppm、最優選為4-6ppm的氟化物離子。
本發明適宜的組合物包括漱口液、凝膠或潔齒劑，規定使用前將鈣物相與磷酸鹽物相分開存放。
例如可將這種組合物裝進具有兩個室以分開兩種物相的容器如瓶子或管子中，該容器具有分配噴嘴可以控制物相的分配並優選控制使用之前伴隨進行的所述各物相之間的混合。或者可將這種組合物裝進具有被易碎密封所分開的兩個室的小香袋中，使用前可將密封破碎，使鈣物相與磷酸鹽物相在小香袋內進行混合。
可將鈣物相與磷酸鹽物相裝進混合和使用前可分配所需量的每一種物相的分開的容器中。因此本發明也提供一種包含此處所定義的分開存放的鈣物相與磷酸鹽物相、混合後可提供使牙齒再礦化的單一物相的盛器(kit)。
本發明的組合物可含有通常用於口腔衛生組合物技術領域中用於此目的、與上述鈣物相和磷酸鹽物相相容的各種適宜的調配劑，如研磨劑、表面活性劑、溼潤劑、增稠劑、調味劑、甜味劑、遮光劑或著色劑、防腐劑和水。
適用於根據本發明的組合物中的表面活性劑包括，例如陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性表面活性劑或其混合物。
適宜可用的陰離子表面活性劑包括鹼金屬(C12-C18)烷基硫酸鹽，例如十二烷基硫酸鈉和N-醯基肌氨酸鹽及N-醯基牛磺酸鹽，其中醯基部分具有12-16個碳原子，如N-月桂醯、N-肉豆蔻醯和N-棕櫚醯肌氨酸鹼金屬鹽。
適宜的非離子表面活性劑包括，例如烷基聚萄糖苷，如由Henkel銷售的商品名為「Plantacare」的各種產品，聚乙氧化的山梨醇酯、特別是聚乙氧化的山梨醇單酯如PEG(40)二異硬脂酸脫水山梨醇酯，和由ICI銷售的商品名為「Tween」的各種產品；環氧乙烷和氧化丙烯的縮聚物(poloxamers)如由BASF-Wyandotte銷售的商品名為「Pluronic」的各種產品；丙二醇的縮合物；聚乙氧化的氫化蓖麻油，如cremophor；以及脂肪酸脫水山梨醇酯。
適宜的兩性表面活性劑包括，例如各種長鏈咪唑啉衍生物，如由Miranol銷售的商品名為「Miranol C2M」的產品；長鏈烷基甜菜鹼，如由Albright+Wilson銷售的商品名為「Empigen BB」的產品，以及長鏈烷基醯氨基烷基甜菜鹼，如椰油醯胺基丙基甜菜鹼，及其各種混合物。
適宜的陽離子表面活性劑包括由Ajinomoto Co.Inc.銷售的商品名為CAE的乙基-N-椰油基-L-精氨酸酯的D,L-2-吡咯烷酮-5-羧酸鹽，以及來自Mona Corporation的商品名分別為Monaquat PTC和Monaquat PTL的椰油醯胺基丙基PG氯化二monium磷酸鹽和月桂醯胺基丙基PG氯化二monium磷酸鹽。
最好表面活性劑為組合物總重量的0.005-20％、優選為0.1-10％、更優選為0.1-5％。
用於配製凝膠或潔齒劑的適宜增稠劑包括，例如各種非離子增稠劑如(C1-6)烷基纖維素醚如甲基纖維素；羥基(C1-6)烷基纖維素醚如羥基乙基纖維素和羥基丙基纖維素；(C2-6)烯化氧改性的(C1-6)烷基纖維素醚如羥基丙基甲基纖維素；及其各種混合物。也可以採用其它各種增稠劑如天然和合成樹膠或如愛爾蘭苔膠、漢生膠、黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉和各種增稠二氧化矽。增稠劑優選為漢生膠。
