乳酸基葛根素衍生物製備方法
2023-07-13 15:06:11 1
專利名稱：乳酸基葛根素衍生物製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，主要涉及葛根素衍生物製備工藝，尤其涉及乳酸基葛根素衍生物的製備工藝。
背景技術：
中藥葛根為多年生豆科植物野葛或甘葛藤的乾燥根，為中醫臨床常用藥，始載於《神農本草經》，列為中品，具有辛涼、解肌退熱、生津透疹、昇陽止瀉等功效，主要用於治療外感發熱、頭痛、項強、口渴、消渴、麻疹不適、熱痢、洩瀉、高血壓和頸項強痛等症，是不可多得的藥食兩用植物原料。調查發現我國是世界葛屬植物資源的分布中心，資源較豐富，約有10個種和2個亞種，主產河南、湖南、浙江、江西、四川、陝西和重慶等地，尤其是野葛具有分布廣、資源多、總黃酮含量高等特點。葛根不僅具有資源豐富、價格低廉、毒性低、無副作用等優點，而且含有較豐富的藥用活性成分如葛根素、大豆苷元和大豆苷等異黃酮類化合物，值得深度開發利用。
葛根素是從葛根中提取的主要異黃酮類化合物之一，也是葛根的特有成分。葛根素是一種天然的低毒有效的心腦血管系統疾病治療藥物，藥理作用廣泛，臨床上已用於降低血管阻力、改善心腦血液循環、減慢心率、降低心肌耗氧量、降血糖、抗氧化和抗腫瘤等獨特的藥理作用，在防治冠心病、心肌梗塞、心律失常、高血壓病、動脈粥樣硬化及腦血管病等。但是葛根素口服吸收生物利用度較差，使口服劑型的應用受到限制。臨床主要使用葛根素的注射液劑型，為方便應用，需要改善葛根素溶解性和生物利用度。所以，目前臨床多以注射給藥為主，不僅給藥不便，而且劑型單一，這些都不利於充分發揮其潛在的藥用價值。
為方便應用，需要改善葛根素溶解性和生物利用度。目前相關文獻報導主要在於進行結構改造或採用特殊劑型。楊若林等曾對葛根素進行了系列甲基化、甲氧基、異丙基。三苯甲基等的衍生化改造，進行兔眼血流量試驗表明所得結構修飾後的化合物腫三苯甲基化和乙醯化者顯示可增加血流量(楊若林、李娜和Bo Xuan等葛根素衍生物的製備及其活性，中國藥科大學學報，1999，30(2)81-85)。同時，侯殿傑等對上述楊若林等製備7，4』-二-氧-(β-羥乙基)葛根素的合成工藝進行了改進(侯殿傑、王建武、孫建龍7，4』-二-氧-(β-羥乙基)葛根素的製備工藝，中國藥物化學雜誌，2002，12(2)103-104)，其結果表明在環氧乙烷法反應中，則只需採用催化量的鹼，不僅避免了葡萄糖基團上的羥基發生羥乙基化反應，而且反應溫度控制在60-70℃時也可避免環氧乙烷的自聚，具有反應產物單一、收率高(90％)、操作比較簡便、實用的特點，從而克服了滷代乙醇法反應體系中反應不完全、目標產物分離困難和收率低等缺點。
現有葛根素衍生物的製備方法，如中國專利02135352公開了一種以從葛根中提取的葛根素和環氧乙烷經羥乙基化方法製備具有生理活性的葛根素衍生物7，4』-二羥乙基葛根素的發明，實驗結果證明該化合物可作為治療腦血管病的新藥，但是，7，4』-二羥乙基葛根素收率相對低，不易純化，其生物利用度低。又如中國專利02159418報導了含水溶性基團的葛根素化合物及可作為藥用的鹽的製備方法，其中R1、R2為分別為氫、(C1-C12)直鏈或支鏈烷基或芳基胺基(C1-C6)烷基如二甲氨基甲基、2-甲基丁醯基等，但不同時為氫；R3為氫、(C1-C12)直鏈或支鏈碳醯基；D-葡萄糖基的1位與異黃酮8位以β構型相連結；可作為藥用的鹽包括鹽酸、富馬酸和胺基酸等，衍生物水溶性有所提高，但脂溶性沒有明顯改善，收率不高。研究表明該組化合物可用於治療或預防心腦血管疾病，特別是治療各類心腦缺血、缺氧症等。
儘管在現有技術中有諸多對葛根素進行了一系列衍生化改造，但是，經檢索，目前只有專利申請號200610054014.7中有將葛根素用乳酸進行結構修飾，得到4』-乳酸基葛根素衍生物具有較好的抗缺氧能力，具有一定藥用前景和商業價值。但在製備過程，乳酸醯氯與葛根素在氫氧化鈉水溶液反應的同時還發生水解，溫度要求低(0℃以下)，分離純化困難，收率相對較低(20％)。
發明內容
本發明的目的是針對現有製備乳酸葛根素衍生物存在的不足之處，提供一種乳酸基葛根素衍生物製備工藝，具有產率高(可達55％以上)，操作簡單、溶劑循環利用等特點。
本發明目的是這樣實現一種乳酸基葛根素衍生物的分子結構式為通式(1) 其中R1，R2，R3，R4，R5或R6是指氫或乳酸基，且R1，R2，R3，R4，R5或R6中至少有一個乳酸基。
其中R1，R2或R3是指氫或乳酸基；R4，R5或R6是指氫。
其中R1，R2或R3是指乳酸基；R4，R5或R6是指氫。
其中R1或R2是指乳酸基；R3，R4，R5或R6是指氫。
其中R1或R3是指乳酸基；R2，R4，R5或R6是指氫。
其中R2是指乳酸基；R1，R3，R4，R5或R6是指氫。
其具體的工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，按照乳酸氯化亞碸摩爾比為1∶1～2的比例，攪拌混合均勻，以吡啶為催化劑，在60℃～80℃油浴中反應2～3小時，製備出乳酸醯氯液，置於無水丙酮中備用，即製備成無水乳酸醯氯丙酮溶液。
(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素溶解於無水吡啶或四氫吡啶或三乙胺或二甲基甲醯胺等鹼性溶劑中，在冰浴或溫水浴條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮溶液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，在0℃～50℃反應1～3小時後，減壓蒸餾除溶劑並回收溶劑，再經過濾，除雜質收集濾液，最後蒸乾製備出乳酸基葛根素衍生物初品。乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為0.8～2.0∶1。蒸餾回收的無水吡啶等鹼性溶劑可再使用。
(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用常規的矽膠柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離純化後，就製備出乳酸基葛根素衍生物成品。
