用於製備波生坦的方法
2023-07-13 09:48:01
專利名稱：用於製備波生坦的方法
技術領域：
本發明涉及用於製備波生坦(bosentan)的新型的中間體和製備所述的中間體和 波生坦的方法。本發明還涉及包含通過根據本發明的方法製備的波生坦的組合物和其在治 療內皮素受體介導的障礙中的應用。
背景技術：
由結構式⑴表示的和化學命名為4-叔丁基-N- [6- (2-羥基乙氧基)-5- (2_甲氧 基苯氧基)-2- (2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺醯胺的波生坦是內皮素受體拮抗劑。它被 用於治療與內皮素活性相關的障礙，尤其是循環障礙和心血管障礙，如高血壓、局部缺血、 肺高血壓、血管痙攣和心絞痛。已上市的產品包含波生坦、Tracleer ,已表明它們用於治 療肺動脈高血壓(PAH)從而改善具有III級功能狀態的患者的運動能力和症狀。
權利要求
一種採用式(2a)的化合物用於製備波生坦的方法其中R是羥基保護基團。FPA00001193300200011.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中R在鹼性和弱酸性條件下是穩定的。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中R選自包含烷基、芳基、芳基烷基、烯丙基、甲 矽烷基、苯甲酸酯和新戊酸酯基團的組。
4.根據權利要求3所述的方法，其中R是叔丁基。
5.一種用於製備波生坦的方法，包括(a)使式(1)的二氯化合物與式HOCH2CH2OR的單保護的乙二醇反應，其中R是羥基保 護基團，從而產生式(2a)的化合物
6.根據權利要求5所述的方法，其中R在鹼性和弱酸性條件下是穩定的。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其中R選自包含烷基、芳基、芳基烷基、烯丙基、甲 矽烷基、苯甲酸酯和新戊酸酯基團的組。
8.根據權利要求7所述的方法，其中R是叔丁基。
9.根據權利要求8所述的方法，其中通過用甲酸處理隨後用氫氧化鈉處理來去除所述 叔丁基。
10.根據權利要求5-9中任一項所述的方法，其中在步驟(a)中在鹼存在下使所述式 (1)的二氯化合物與所述單保護的乙二醇反應。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述鹼選自包含鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫 氧化物、鈉金屬、DBU、DBN, DMAP和吡啶的組。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述鹼是鹼金屬氫氧化物。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述鹼是氫氧化鋰或氫氧化鈉。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述鹼是氫氧化鈉。
15.根據權利要求5-14中任一項所述的方法，所述方法在有機溶劑中進行。
16.根據權利要求15所述的方法，其中，在步驟(a)中所述有機溶劑選自包含甲苯、 THF、二甲苯、DMF、DMSO,乙腈和二甲基乙醯胺的組。
17.根據權利要求16所述的方法，其中，在步驟(a)中所述有機溶劑是甲苯。
18.根據權利要求5-17中任一項所述的方法，其中，將步驟(a)中的反應混合物加熱至 約 30-90"C。
19.根據權利要求18所述的方法，其中，將步驟(a)中的反應混合物加熱至約 50-60 "C。
20.根據權利要求5-19中任一項所述的方法，其中，在步驟(d)中通過過濾分離所述波 生坦，然後在減壓下乾燥直至達到恆重。
21.一種具有式(2a)所示結構的化合物或其鹽或晶體形式
22.根據權利要求21所述的化合物，其中R在鹼性或弱酸性條件下是穩定的。
23.根據權利要求21或22所述的化合物，其中R選自包含烷基、芳基、芳基烷基、烯丙 基、甲矽烷基、苯甲酸酯和新戊酸酯基團的組。
24.根據權利要求23所述的化合物，其中R是叔丁基。
25.根據權利要求21-24中任一項所述的化合物，其中所述鹽選自包含以下的組酒石 酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、庚二酸鹽、己二酸鹽、醋酸鹽、辛二酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果 酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、樟腦磺酸鹽、扁桃酸鹽、鹽酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、苯 磺酸鹽、苯甲酸鹽、磷酸二氫鹽、戊二酸鹽或檸檬酸鹽。