最好增稠劑為組合物總重量的0.01-30％、優選為0.1-15％、更優選為1-5％。
適用於本發明組合物中的溼潤劑包括，例如甘油、木糖醇、山梨醇、丙二醇或聚乙二醇或其各種混合物；溼潤劑可以為組合物總重量的5-30％、優選為5-20％、更優選為5-15％。
一種優選的溼潤劑為能增強牙齒再礦化的木糖醇。
適用於本發明潔齒劑組合物中的研磨劑包括碳酸鈣、磷酸鈣、焦磷酸鈣、不溶性的偏磷酸鈉、矽鋁酸鈉、氧化鋁、水合氧化鋁、正磷酸鋅、塑性顆粒和二氧化矽，其中二氧化矽是優選的研磨劑。
適宜的二氧化矽包括天然無定形的二氧化矽如硅藻土以及合成的無定形二氧化矽如沉澱二氧化矽和矽膠，包括二氧化矽幹凝膠。適宜的二氧化矽幹凝膠見述於美國專利3,538,230中。沉澱二氧化矽的適宜級數具有的BET表面積為20-300、優選為20-100m2/g，而半附聚物的大小為2-50、優選為5-30m。
適宜的沉澱二氧化矽及二氧化矽幹凝膠分別為由Degussa和W RGrace Corporation Davison Chemical Division所銷售的商品名為Sident和Syloblanc的物質。
最好該二氧化矽是「低陰離子」的二氧化矽。此處所用的術語「低陰離子」的二氧化矽意指通過對生產過程進行小心地控制，從而使通常在生產過程中產生的二氧化矽中各種陰離子雜質如硫酸鈉和矽酸鈉的含量達到最小的那些二氧化矽。「低陰離子」的二氧化矽適宜具有少於1％(重量)、優選少於0.5％(重量)、更優選少於0.25％(重量)的陰離子雜質。
適宜的這種「低陰離子」的二氧化矽見述於EP 0 368 130(ProctorGamble)、EP 0 315 503和EP 0 396 459(Rhone-Poulenc)及WO90/05113(J.M.Huber Corp)。或者，可適宜地通過採用去離子水進行洗滌來使具有離子雜質的市售二氧化矽產品的級數變得合適。洗滌後可通過測定水的電導率來監測這種洗滌的功效。洗滌後水的電導率適宜被減少至低於200微西門子/釐米。適宜的「低陰離子」二氧化矽包括可從Rhone-Poulenc購得的級數RP93。
潔齒劑組合物適宜具有5-80％(重量)、優選為10-60％(重量)的研磨劑。
可通過將各種成分以合適的相對用量及任何便利的順序進行混合，其後如需要可將pH調節至最終所需的值來製備根據本發明的組合物。
本發明也提供一種使牙齒再礦化的方法，它包括給予需要其的個體有效量的本發明組合物。
在使用前，經過將所述鈣物相與磷酸鹽物相充分混合後，可以以標準的方式將本發明的組合物施用到牙齒上。
這種組合物一天可以使用1-4次，以足夠時間及足夠量實現牙齒的再礦化。例如一次使用量可以提供0.05-0.5克的鈣離子和0.05-0.5克的磷酸鹽離子，使鈣與磷酸鹽的摩爾比為0.5∶1-5∶1，並可以與牙齒保持接觸30秒-30分鐘、優選為5-20分鐘如約10分鐘。
可適宜地通過牙刷來施用潔齒劑或凝膠。
漱口液可適宜地用作漱口劑。
優選將凝膠以牙盤的形式(每一排牙一個)、優選將該牙盤做成符合緊密環繞個人牙齒的形式施用到牙齒上。
類似地可將漱口液以牙盤的形式、優選該牙盤含有便於使該漱口液保持與牙齒緊密接觸的海綿的形式施用到牙齒上。
通過以下各實施例對本發明進行進一步的說明。實施例1如下製作凝膠
實施例2如下製作漱口液
實施例3如下製作漱口液
實施例4如下製作潔齒劑
實施例5如下製作凝膠