本發明採用上述技術方案後，主要具有操作簡單；在製備過程中因採用無水吡啶等無水鹼性溶劑，不步發生水解，故能提高葛根素衍生物的產率，高達55％以上；方便分離純化，無水吡啶溶劑及其他無水鹼性溶劑可循環利用，能降低生產成本，且有利於環境保護等特點，採用本發明方法製備出的乳酸基葛根素衍生物可廣泛應用於治療心腦血管疾病，尤其可用作抗缺氧治療的藥物。
圖1為本實施例5的4′-乳酸基葛根素的IR譜圖；圖2為本實施例5的4′-乳酸基葛根素的1HNMR譜圖；圖3為本實施例5的4′-乳酸基葛根素的13CNMR譜圖。
具體實施例方式
下面結合具體實施方式
，進一步說明本發明。
實施例1一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸氯化亞碸(即二氯亞碸)摩爾比為1∶1的比例，以吡啶為催化劑，依次加入2.56mL乳酸(0.03mol)、二氯亞碸2.39mL(0.03mol)和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至65℃，攪拌反應2小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，就製備出乳酸醯氯無色液體，再配置成無水丙酮溶液備用。
(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水吡啶鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於10℃的水槽中，在此水溫條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持10℃反應3小時。然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並回收收集濾液。最後對濾液進行濃縮、蒸乾而製備出乳酸基葛根素衍生物初品。乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為0.8∶1。蒸餾回收的無水吡啶等鹼性溶劑可再使用。
(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為33％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
實施例2一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸氯化亞碸摩爾比為1∶2的比例，以吡啶為催化劑，即依次加入2.56mL乳酸(0.03mol)、二氯亞碸4.78mL(0.06mol)和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至60℃，攪拌反應2.5小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，就製備出乳酸醯氯無色液體，再配置成無水丙酮溶液備用。
(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水四氫吡啶鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於50℃的水槽中，在此水溫條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持30℃反應1小時。然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並收集濾液。最後對濾液進行濃縮、蒸乾而製備出乳酸基葛根素衍生物初品。乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為1∶1。蒸餾回收的無水吡啶等鹼性溶劑可再使用。
(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為36.7％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
實施例3一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸∶氯化亞碸摩爾比為1∶1.5的比例，以吡啶為催化劑，即依次加入2.56mL乳酸(0.03mol)、二氯亞碸2.39mL(0.03mol)和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至80℃，攪拌反應3小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，就製備出乳酸醯氯無色液體，再配置成無水丙酮溶液備用。
(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水三乙胺鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於0℃的水槽中，在此冰浴條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持0℃反應2小時。然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並收集濾液。最後對濾液進行濃縮、蒸乾而製備出乳酸基葛根素衍生物初品。乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為2∶1。蒸餾回收的無水吡啶等鹼性溶劑可再使用。
(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為52.2％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
實施例4一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸∶氯化亞碸摩爾比為1∶1的比例，以吡啶為催化劑，即依次加入2.56mL乳酸(0.03mol)、二氯亞碸2.39mL(0.03mol)和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至65℃，攪拌反應2小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，就製備出乳酸醯氯無色液體，再配置成無水丙酮溶液備用。
