一種生殖系統促進藥物的製作方法

2023-07-13 13:39:51

專利名稱：一種生殖系統促進藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種作用於哺乳動物生殖系統的藥物，尤 其是一種能用於提高雄性哺乳動物的生育能力與性能力的藥物。更具體說本發明是關於2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺中光學異構體之一的 (+) -2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺及其衍生物，它們能用於促進雄 性哺乳動物精子數量的增加和質量(如精子存活率、活動度、形態等) 的提高，增加睪丸體積和重量，提高性能力，從而提高雄性哺乳動物的 生育能力，促進生殖健康，可用來預防治療低育、不育或促進優生優育 或預防治療性能力低下。精子質量按WHO規定，主要包括精子的活動度、 畸形率、存活率等。人也是哺乳動物之一，因此本專利所指哺乳動物均 包括人。(二) 背景技術2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺，通用名為莫達非尼 ( Modafinil ) ， 英 文 化 學 名 為2-[ (diphenylmethyl) sulfinyl]acetamide，化學結構如下分子式為C15H15N02S，分子量為273.36,是美國C印halon公司開發並 於1994年在法國以商品名Modiodal首先上市的促醒劑。同時，該藥於 1998年獲美國FDA批准上市，用於發作性睡病(Narcolepsy)。該分子莫達非尼化學結構式結構中有一手性硫原子，因此分子具有手性，莫達非尼由等量的兩光學異構體即(-)-2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺和(+) -2-[(二苯甲基) 亞硫醯基]乙醯胺組成。美國專利US4177290中描述了外消旋莫達非尼 的製備及其精神作用。歐洲專利EP023106公開了 ( —) -2-[(二苯甲基) 亞硫醯基]乙醯胺和(+) -2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺及其製備，並 描述了 (-) -2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺在神經精神方面的作用。 關於莫達非尼及基衍生物的文獻還有很多，如美國專利US5180745公開 了莫達非尼治療帕金森氏病的用途；又如歐洲專利EP0283362公開了莫 達非尼氧化物莫達非尼碸及其製備；W095/01171和W095/01333公開了 莫達非尼及其衍生物改善進食行為的作用。美國專利US19990929公開 了莫達非尼具有增加男性精子數量、提高精子活動度、提高性生活能力 及提高女性生育力的作用，從而可以用來治療不育和性功能紊亂。該專 利的說明書表明，外消旋莫達非尼劑量200mg/kg/day，使用30天後能 使正常SD大鼠的精子數量達空白對照組的168%, 400mg/kg/day組達空 白對照組的360%。實施例表明，外消旋莫達非尼具有增加雄性大鼠精子 數量及提高精子質量的作用。雖然該專利在其權利要求中包括了莫達非 尼及其光學異體的作用，但說明書中根本未提及莫達非尼相應光學異體 具體的促精子生成作用，也未提及莫達非尼光學異構體作用的差異。我們在研究中驚奇地發現，莫達非尼光學異構體右旋莫達非尼及左 旋莫達非尼(均以2%甲醇溶液測得)具有完全不同的作用，莫達非尼促 雄性哺乳動物精子生成等生殖系統的作用是由其中的右旋莫達非尼產 生的，而左旋莫達非尼無此作用。即莫達非尼的促精子生成及提高性功 能作用是完全由右旋莫達非尼產生的，而其中的左旋莫達非尼不僅未對 精子生成及性功能起促進作用，反而是引起中樞神經副作用的主要原 因。右旋莫達非尼及其衍生物能極大提高雄性哺乳動物包括人精子的 數量和活力，促進精子數量和質量的提高，促進睪丸體積重量的增加和 質地的改善，提高性功能。因此，右旋莫達非尼在預防和治療雄性哺乳 動物包括人少精、弱精症方面及在治療性功能紊亂中具有重要作用，同 時卻很少具有混旋莫達非尼的神經精神方面的作用，從而使它在預防和 治療不育及性功能低下時不會影響睡眠，基本不具有神經精神方面的副 作用，從而成為一個理想的預防治療雄性哺乳動物(尤其是男性)不育 低育、性功能低下的藥物。