26.一種用於製備式(2a)的化合物的方法，包括使式(1)的二氯化合物與式HOCH2CH2OR的單保護的乙二醇偶聯，其中R是羥基保護基團，從而產生式(2a)的化合物
27.根據權利要求26所述的方法，其中R在鹼性或弱酸性條件下是穩定的。
28.根據權利要求26或27所述的方法，其中R選自包含烷基、芳基、芳基烷基、烯丙基、 甲矽烷基、苯甲酸酯和新戊酸酯基團的組。
29.根據權利要求28所述的方法，其中R是叔丁基。
30.根據權利要求26-29中任一項所述的方法，其中在鹼存在下所述式(1)的二氯化合 物與所述單保護的乙二醇偶聯。
31.根據權利要求30所述的方法，其中所述鹼選自包含鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鈉金屬、DBU、DBN, DMAP和吡啶的組。
32.根據權利要求31所述的方法，其中所述鹼是鹼金屬氫氧化物。
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述鹼是氫氧化鋰或氫氧化鈉。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述鹼是氫氧化鈉。
35.根據權利要求26-34中任一項所述的方法，其中在有機溶劑存在下所述式(1)的二 氯化合物與所述單保護的乙二醇偶聯。
36.根據權利要求35所述的方法，其中所述有機溶劑選自包含甲苯、THF、二甲苯、DMF、 DMSO、乙腈和二甲基乙醯胺的組。
37.根據權利要求36所述的方法，其中所述有機溶劑是甲苯。
38.根據權利要求26-37中任一項所述的方法，其中將反應混合物加熱至約30-90°C。
39.根據權利要求38所述的方法，其中將反應混合物加熱至約50-60°C。
40.通過根據權利要求1-20中任一項所述的方法而製備的波生坦。
41.根據權利要求40所述的波生坦，其用於藥物中。
42.根據權利要求41所述的波生坦，其用於治療或預防內皮素受體介導的障礙。
43.根據權利要求42所述的波生坦，其中所述障礙選自包含循環障礙和心血管障礙的組。
44.根據權利要求43所述的波生坦，其中所述障礙是以下的一種或多種高血壓、局部 缺血、肺高血壓、血管痙攣和心絞痛。
45.一種藥物組合物，包含通過根據權利要求1-20中任一項所述的方法而製備的波生坦。
46.根據權利要求45所述的組合物，其用於治療或預防內皮素受體介導的障礙。
47.根據權利要求46所述的組合物，其中所述障礙選自包含循環障礙和心血管障礙的組。
48.根據權利要求47所述的組合物，其中所述障礙是以下的一種或多種高血壓、局部 缺血、肺高血壓、血管痙攣和心絞痛。
49.通過根據權利要求1-20中任一項所述的方法而製備的波生坦在製造用於治療或 預防內皮素受體介導的障礙的藥物中的應用。
50.根據權利要求49所述的應用，其中所述障礙選自包含循環障礙和心血管障礙的組。
51.根據權利要求50所述的應用，其中所述障礙是以下的一種或多種高血壓、局部缺 血、肺高血壓、血管痙攣和心絞痛。
52.一種治療或預防內皮素受體介導的障礙的方法，包括將治療或預防有效量的通過 根據權利要求1-20中任一項所述的方法而製備的波生坦給予需要其的患者。
53.根據權利要求52所述的方法，其中所述障礙選自包含循環障礙和心血管障礙的組。
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述障礙是以下的一種或多種高血壓、局部缺 血、肺高血壓、血管痙攣和心絞痛。
55.根據權利要求52-54中任一項所述的方法，其中所述患者是哺乳動物。
56.根據權利要求55所述的方法，其中所述患者是人。
全文摘要
本發明涉及用於製備波生坦的新型中間體和用於製備所述中間體和波生坦的方法。本發明還涉及包含通過根據本發明的方法而製備的波生坦的組合物及其在治療內皮素受體介導的障礙中的應用。
文檔編號C07D239/69GK101939301SQ200980104551
公開日2011年1月5日 申請日期2009年2月6日 優先權日2008年2月8日
發明者賓杜·馬諾傑庫馬, 桑迪普·梅克德, 維卡斯·帕達爾卡, 赫曼特·曼德, 阿沛·蓋頓德 申請人:基因裡克斯(英國)有限公司