(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水吡啶鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於20℃的水槽中，在此水溫條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持20℃反應2小時。然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並收集濾液。最後對濾液進行濃縮、蒸乾而製備出乳酸基葛根素衍生物初品。乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為1.6∶1。蒸餾回收的無水吡啶等鹼性溶劑可再使用。
(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為55％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
實施例5一種乳酸葛根素衍生物，當乳酸基衍生物優選4′-乳酸基葛根素時，其反應過程如(2)所示 其4′-乳酸基葛根素製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液同實施例4的步驟(1)。
(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品同實施例4的步驟(2)。
(3)製備乳酸基葛根素衍生物同實施例4的步驟(3)。
4』-乳醯基葛根素結構式如結構式(3)所示，IRvKBrmax(cm-1)3394，2973，2932，2895，1756，1704，1631，1584，1516，1443，1384，1255，1178，1118，1040，1002，其中3394是由氫鍵締合的羥基的伸縮震動引起；2973cm-1，2932cm-1，2895cm-1，分別歸宿於甲基、亞甲基和次甲基；α-羥基取代的酯基(1756cm-1)；1704處強吸收峰是分子中存在的吡喃酮C＝O的明顯特徵；1631，1584，1516，1443，1384為苯骨架震動吸收峰；1255，1178，1118表明分子中存在C-O-C結構。IR、1HNMR、13CNMR譜圖見附圖1-3。1HNMR、和13CNMR譜數據分別見表1和2。
表14′-乳酸基葛根素的1HNMR譜峰歸屬(δppm)
表24′-乳酸基葛根素的13CNMR譜峰歸屬(δppm)
通過上述實施例以及藥物合成原理說明在一定條件下，可以製備出其他乳酸基葛根素衍生物。
權利要求
1.一種乳酸基葛根素衍生物製備方法，其特徵在於一種乳酸基葛根素衍生物的分子結構式為通式(1) 其中R1，R2，R3，R4，R5或R6是指氫或乳酸基，且R1，R2，R3，R4，R5或R6中至少有一個乳酸基；其中R1，R2或R3是指氫或乳酸基；R4，R5或R6是指氫；其中R1，R2或R3是指乳酸基；R4，R5或R6是指氫；其中R1或R2是指乳酸基；R3，R4，R5或R6是指氫；其中R1或R3是指乳酸基；R2，R4，R5或R6是指氫；其中R2是指乳酸基；R1，R3，R4，R5或R6是指氫；其具體的工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，按照乳酸∶氯化亞碸摩爾比為1∶1～2的比例，攪拌混合均勻，以吡啶為催化劑，在60℃～80℃油浴中反應2～3小時，製備出乳酸醯氯液，置於無水丙酮中製備成無水乳酸醯氯丙酮溶液；(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素溶解於無水吡啶或四氫吡啶或三乙胺或二甲基甲醯胺等鹼性溶劑中，在冰浴或溫水浴條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮溶液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，在0℃～50℃反應1～3小時後，減壓蒸餾除溶劑並回收溶劑，再經過濾，除雜質收集濾液，最後蒸乾，乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為0.8～2.0∶1，蒸餾回收的鹼性溶劑可再使用；(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用常規的矽膠柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離純化。
2.按照權利要求1所述的乳酸基葛根素衍生物製備方法，其特徵在於一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸氯化亞碸即二氯亞碸摩爾比為1∶1的比例，以吡啶為催化劑，依次加入2.56mL乳酸即0.03mol、二氯亞碸2.39mL即0.03mol和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至65℃，攪拌反應2小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，最後將製備的乳酸醯氯無色液體配置成無水丙酮溶液；(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水吡啶鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於10℃的水槽中，在此水溫條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持10℃反應3小時，然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並回收收集濾液，最後對濾液進行濃縮、蒸乾，乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為0.8∶1，蒸餾回收的鹼性溶劑可再使用；(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為33％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