發明內容本發明是為了獲得一個安全有效的促雄性哺乳動物精 子生成及性功能提高藥，也是為了克服莫達非尼在預防和治療雄性哺乳 動物少精、弱精、畸形精子、死精無精不育及提高哺乳動物性能力中的 中樞興奮副作用。本發明仔細研究了莫達非尼光學異構體在促雄性哺乳 動物精子生成及性功能提高中作用的差異，驚奇地發現只有右旋莫達非 尼及其衍生物有此生殖系統功能的促進作用，而左旋莫達非尼卻無此作 用。而右旋莫達非尼具有易被代謝，半衰其短的特點，從而使它能在促 進雄性晡乳動物精子生成及性功能提高的同時，無莫達非尼的促醒作 用，也消除了莫達非尼的中樞副作用，從而成為生殖系統疾病預防治療 的理想藥物。具體地說，本發明為(I )所示化合物、其製藥學可接受的鹽、前 體化合物或包含其中任一化學實體的組合物在製備提高雄性哺乳動物(I)包括人精子數量和質量及性功能藥物中的應用，其中 a為苯基；氣、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C,-4烷基、羥基、d -4垸氧基、亞甲基二氧基(-0-CHrO-)單取代或多取代苯基。 R,為苯基；氣、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C卜4垸基、C,—4烷氧 基、亞甲基二氧基(-0-CH2-0-)單取代或多取代苯基；吡啶基。 R2、 R3可相同或不同，為氫；甲基。Z為羥基、C卜6烷氧基或烷氨基-NR4R5， R4、 Rs可相同或不同，為氫； 吡啶甲基；C卜8烷基；羥基；C卜4烷氧基。優選的化合物為(+)-2_[(二苯甲基)亞磺醯基]-乙醯胺((+)-右旋莫 達非尼))；(+)-2_[(4 —氯苯基苯甲基)亞磺醯基]-乙醯胺，結構如下所 示(+)-modafinil (+)右旋莫達非尼用於哺乳動物，給藥劑量按體表面積計算，採用國際 通用公式lgS=0. 8762+0. 698*lgW計算體表面積，則可為1 1000mg/mVday，優選5 600mg/ m7day，最優選10 400mg/ m7day。在人身上使用時，給藥劑量可為l 2000mg/day，優選10 1000mg/day， 最優選15 600mg/day。右旋莫達非尼可做成各種劑型，通過各種途徑 給藥，如常規的口服速釋片(膠囊)、緩控釋片(膠囊)、混旋液或做成 透皮吸收製劑局部給藥等。 一般的速釋片可採用右旋莫達非尼與製藥學 上可接受的輔料混合壓片即得，如可將右旋莫達非尼與乳糖、澱粉、矽 酸鎂、交聯羥甲纖維素、聚維酮、硬酯酸鎂、滑石粉一起混合制粒、壓 片即可。這是一般的技術人員都很容易即可想到的。本發明中所述的亞碸類化合物，可由巰基化合物在體內氧化而得， 因此容易得知，該類巰基取代的化合物也會有類似的活性。本發明中所述的右旋莫達非尼均指莫達非尼光學異構體配成2%甲 醇溶液測得的旋光，如歐洲專利EP0233106所述。本類化合物可按歐洲專利EP0233106中所述方法製備。如右旋莫達 非尼的製備，可先用右旋a -甲基苯甲胺拆分混旋的二苯甲基亞磺醯基 乙酸成右旋二苯甲基亞磺醯基乙酸，然後用硫酸二甲酯甲基化，最後通 氨氣即得右旋二苯甲基亞磺醯基乙醯胺。本發明所述右旋莫達非尼及其衍生物具有促進雄性哺乳動物精子 生成的作用，能提高雄性哺乳動物精液中精子的數量和質量，提高精子 的質量包括活動度、存活率及精子形態等。本發明所述右旋莫達非尼及 其衍生物也具有促進雄性哺乳動物睪丸體積重量增加，改善睪丸質地， 提高性慾望和性功能的作用，從而全面提高雄性哺乳動物的性能力。因 此，本發明所述右旋莫達非尼及其衍生物既可用於治療少精弱精及性功能障礙等相關疾病，也可用於預防常表現為少精弱精及性慾低下、勃起 障礙等所表現的性能力下降，或平時服用用於促進雄性哺乳動物尤其是 人的生殖健康。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明作迸一步說明。應該理 解的是，本發明實施例僅僅是用於說明本發明，而不是對本發明的限制， 在本發明的構思前提下對本發明的簡單改進都屬於本發明要求保護的 範圍。實施例1: ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺的製備a) ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙酸(+ ) -a-甲基苯甲胺鹽的制 備取27. 4g混旋二苯甲基亞磺醯基乙酸加入一 1000ml的三口瓶中， 加入500ml水，加入13g ( + )-a-甲基苯甲胺，加熱溶解，乘熱過濾， 濾液自然冷卻，析出晶體，過濾，得產物。此產物再在300ml水中重結 晶兩次，得17g ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙酸(+ ) -ci-甲基苯 甲胺鹽，m.p. : 148 —150°C， aD2。