製備n-[3-氨基-1-(環丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-{n-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基...的製作方法

2023-08-11 15:00:01

專利名稱：製備n-[3-氨基-1-(環丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-{n-[(叔丁基氨基)羰基]-3-甲基 ...的製作方法
製備N-3-氨基-l-(環丁基甲基)-2，3-二氧代丙基卜3-(N-[(叔丁基JtiO 羰基I-3-甲基-L-纈氨醯基卜6，6-二甲基-3-氮雜雙環3.1.0]己烷-2-甲醯 胺及相關化合物的氧化方法
雄繼
本發明涉及一種新的氧化方法，用於製備具有下式A結構
的N-[3-氨基-l-(環丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔丁基氨基)羰 基]-3-甲基-L-纈氨醯基)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-2-甲醯胺
化合物及其它相關化合物，包括所有立體異構體。
背景技術：
(lR，2S,5S)-N-[3-氨基-l-(環丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔 丁基 0羰基]-3-甲基丄-纈氨醯基}-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3丄0]己 烷-2-甲醯胺，描述於美國專利公開號No. 2003/0126324 Al，以及於 2002年1月18日遞交的共同未決的美國專利申請No. 10/052,386， 於2004年6月15日遞交的美國專利申請No. 10/867,600、 10/867,601 和0/867,602，所有這些都通過引用而併入本文。
式A化合物是C型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑，用於治療丙 型肝炎及相關疾病。特別地，式A化合物是HCV NS3/NS4a絲氨酸 蛋白酶的抑制劑。
仍然需要用於治療或預防或改善一種或多種C型肝炎症狀的4匕 合物。
由於C型肝炎病毒("HCV")蛋白酶抑制劑的重要性，所以製備這 些拮抗劑的新的、新穎方法一直都是關注的焦點。
友法概逸
在一方面，本發明涉及式I化合物(包括所有的立體異構體、旋 光異構體(rotomer)、對映異構體和非對映體)的製備方法
其中
W為烷基； R2為烷基；和
R3是任選取代的環烷基烷基， 所述方法通過氧化式II化合物
本發明製備式I化合物的氧化方法具備幾個優點，包括提供簡單 的一步氧化步驟來形成高產率的式I化合物。 發明詳述 除非另有說明，上文及說明書全文中所用的下列術語具有如下意
義
"烷基"是指直鏈或支鏈的脂肪烴基，鏈中含有約1至約20個碳 原子。優選的烷基鏈中含有約1至約12個碳原子。更優選的烷基鏈 中含有約1至約6個碳原子。支鏈是指在直鏈烷基上連有一個或多個 低級烷基，例如甲基、乙基或丙基。"低級烷基"是指直鏈或支鏈的鏈 中具有約1至約6個碳原子的基團。術語"取代烷基"是指烷基可以被 一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自卣基、 烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷 基)、-NH(環烷基)、-N(烷基;h、羧基和-C(O)O-烷基。適當烷基的非 限制例子包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正 戊基、庚基、壬基、癸基、氟曱基、三氟甲基和環丙基甲基。
"烯基"是指包含至少 一個碳碳雙鍵的且可以是直鏈或支鏈的脂 肪烴基，鏈中含有約2至約15個碳原子。優選的烯基鏈中含有約2 至約12個碳原子；更優選地，鏈中含有約2至約6個碳原子。支鏈 是指在直鏈烯基上連有一個或多個低級烷基，例如曱基、乙基或丙基。 "低級烯基"是指直鏈或支鏈的鏈中具有約2至約6個碳原子的基團。 術語"取代烯基，，是指烯基可以被一個或多個相同或不同的取代基取 代，每個取代基獨立選自卣基、烷基、芳基、環烷基、氰基和烷氧 基。適當烯基的非限制例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