3.按照權利要求1所述的乳酸基葛根素衍生物製備方法，其特徵在於一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸∶氯化亞碸摩爾比為1∶2的比例，以吡啶為催化劑，即依次加入2.56mL乳酸即0.03mol、二氯亞碸4.78mL即0.06mol和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至60℃，攪拌反應2.5小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，最後將製備出乳酸醯氯無色液體配置成無水丙酮溶液；(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水四氫吡啶鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於50℃的水槽中，在此水溫條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持30℃反應1小時。然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並收集濾液。最後對濾液進行濃縮、蒸乾，乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為1∶1，蒸餾回收的鹼性溶劑可再使用；(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為36.7％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
4.按照權利要求1所述的乳酸基葛根素衍生物製備方法，其特徵在於一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸∶氯化亞碸摩爾比為1∶1.5的比例，以吡啶為催化劑，即依次加入2.56mL乳酸即0.03mol、二氯亞碸2.39mL即0.03mol和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至80℃，攪拌反應3小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，將製備出的乳酸醯氯無色液體配置成無水丙酮溶液；(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水三乙胺鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於0℃的水槽中，在此冰浴條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持0℃反應2小時，然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並收集濾液，最後對濾液進行濃縮、蒸乾，乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為2∶1，蒸餾回收的鹼性溶劑可再使用；(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為52.2％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
5.按照權利要求1所述的乳酸基葛根素衍生物製備方法，其特徵在於一種乳酸基葛根素衍生物製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液以乳酸與氯化亞碸為原料，在裝有攪拌、上端附有氯化鈣乾燥管和排氣導管通入水槽回流冷凝器、溫度計的三口燒瓶中，按乳酸∶氯化亞碸摩爾比為1∶1的比例，以吡啶為催化劑，即依次加入2.56mL乳酸即0.03mol即、二氯亞碸2.39mL即0.03mol和吡啶2滴，開動攪拌器，混合均勻，再用油浴緩慢加熱至65℃，攪拌反應2小時，無氣體逸出，自然冷卻至室溫，將製備出乳酸醯氯無色液體配置成無水丙酮溶液；(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品將市購葛根素5mmol溶解於無水吡啶鹼性溶劑的三口燒瓶中，攪拌至葛根素充分溶解，溶畢，將三口燒瓶置於20℃的水槽中，在此水溫條件下，將第(1)步製備出的乳酸醯氯丙酮液緩慢加入葛根素鹼性無水溶液中，維持20℃反應2小時，然後減壓蒸溜除吡啶鹼性溶劑並回收，再經過濾除雜質並收集濾液。最後對濾液進行濃縮、蒸乾，乳酸醯氯與葛根素的摩爾比為1.6∶1，蒸餾回收的鹼性溶劑可再使用；(3)製備乳酸基葛根素衍生物採用氯仿-甲醇體積比為4∶1為洗脫劑進行柱層析分離方法，對第(2)步製備出的乳酸基葛根素衍生物初品進行分離，除去洗脫劑，析出固體，再洗滌、抽濾、乾燥後，就製備出收率為55％、熔點為194-197℃乳酸基葛根素衍生物白色結晶性粉末。
6.按照權利要求1所述的乳酸基葛根素衍生物製備方法，其特徵在於一種乳酸葛根素衍生物，當乳酸基衍生物優選4′-乳酸基葛根素時，其反應過程如(2)所示 其4′-乳酸基葛根素製備方法的具體工藝步驟如下(1)製備乳酸醯氯液同權利要求5的步驟(1)；(2)製備乳酸基葛根素衍生物初品同權利要求5的步驟(2)；(3)製備乳酸基葛根素衍生物同權利要求5的步驟(3)。
全文摘要
一種乳酸基葛根素衍生物製備方法，屬於醫藥技術領域。本發明以乳酸與氯化亞碸為原料，以吡啶為催化劑製備出乳酸醯氯，加入到葛根素鹼性無水溶劑中，經減壓蒸餾、過濾、濃縮、蒸乾製備出乳酸基葛根素衍生物初品，再經分離純化得到成品。由於本發明主要具有操作簡單，在製備過程中不發生水解，葛根素衍生物的產率高達55％以上，方便分離純化，無水吡啶溶劑及無水鹼性溶劑可循環利用，能降低生產成本，且有利於環境保護等特點，故採用本發明方法製備出的乳酸基葛根素衍生物可廣泛應用於治療心腦血管疾病，尤其可用作抗缺氧治療的藥物。
文檔編號C07D311/00GK1970558SQ20061009526
公開日2007年5月30日 申請日期2006年12月7日 優先權日2006年12月7日
發明者霍丹群, 侯長軍, 舒茂 申請人:重慶大學