=+93° (95%乙醇溶液)。b) ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙酸的製備將上步所得產物17g溶於800ml溫度為30—4(TC的水中，然後加入 7ml濃鹽酸攪拌冷卻，過濾，得白色晶體(+ ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯 基]乙酸，m.p. :185-188。C， a ,= +40° (1%甲醇溶液)。c) ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙酸甲酯的製備將16.45g ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙酸懸於300ml去離子水中，於20"C加入16. 8g碳酸氫鈉和18.8ml硫酸二甲酯，在此溫度下 攪拌反應18小時，過濾，水洗，乾燥，得(+ ) -2-[(二苯甲基)亞磺 醯基]乙酸甲酯，收率為60%， m.p. :109-110°C, aD2('=+22.5。 (4%甲 醇溶液)。d) ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺的製備將8.6g ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺溶於100ml無水甲 醇，然後通入乾燥的氨氣，反應完成後，減壓回收甲醇，得固體，用乙 醇重結晶，得產品(+ )-2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺，收率為50%, m.p. :153-154。C， aD2°=+20° (2%甲醇溶液)。實施例2: ( — ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺的製備根據歐洲專利EP0233106方法，操作完全同實施例l，只不過用(一) -a-甲基苯甲胺代替(+ ) _a-甲基苯甲胺即可。實施例3: ( + ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺、(一)-2-[(二苯甲 基)亞磺醯基]乙醯胺及莫達非尼的促雄性哺乳動物生精作用1a) 動物正常成年雄性SD大鼠，共80隻，分為藥物l組(給(+ ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺)、藥物2組(給(—)-2_[(二苯甲 基)亞磺醯基]乙醯胺)、藥物3組(給莫達非尼)和溶劑對照組4組， 每組20隻。b) 給藥方式胃灌法，溶劑對照組每次灌服3%澱粉糊液2ml/只/日； 各給藥組每天現配現用，分別將藥物研磨成細粉，然後用3%澱粉糊配製 成藥液(2ml/只/日)。每兩周調整給藥劑量。c) 給藥劑量藥物均為50mg/kg/day。d) 觀察指標給藥30天後處死，每隻動物取附睪尾管腔內精子、睪丸、 附睪尾和前列腺組織，觀察下列指標精子數量及活動度、睪丸重量； 分別將睪丸、附睪尾和前列腺組織固定、脫水、石蠟包埋、切片、染色， 然後用顯微鏡觀察。e) 結果表1.用藥後各組SD大鼠睪丸重量和精液精子數的變化li ii~精子密度每克精液~~平均精子,總平均提mg/kg 重量g M/ml 精子數M/g精液算，數士se高子鄉溶劑對照1.356 29.4 487.5±310.5 155(給藥4組)給藥l組1.747 45.4 3310 1688.9±540.6 346給藥2組1.388 32.4 204 479.3±322.7 109給藥3組1.660 39.3 1759 819.8±259.6 168給藥1組和3組每克精液平均精子數士s分別為(1688. 9±540. 6)X107g、 (819.8±259.6) X10Vg，較對照組均有顯著增加，而對照組僅為(487.5土310.5) X107g，給藥2組與對照組相似，無顯著增加，為(479.3±322.7 ) X107g。藥l、 3組精子數量分別為對照組的346%和168%，顯著高於對照組。給藥1組大鼠睪丸重量較空白對照4組增加，而給藥2、 3組大鼠睪丸重量較空白對照4組未見增加。組織學觀察表明:給藥1組動物睪丸曲細精管精子發生分期明顯，與對照組相比精子發生非常規律，發生過程細胞無退化現象；同步減數分裂相非常明顯清晰；給藥組動物附睪尾管腔內充滿大量成熟精子，管間的間質部分明顯比對照組少，上皮亮細胞功能活躍，前列腺功能也處於活動期，管腔中可見大量澱粉樣分泌物；3組有所改善，但不如1組效果好；而給藥2 組與對照組相同，而未見上述給藥l組、3組的現象。