"芳基"是指含有約6至約14個碳原子、優選約6至約10個碳原 子的芳香單環或多環系統。芳基可以任選被一個或多個如本文所規定 的相同或不同的"環系統取代基"取代。適當芳基的非限制例子包括苯 基和萘基。
"雜芳基"是指含有約5至約14個環原子、優選約5至約10個環 原子的芳香單環或多環的環系統，其中 一個或多個環原子是除碳之外 的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同時含有幾種。優選的雜 芳基包含約5至約6個環原子。所述"雜芳基，，可以任選被一個或多個
如本文所規定的相同或不同的"環系統取代基，，取代。雜芳基根名之前 的前綴氮雜、氧雜、硫雜是指分別至少有作為環原子存在的氮原子、
氧原子或硫原子。雜芳基的氮原子可以任選被氧化成相應的N-氧化 物。適當雜芳基的非限制例子包括吡咬基、吡溱基、吹喃基、p塞吩 基、嘧咬基、異嗯唑基、異嚷唑基、嗯唑基、噻唑基、吡唑基、吹咱 基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4』塞二哇基、p比"秦基、 噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑並[l,2-a]吡咬基、咪唑並[2,l-b]p塞 唑基、苯並呋咱基、吲咮基、氮雜吲哚基、苯並咪哇基、苯並蓉p分基、 *啉基、咪唑基、p塞吩並吡咬基、查唑啉基、p塞-分並嘧p先基、吡咯並 吡咬基、咪唑並吡咬基、異喹啉基、苯並氮雜吲咪基、1,2,4-三漆基、 苯並噻唑基等。
"芳烷基"是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如前所述。優選的芳 烷基包括低級烷基。適當芳烷基的非限制例子包括苯甲基、2-苯乙 基和萘曱基。經由烷基與母體部分相連。
"烷芳基"是指烷基-芳基，其中烷基和芳基如前所述。優選的烷 基芳基包括低級烷基。適當烷芳基的非限制例子包括鄰曱苯基、對 甲苯基和二曱苯基。經由芳基與母體部分相連。
"環烷基"是指含有約3至約10個碳原子、優選約5至約10個碳 原子的非芳香單環或多環的環系統。優選的環烷基環含有約5至約7 個環原子。所述環烷基可以任選被一個或多個如上所規定的相同或不 同的"環系統取代基"取代。適當單環環烷基的非限制例子包括環丙 基、環戊基、環己基、環庚基等。適當多環環烷基的非限制例子包括 1_萘烷、降水片基、金剛烷基等。
"由基"是指氟基、氯基、溴基或碘基。優選氟基、氯基或溴基， 更優選氟基和氯基。
"滷素"是指氟、氯、溴或碘。優選氟、氯或溴，更優選氟和氯。
"環系統取代基"是指連在芳香或非芳香環系統上的取代基，例如 取代環系統的有效氫。環系統耳又代基可以相同或不同，每個可獨立選 自芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳
基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、 芳醯基、滷基、硝基、氰基、羧基、烷氧基R^、芳氧基羰基、芳烷 氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基亞磺醯基、 芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷
基硫基、雜芳烷基硫基、環烷基、環烯基、雜環基(heterocyclyl)、雜 環烯基、Y)Y2N-、 Y!Y2N-烷基-、YY2NC(0)-和YJzNSCV,其中 Y!和Y2可以相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基。
"環烯基"是指含有約3至約10個碳原子，優選約5至約10個碳 原子的、包含至少一個碳碳雙鍵的非芳香單環或多環的環系統。優選 的環烯基環包含約5至約7個環原子。所述環烯基可以任選被一個或 多個如上所規定的相同或不同的"環系統取代基"取代。適當的單環環 烯基的非限制例子包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等。適當多 環環烯基的非限制例子是降水片烯基。
"環烷基烷基"是指環烷基-烷基，其中環烷基和烷基如前所述。 所述環烷基部分可以任選被一個或多個"環系統取代基，，取代。所述烷 基部分可以被一個或多個如上所述的烷基取代基取代。