實施例6再礦化的測定方法在多孔羥基磷灰石圓片上採用顯微放射照相法測定再礦化性能。
如前所述(參照ORCA1996年會議，摘要29號，Cser.Wiedemann和Klinger)，使多孔羥基磷灰石圓片(孔體積為53％，標準偏差為0.7％)經過4個再礦化周期。
如下進行所述周期採用新制的再礦化產品(REM-L)處理2-20分鐘，採用pH為6.5的人造唾液(1摩爾鈣，1摩爾磷酸鹽，pH為6.5)使pH增加至REM-H(ramping時間)並得到一個穩定的物相達65分鐘。
在各實施例中得到的REM-分布(profile)的讀數如下2/0/63或20/0/40意指2分鐘的REM-L，瞬時的pH變化，63分鐘REM-H。
通過重量分析和射線照相測定嵌入的無機物。
結果顯示出重量分析和射線照相結果具有良好的關聯作用。將上述實施例1和實施例3的重量分析結果列舉如下實施例1(凝膠)的重量分析結果再礦化分布5/0/60 7.5/0/57.520/0/45嵌入的無機物(毫克)4個周期後 0.8毫克 1.02毫克 1.7毫克實施例2(漱口液)的重量分析結果再礦化分布0.5/0/64.52/0/63嵌入的無機物(毫克)4個周期後 1.4毫克 1.9毫克。
權利要求
1．一種再礦化組合物，它包含a)作為第一種組分的含水鈣物相，包含能提供佔鈣物相重量0.05％-10％的鈣離子的水溶性鈣鹽，和b)作為第二種組分的含水磷酸鹽物相，包含一穩定量的能提供佔磷酸鹽物相重量0.05％-10％的磷酸鹽離子的多磷酸鹽和水溶性磷酸鹽；使用前這兩種物相分開存放，將其混合得到能使牙齒再礦化的pH為2.0-5.0、鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比為0.5∶1-5∶1的單一物相。
2．根據權利要求1的組合物，其中所述鈣鹽提供佔鈣物相重量1-5％的鈣離子。
3．根據權利要求1或2的組合物，其中所述鈣鹽為氯化鈣，任選與乳酸鈣混合。
4．根據權利要求1-3中任一項的組合物，其中所述磷酸鹽提供佔磷酸鹽物相重量1-5％的磷酸鹽離子。
5．根據權利要求1-4中任一項的組合物，其中所述多磷酸鹽為多偏磷酸鈉。
6．根據權利要求1-5中任一項的組合物，其中所述鈣物相與磷酸鹽物相的pH使混合後的pH為3.5-4.0。
7．根據權利要求1-6中任一項的組合物，其中鈣離子與磷酸鹽離子的摩爾比為1∶1-3∶1。
8．根據權利要求1-7中任一項的組合物，它包含一種氟化物離子源。
9．根據權利要求1-8中任一項的以漱口液、凝膠或潔齒劑形式的組合物。
10．根據權利要求1-9中任一項的組合物，它包含木糖醇。
11．根據權利要求1-10中任一項的組合物，它包含漢生膠。
12．一種包括分開存放的根據權利要求1-11中任一項所定義的鈣物相與磷酸鹽物相的、混合後能提供一種使牙齒再礦化的單一物相的盛器(kit)。
13．一種使牙齒再礦化的方法，它包括給予需要其的個體有效量的根據權利要求1-12中任一項的組合物。
全文摘要
本發明描述了包含鈣離子源和磷酸鹽離子源以及水溶性多磷酸鹽的兩物相再礦化組合物。
文檔編號A61K8/21GK1235537SQ97199421
公開日1999年11月17日 申請日期1997年8月29日 優先權日1996年9月12日
發明者沃爾夫岡·韋德曼 申請人:史密絲克來恩比徹姆消費者保健股份有限公司, 沃爾夫岡·韋德曼