在給藥過程中， 給藥1組、對照組未見SD大鼠興奮樣作用，而給藥2組、3組SD大鼠 較為興奮。f) 討論上述結果清楚表明，莫達非尼具有的促雄性哺乳動物生精作 用及促進大鼠睪丸重量增加的作用是由其中的右旋體((+ ) _2-[(二苯 甲基)亞磺醯基]乙醯胺))產生的，而其左旋體((一)-2-[(二苯甲基) 亞磺醯基]乙醯胺))則無此生殖系統作用。給右旋莫達非尼後的雄性大 鼠精液分析(促進精子數量增加和質量提高)以及組織學觀察都表明右 旋莫達非尼具有促生精作用；而大鼠睪丸重量及組織學觀察表明右旋莫 達非尼能改善大鼠的性功能，提高性能力，從而提高生殖健康水平。相 反，左旋莫達非尼組則與對照組相似，無促進雄性大鼠精子生成及性能 力提高的作用。實施例4:右旋莫達非尼對少精弱精模型SD大鼠的促生精作用g) 動物少精弱精模型成年雄性SD大鼠，共80隻，分為藥物l組(給 (+ ) -2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺)、藥物2組(給(一)-2-[(二苯甲基)亞磺醯基]乙醯胺)、藥物3組(給莫達非尼)和溶劑對照組4 組，每組20隻。h) 給藥方式胃灌法，溶劑對照組每次灌服3%澱粉糊液21111/只/日； 各給藥組每天現配現用，分別將藥物研磨成細粉，然後用3%澱粉糊配製成藥液(2ml/只/日)。每兩周調整給藥劑量。 i)給藥劑量藥物均為50mg/kg/day。j)觀察指標給藥30天後處死，每隻動物取附睪尾管腔內精子、睪丸、 附睪尾和前列腺組織，觀察下列指標精子數量及活動度、睪丸重量； 分別將睪丸、附睪尾和前列腺組織固定、脫水、石蠟包埋、切片、染色， 然後用顯微鏡觀察。k)結果 '給藥1組和3組每克精液平均精子數達到正常大鼠水平，較對照組 均有顯著增加,給藥2組與對照組相似，比正常大鼠少得多。給藥1組 大鼠睪丸重量較空白對照4組重；而給藥2較對照略有增加；3組大鼠睪丸重量較空白對照4組未見增加。組織學觀察表明:給藥1組動物睪 丸曲細精管精子發生分期明顯，精子發生規律，附睪尾管腔內充滿大量 成熟精子；3組有所改善，但不如l組效果好；而給藥2組與對照組相 同，生精細胞受損嚴重。1)討論上述結果清楚表明，莫達非尼具有的促雄性哺乳動物生精作 用及促進大鼠睪丸重量增加的作用是由其中的右旋體((+ ) _2-[(二苯 甲基)亞磺醯基]乙醯胺))產生的，而其左旋體((一)-2-[(二苯甲基) 亞磺醯基]乙醯胺))則無此生殖系統作用。給右旋莫達非尼後的雄性大 鼠精液分析(促進精子數量增加和質量提高)以及組織學觀察都表明右 旋莫達非尼具有促生精作用；而大鼠睪丸重量及組織學觀察表明右旋莫達非尼能改善大鼠的性功能，提高性能力，從而提高生殖健康水平。相 反，左旋莫達非尼組則與對照組相似，無促進雄性大鼠精子生成及性能 力提高的作用，反而是產生精神興奮作用的主要物質。
權利要求
1. top= "41" left = "76"/>乳動物包括人精子生成或性能力提高藥物中的應用，其中a為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基。R1為苯基；氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)單取代或多取代苯基；吡啶基。R2、R3可相同或不同，為氫；甲基。Z為羥基、C1-6烷氧基或胺基-NR4R5，R4、R5可相同或不同，為氫；吡啶甲基；C1-8烷基；羥基；C1-4烷氧基。
2. 根據杈利要求1，所述式(I)化合物為 (+) -2- [ (二苯甲基)亞磺醯基]-乙醯胺。
3. 根據權利要求l，所述式(I)化合物為 (+)-2-[(4—氯苯基苯甲基)亞磺醯基]-乙醯胺。
4. 根據權利要求2，劑量為10 400mg/ m7day。
5. 根據權利要求4，給藥時間為清晨空腹，次數為每天一次給藥。
全文摘要
本發明涉及一種作用於哺乳動物生殖系統的藥物，尤其是一種能用於提高雄性哺乳動物的生育能力與性能力的藥物。更具體說本發明是關於2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺中光學異構體之一的(+)-2-[(二苯甲基)亞硫醯基]乙醯胺及其衍生物，它們能用於促進雄性哺乳動物精子數量的增加和質量(如精子存活率、活動度、形態等)的提高，增加睪丸體積和重量，提高性能力，從而能用於提高雄性哺乳動物的生育能力與性能力，促進生殖健康。
文檔編號A61P15/08GK101264071SQ200710064440
公開日2008年9月17日 申請日期2007年3月15日 優先權日2007年3月15日
發明者朱興福, 莉 李, 林善良, 郜金軍, 陳小花 申請人:北京康達成醫藥技術有限公司