"雜環烯基"是指含有約3至約10個環原子，優選約5至約10個 環原子的非芳香單環或多環的環系統，其中環系統中 一個或多個原子 是除碳之外的元素，如氮、氧或硫原子，可含有其中之一或同時含有 幾種，而且其包含至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。環系統中沒有相鄰 的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基環包含約5至約6個環原子。雜 環烯基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別至少有作為環原子 存在的氮、氧或硫原子。所述雜環烯基可以任選^^一個或多個環系統 取代基取代，其中"環系統取代基"如上所述。雜環烯基的氮或硫原子 可以任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適當 的單環氮雜環烯基的非限制例子包括1,2,3,4-四氫吡啶、1,2-二氫吡 咬基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4,5,6-四氬嘧，定、2-吡略 啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。適當氧雜環烯基的 非限制例子包括3,4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基
等。適當多環氧雜環烯基的非限制例子是7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基。 適當的單環硫雜環烯基環的非限制例子包括二氫p塞吩基、二氪硫代吡 喃基等。
"雜環基"是指含有約3至約10個環原子，優選約5至約10個環 原子的非芳香飽和的單環或多環的環系統，其中環系統中 一個或多個 原子是除碳之外的元素，如氮、氧或硫，可含有其中之一或同時含有 幾種。環系統中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環基包含約5 至約6個環原子。雜環基根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指分別 至少有作為環原子存在的氮、氧或硫原子。所述雜環基可以任選^皮一 個或多個如前所述的相同或不同的"環系統取代基"取代。雜環基的氮 或^5危原子可以任選糹皮氧化成相應的N-氧^物、S-氧化物或S,S-二氧化 物。適當的單環雜環基環的非限制例子包括哌咬基、吡咯烷基、哌 溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊環基(dioxolanyl)、 1,4-二嚼烷基(dioxanyl)、四氫吹喃基、四氫p塞"分基、四氫石克代吡喃基等。
"芳烯基"是指芳基-烯基，其中芳基和烯基如前所述。優選的芳 烯基包含低級烯基。適當芳烯基的非限制例子包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。經由烯基與母體部分相連。
"雜芳烷基"是指雜芳基-烷基，其中雜芳基和烷基如前所述。優 選的雜芳烷基包含低級烷基。適當雜芳烷基的非限制例子包括吡啶 基曱基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基曱基。經由烷基與母體部分相 連。
"雜芳烯基"是指雜芳基-烯基，其中雜芳基和烯基如前所述。優 選的雜芳烯基包含低級烯基。適當雜芳烯基的非限制例子包括2-(吡 啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。經由烯基與母體部分相連。
"輕基烷基"是指HO-烷基，其中烷基如前所述。優選的羥基烷基 包含低級烷基。適當羥基烷基的非限制例子包括羥甲基和2-羥乙基。
"醯基"是指R-C(O)-基，其中R為，例如氫或上列定義中所述的 任一基團。這些基團的例子包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、環烯基-c(o)-或環炔基-c(o)-基。經由羰 基與母體部分相連。優選的醯基包含低級烷基。適當醯基的非限制例
子包括曱醯基、乙醯基、丙醯基、2-曱基丙醯基、丁醯基和環己醯基。
"芳醯基"是指芳基-C(O)-基，其中芳基如前所述。經由羰基與母 體部分相連。適當基團的非限制例子包括苯曱醯基及1-和2-萘曱 醯基。
"烷氧基"是指烷基-O-基，其中烷基如前所述。適當烷氧基的非 限制例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基和 庚氧基。經由醚氧與母體部分相連。
"芳氧基"是指芳基-O-基，其中芳基如前所述。適當芳氧基的非 限制例子包括苯氧基和萘氧基。經由醚氧與母體部分相連。
"芳烷氧基"是指芳烷基-O-基，其中芳烷基如前所述。適當芳烷 氧基的非限制例子包括苯曱氧基和1-或2-萘曱氧基。經由醚氧與 母體部分相連。
"烷氨基"是指-NH2或-NH/基，其中氮上一個或多個氫原子被如 上所述的烷基取代。
"芳氨基"是指-NH2或-NH3+基，其中氮上一個或多個氫原子被如 上所述的芳基取代。
"烷硫基"是指烷基-S-基，其中烷基如前所述。適當烷硫基的非限 制例子包括曱硫基、乙硫基、異-丙硫基和庚硫基。經由硫與母體 部分相連。
"芳硫基"是指芳基-S-基，其中芳基如前所述。適當芳硫基的非限 制例子包括苯硫基和萘硫基。經由硫與母體部分相連。
"芳烷基硫基"是指芳烷基-S-基，其中芳烷基如前所述。適當芳烷 基硫基的非限制例子是苯曱基硫基。經由硫與母體部分相連。
"烷氧基羰基"是指烷基-O-CO-基。適當的烷氧基羰基的非限制例 子包括曱氧基羰基和乙氧基羰基。經由羰基與母體部分相連。
"芳氧基羰基"是指芳基-o-c(o)-基。適當芳氧基羰基的非限制例
子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。經由羰基與母體部分相連。
"芳烷氧基羰基"是指芳烷基-O-C(O)-基。適當的芳烷氧基羰基的
非限制例子是苯甲氧基羰基。經由羰基與母體部分相連。
"烷基磺醯基"是指烷基-S(0。-基。優選基團是其中烷基為低級烷
基的那些。經由磺醯基與母體部分相連。
"烷基亞磺酖基"是指烷基-S(O)-基。優選基團是其中烷基為低級
烷基的那些。經由亞磺醯基與母體部分相連。
"芳基磺醯基"是指芳基-S(02)-基。經由磺醯基與母體部分相連。 "芳基亞磺醯基"是指芳基-S(O)-基。經由亞磺醯基與母體部分相連。
術語"任選被取代"是指任選被規定的基團、自由基或部分取代。 本發明提供了式I化合物(包括各種異構體和藥學上可接受的鹽)
的製備方法。應理解的是，可以對本發明說明書進行修改，以提供各
種所需的異構體和鹽，其涵蓋於本發明的範圍內。
本發明的 一個實施方式涉及式IA化合物的製備方法，
其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IIA化合物
formula see original document page 15formula see original document page 16
以得到式IA化合物。
本發明的另一個實施方式是式IB化合物的製備方法
formula see original document page 16其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IIB化合物
formula see original document page 16以得到式IB化合物。
本發明的另一個實施方式是式IC化合物的製備方法 R1H W
O
H N《、、。
IC
其中R1、 112和113如上所述，
所述方法包括氧化式nc化合物
l，C
以得 到式IC化合物。
本發明的另 一個實施方式是式ID化合物的製備方法
formula see original document page 17
其中R1、 112和113如上所述， 所述方法包括氧化式IID化合物
formula see original document page 18以得到式ID化合物。
式II化合物可以依照現有技術中的方法來製備，例如美國專利 公布號No. US 2003/0216325 Al和US 2004/0254117 A9,兩者都通過 引用而併入本文。應理解的是，無需過多實驗可對本文所述方法進行 修改，以製備具體所需的起始物料。
將式II化合物氧化為式I化合物的氧化劑的非限制例子包括 Na(ClO), Ca(OCl)2和NaBr03。相對於式II化合物，氧化劑的常用量 約0至4個當量，例如約1至約2個當量。
在本發明的一些實施方式中，所述方法優選包括使用催化劑和任 選使用助催化劑。可用於本發明方法的催化劑的非限制例子包括四 甲基哌啶氧化物(TEMPO)、 2-甲氧基TEMPO,和4-氨基TEMPO。 相對於式II化合物，催化劑的常用量約0.1至約3個當量，例如約1 至約2個當量。
在本發明的一些實施方式中，反應混合物中優選含有至少一種助 催化劑。適當助催化劑的非限制例子包括金屬醋酸鹽，例如醋酸鈉、 醋酸鋰或醋酸鉀，金屬卣化物，例如溴化鈉、溴化鉀或碘化鈉。助催 化劑的使用量為0至飽和，更優選為0至約2個當量或者約0.5至約 1.5個當量，最優選約0.9個當量，全都是相對於式II化合物而言。 如果存在的話，方法中優選存在1或2種助催化劑。
本發明方法的另 一個實施方式包括酸的存在。酸的非限制例子包 括醋酸或卣代醋酸，例如C1CH2C00H、 Cl2CHCOOH, Cl3CCOOH 和CF3COOH。相對於式n化合物，所述酸的常用量可以約0.1至約 3個當量，例如約1至約2個當量。
溶劑的非限制例子包括酉旨、醚、水或其混合物。可以使用兩相 溶劑系統，例如含有叔丁基甲醚和水的系統。優選的溶劑是曱基叔丁 基醚(MTBE)。
進行氧化的溫度約0。C至約80°C,例如約l(TC至約50°C，另一 個實施例是約15。C至約30°C。
在本發明的一些實施方式中，優選通過使選自式IIA、 IIB、 IIC 和IID的化合物與氧化劑、催化劑、 一種或兩種助催化劑和酸在溶劑 或溶劑混合物中相接觸而進行氧化。
在本發明方法的一些使用催化劑的實施方式中，在氧化步驟之 後，優選還包括通過向反應混合物中加入催化劑去除劑來去除催化劑 的步驟。催化劑去除劑的例子包括但不限於，抗壞血酸及一種或多種 礦物酸，例如HCl和HBr，及兩種或多種酸的混合物。所述催化劑去 除劑的常用量為0至約4個當量，更優選約0.1至約3個當量或者約 1至約3個當量。
在一些使用礦物酸作為催化劑去除劑的實施方式中，優選使用濃 度約1N至約5N的礦物酸。在一些使用HC1作為催化劑去除劑的實 施方式中，優選使用濃度約3.5N的HC1。在一些使用礦物酸作為催 化劑去除劑的實施方式中，優選礦物酸的使用量是所用催化劑量的約 1至約10倍。
W和W的優選基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、仲丁基、異丁基或叔丁基。特別優選的化合物中W和I^都為叔 丁基。
R"的優選基團包括式-(CH2)n-R"基團，其中R"選自環丙基、 環丁基、環戊基和環己基，n為1至10的整數，更優選1至5。特別 優選的化合物是n為1且W為環丁基的那些。
代表性的例證方法描述於以下反應流程圖中。應當理解的是，盡 管以下例證流程圖描述了幾個代表性發明化合物的製備，但是適當的 取代可以導致基於這種取代的所需化合物的形成。這些變更預期涵蓋 於本發明範圍之內。
提供以下非限制實施例來進一 步說明本發明。對於本領域技術人 員來說顯而易見的是，可以對本發明公開內容(原料、方法和反應條 件)進行許多修改、變更和改動。所有這些修改、變更和改動預期都 涵蓋於本發明的精神和範圍之內。
(lR,2S,5S)-N-[3-氨基-l-(環丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-(N-[(叔 丁基氨基)羰基]-3-甲基丄-纈氨醯基}-6,6-二曱基-3-氮雜雙環[3丄0〗己 烷-2-甲醯胺(下面流程A中結構2的化合物)的製備
流程A
2
除非另有說明，以下縮寫在下列實施例中具有所述意義
g=克
m卜毫升
eq =當量
mmol-毫摩爾
DMF-二曱基曱醯胺
NaOAc =醋酸鈉
TEMPO = 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧化物自由基(來自Aldrich,直 接使用)
MTBE=曱基叔丁醚 NaOCl =次氯酸鈉 Equiv=當量
除非另有說明，所有溶劑都是商業品，且所有試劑都直接使用。 實施例l:在反應混合物中使用醋酸水溶液來製備化合物2
向1升的三頸瓶中，加入KBr(10克，84毫摩爾)、NaOAc(lO克， 122毫摩爾)、化合物1。0克，96毫摩爾)和TEMP0(1S克，96毫摩 爾)，再加入500毫升MTBE。以350至400轉/分鐘(rpm)攪拌反應混 合物，溫度維持在1(TC至20。C。向反應混合物中加入醋酸(50毫升， 874毫摩爾)和水(5毫升)，將兩相混合物攪拌15分鐘。連續地，用兩 小時時間，向反應混合物中加入158毫升的0.82M的NaOCl溶液(130 毫摩爾)。當全部NaOCl溶液已加入時，保持溫度下再攪拌反應混合 物3小時。加入水(50毫升)。分層，有機層用水洗兩次(2x250毫升)。 將抗壞血酸溶液(由50克抗壞血酸鈉，200毫升水和50毫升的4N HC1 製得)加入到有機層中，攪拌混合物約1小時。分層之後，有機層用 水洗滌兩次(2x250毫升)。通過低溫(0至5'C)蒸餾溶劑來濃縮有機層， 直至總體積約350毫升。於約0'C用30分鐘將濃縮後的有機層逐滴 加入到含有2升正庚烷的3升燒瓶中，產生白色沉澱。過濾收集白色 沉澱，用正庚烷(400毫升)洗滌，在真空乾燥箱中乾燥(25。C2小時， 35°C8小時，45°C8小時)。獲得白色粉末的產物(通常產率94至96 % )。H NMR, S 0.84 (d， J = 2.3 Hz, 3H), 0.90-1.02 (m, 9H), 0.99 (d， J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.40-1.86 (m, 7H), 1.90-2.10 (m， 3H)， 2.25-2.40 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 5.3和10.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8和 10.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J = 3.0和5.3 Hz, 2H)， 5.17 (dddd, J = 4.6, 8.1 , 8.1 和10.4 Hz, 1H), 5.3 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.3和19.0 Hz, 1H),以及7.34 (dd, J = 7.1和20.2 Hz, 1H)。 實施例2:在反應混合物中使用冰醋酸來製備化合物2 向2升的三頸瓶中，加入KBr(20克，168毫摩爾)、NaOAc(20 克，243毫摩爾)、化合物1(100克，192毫摩爾)和TEMPO(30克， 192毫摩爾)，再加入800毫升MTBE。以350至400轉/分鐘(rpm)攪 拌反應混合物，溫度維持在l(TC至20°C。加入醋酸(70毫升，1223 毫摩爾，直接使用)，再攪拌混合物15分鐘。連續地，用兩小時時間， 向反應混合物中加入315毫升的0.73M的NaOCl溶液(230毫摩爾)。 當全部NaOCl溶液已加入時，再繼續攪拌3小時。3小時後向反應混
合物中加入水(100毫升)。分層，有機層用水洗滌一次(500毫升)。將 抗壞血酸溶液(由100克抗壞血酸鈉、456毫升水和44毫升的36%HC1 製得)加入到有機層中，攪拌混合物約2小時。分層之後，加入3.5N 的HC1溶液，並攪拌約30分鐘。分層後，有機層用水洗滌三次(3x500 毫升)。然後，於約-10至約O"C用30分鐘將該有機層逐滴加入到含 有3升正庚烷的5升燒瓶中。過濾白色沉澱，用正庚烷(600毫升)洗 滌，在真空乾燥箱中乾燥(25。C2小時，35。C8小時，45。C8小時)。獲 得白色粉末的產物(產率93 %)。 & NMR, 5 0.84 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 0.90-1.02 (m, 9H), 0.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.40-1.86 (m, 7H), 1.90- 2.10 (m, 3H), 2.25-2,40 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 5.3和10.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.8和10.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J = 3.0和5.3 Hz, 2H), 5.17 (dddd, J = 4.6, 8.1 , 8.1和10.4 Hz, 1H)， 5.3 (br S, 2H), 6.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 2,3和19.0 Hz, 1H),以及7.34 (dd, J = 7.1和 20.2 Hz, IH)。
應當明白的是，可以對本文所公開的實施方式和實施例進行各種 修改。因此，上面的說明書不應解釋為具有限制性，而僅僅是優選實 施方式的例證。本領域技術人員可以做出各種修改的預想，其涵蓋於 這裡權利要求書的範圍和精神之內。
權利要求
1.一種製備式I化合物的方法其中R1為烷基；R2為烷基；和R3是任選取代的環烷基烷基，所述方法包括對式II化合物進行氧化反應，其中R1、R2和R3如上所述，得到式I化合物。
2. 權利要求1的方法，其中進行所述氧化反應所用的氧化劑選 自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
3. 權利要求2的方法，其中氧化劑的使用量約1至約2個當量。
4. 權利要求2的方法，其中所述氧化反應還使用催化劑。
5. 權利要求4的方法，其中反應中催化劑的存在量基於式II化 合物，約O.l至約3個當量。
6. 權利要求4的方法，其中所述催化劑選自TEMPO、 4-甲氧基 TEMPO和4-氨基TEMPO 。
7. 權利要求4的方法，其中所述氧化反應還使用助催化劑。
8. 權利要求7的方法，其中所述助催化劑為溴化鉀或溴化鈉。
9. 權利要求7的方法，其包括第二種助催化劑。
10. 權利要求7的方法，其中所述助催化劑為醋酸鉀或醋酸鈉。
11. 權利要求10的方法，其中助催化劑的量約0.1至約3個當量。
12. 權利要求1的方法，其中所述氧化反應還使用酸。
13. 權利要求12的方法，其中酸的量約0.1至約3個當量。
14. 權利要求12的方法，其中所述酸選自醋酸、ClCH2COOH、 Cl2CHCOOH、 Cl3CCOOH和CF3COOH。
15. 權利要求l的方法，其中所述氧化反應溫度約0。C至約80。C。
16. 權利要求1的方法，其中所述反應溫度約10。C至約50°C。
17. 權利要求8的方法，其中所述氧化劑為NaOCl,催化劑為 TEMPO,助催化劑為KBr。
18. 權利要求1的方法，其中所述氧化反應溫度約15。C至約 30°C。
19. 權利要求17的方法，其中Ri和I^為叔丁基，W為環丁基曱基。
20. 權利要求4的方法，其還包括在氧化反應步驟之後加入催 化劑去除劑的步驟。
21. 權利要求20的方法，其中所述催化劑去除劑選自抗壞血 酸、礦物酸及其混合物。
22. 權利要求21的方法，其中所述催化劑去除劑為抗壞血酸， 加入量約O.l至約3個當量。
23. 權利要求20的方法，其中所述催化劑去除劑為濃度約3N至 約5N的HC1,加入量約1至約10倍體積，基於式II化合物的重量 計。
24. —種製備式IA化合物的方法formula see original document page 4其中R'為烷基； 112為烷基；和R3是任選取代的環烷基烷基，所述方法包括對式IIA化合物進行氧化反應，formula see original document page 4其中R1、 112和113如上所述， 得到式IA化合物。
25. 權利要求24的方法，其中進行所述氧化反應所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
26. 權利要求25的方法，其中R和I^為叔丁基，且W為環丁基坑基o
27. —種製備式IB化合物的方法W為烷基；W為烷基；和r3是任選取代的環烷基烷基， 所述方法包括對式IIB化合物進行氧化反應，l舊其中r1、 rS和rS如上所述， 得到式iib化合物。
28. 權利要求27的方法，其中進行所述氧化反應所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
29. 權利要求28的方法，其中R^和P^為叔丁基，且113為環丁
30. —種製備式IC化合物的方法formula see original document page 6其中R!為烷基； R2為烷基；和R3是任選取代的環烷基烷基，所述方法包括對式IIC化合物進行氧化反應，其中R、112和113如上所述， 得到式IC化合物。
31. 權利要求30的方法，其中進行所述氧化反應所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
32. 權利要求31的方法，其中R和RS為叔丁基，且W為環丁基坑基。
33. —種製備式ID化合物的方法 formula see original document page 7其中r為烷基； 112為烷基；和r3是任選取代的環烷基烷基，所述方法包括對式IID化合物進行氧化反應，formula see original document page 7其中r1、 r2和R"如上所述， 得到式ID化合物。
34. 權利要求33的方法，其中進行所述氧化反應所用的氧化劑 選自NaClO、 Ca(OCl)2和NaBr03。
35. 權利要求34的方法，其中r^和rs為叔丁基，且w為環丁基烷基。
36. 權利要求14的方法，其中選擇的酸為醋酸。
37. 權利要求36的方法，其中把水加到醋酸中。
全文摘要
本發明涉及式I化合物的製備方法其中R1為烷基；R2為烷基；且R3是任選取代的環烷基烷基，所述方法包括氧化式II化合物，其中R1、R2和R3如上所述，得到式I化合物。
文檔編號C07D209/52GK101356187SQ200680050711
公開日2009年1月28日 申請日期2006年11月13日 優先權日2005年11月14日
發明者F·X·陳, G·G·吳, J·謝, M·普瓦裡耶, P·拉沙塔薩克洪, V·M·斯普拉格 申請人:先靈公司