用於移除與蛋白結合物質的吸著劑的製作方法

2023-07-13 06:21:41 1

專利名稱：用於移除與蛋白結合物質的吸著劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於叢生物流體移除與蛋白結合(protein-bound)物質的吸著劑，該吸著劑帶有(a)多孔中性疏水性聚合物以及(b)吸附在該聚合物上的多肽層。
背景技術：
肝臟，作為主要的代謝器官，不論是在葡萄糖、蛋白質、和脂肪的代謝、儲存碳水化合物和維生素、解毒、以及免疫防禦中，均有重要的任務。收集在血液的有毒物質和代謝產物是由正常運作的肝臟從血液中移除。對於患有因長期疾病所引起的肝功能降低或急性肝衰竭或肝衰竭的病人，必須將他們血液中所含有的大量有毒物質清除。腎功能不全者亦須清除其血液中的大量肝毒素。肝衰竭會因充滿大量有毒物質而在短時間內導致多器官併發症甚至如腎臟和肺部等多個器官衰竭，故須立即送院治療。所施行的解毒治療將輔以人工肝支持系統(「人工肝」，肝臟透析)，使用該系統可有效移除血液中的有毒物質。因此，患有致命肝衰竭的病人可以直到進行器官移植時間都穩定下來並保存性命。由於肝臟有高的自我再生能力，故減輕肝臟負擔的治療甚至可使病人的肝臟功能恢復。肝支持系統的成效對治療能否成功是決定性的。患有肝臟疾病的病人的血液中的有毒物質可分為水溶性和非水溶性物質。使用肝支持系統從血液中移除的有毒物質的例子有未結合膽紅素、膽汁酸、主要芳香族胺基酸、苯酚化合物、和氨。為了在血液中進行運輸，非水溶性肝毒素均為與蛋白結合形式——通常與血蛋白白蛋白結合。血紅蛋白和其他血紅素蛋白(肌紅蛋白、細胞色素)降解時會形成膽紅素。由於其並非水溶性，故其無法經腎臟排出體外。為了在血液中進行運輸，膽紅素會與白蛋白結合(未結合或間接膽紅素)。在肝臟中，膽紅素會與葡萄糖醛酸連結(已結合或直接膽紅素)。已結合膽紅素為水溶性，可在腸道與膽汁一同或在腎臟排出。倘若發生肝功能衰竭，則無法再形成已結合膽紅素，而血液會累積大量未結合膽紅素。倘若血清膽紅素的水平上升，則會出現黃疸，鞏膜、皮膚發黃，而倘若膽紅素上升到很高水平，則組織和器官亦會發黃。因此，膽紅素代表肝功能障礙或衰竭的一個重要指標。體外肝支持系統為已知的現有技術。為了移除與蛋白結合物質，體外肝支持系統通常有位於體外血液循環管道或血漿循環管道的吸著裝置(吸附體)，而使用該裝置移除血液或血漿中的與蛋白結合物質。該吸著裝置含有吸著劑(吸附劑)。該吸著裝置的效率或該吸著劑的吸著作用(特別是吸附作用)的速度是治療成功或對病人(特別是患有肝衰竭的病人)橋接穩定的基礎。血液或血漿與外來表面接觸，會致使接觸活化作用，並在此後引致凝結作用、釋出激肽、和活化補體系統。因為血漿或血液在體外血液淨化方法中會與膜和吸附體接觸，故該等方法亦會觸發這些過程。因此，對需要體外血液淨化的大部分病人來說，抑制血液凝結是必要的。這通常是使用肝素注射進行的。若病人為忌用肝素給藥者，則可使用檸檬酸鹽施行局部抗凝。以陰離子交換劑為基礎的吸附體經常被用於體外肝支持系統的臨床應用中。本文將提述肝臟透析裝置MARS (分子吸附再循環系統)(Molecular adsorbent recircuit system)和普羅米修斯系統(Prometheus system)，為臨床應用上使用陰離子交換劑的已知裝置。使用陰離子交換劑，可非常有效地從如血漿的生物流體中移除如膽紅素的與蛋白結合有毒物質。特別是普羅米修斯系統，其特點在於可高效清除與蛋白結合和水溶性肝毒素， 因此可大幅提高肝病患者的生存率。然而，陰離子交換劑一個很大的缺點是，不但該預想的與蛋白結合物質，對血液凝結系統而言生理上重要的蛋白或因子(抗凝劑和促凝劑)亦會被大幅消除。其中特別是本文將提述的病患固有的凝血抑制劑，如蛋白C和蛋白S等。作為凝血抑制因子，蛋白C可謂尤其重要。體內的蛋白C濃度下降會致使嚴重的凝血併發症， 如深靜脈血栓和肺栓塞等。抗凝肝素，其透過輸液額外供給到該體外血液循環管道中，亦會遭該陰離子交換劑消除掉，造成該體內凝血系統失調或體外或體內血液循環管道中的非預想的抗凝作用。這特別是對於高風險患者而言，如患有肝衰竭和敗血症的病人，可以是很大問題。近期有一報告，內容為因陰離子交換劑上凝血系統中的非預想的結合蛋白而引致經淨化的血液返回後，在該體外血液淨化系統迴路中或在病人中閉塞性血栓形成的巨大風險 [Meijers et al. 2007. Major Coagulation Disturbances During Fractionated Plasma Separation and Adsorption. Am J Transplant 7(9) :2195-2199]。因為陰離子交換劑有上述缺點，所以有人便提出了使用中性疏水性聚合物。該聚合物具有孔隙，可吸附有關物質於其內。該聚合物的選定孔隙大小為一個決定性的因素。已顯示僅大於5-6nm的孔隙可觸及在體外如膽紅素的與蛋白高度結合的物質。已確立當平均孔隙大小為> 7. 5nm時膽紅素吸附作用是良好的[Weber et al. 2008. Neutral styrene divinylbenzene copolymers for adsorption of toxins in liver failure. Biomacromolecules 9(4) :1322-1328] 0在孔隙大小較大的情況下，因孔隙可及性較好，故與蛋白結合物質吸附得較好。然而由於隨著孔隙大小增大，該聚合物的內表面積會減少，因此若選擇過大的孔隙大小，則該吸附體的能力和吸附效能反會下降。除此以外，與上述陰離子交換劑不同，就中性疏水性聚合物而言已確定僅少數肝素會被結合。此外，凝血酶-抗凝血酶絡合物的形成亦大大減少。然而，由於中性疏水性聚合物的平均孔隙大小為> 7. 5nm，故亦會出現顯著的蛋白C吸附作用，實屬不利。可以假設， 其他分子量相似的重要蛋白，如蛋白S，亦會被吸附。孔隙大小較小(< 5-6nm)者，其對與蛋白高度結合物質而言是不可及的，不會吸附蛋白C。透過棄用陰離子交換劑而使用中性疏水性聚合物，由於可大幅減少或預防肝素的吸附，因此可提供最少為部分選擇性的吸著劑。然而，中性疏水性聚合物對蛋白C的吸附依然顯著，使其可致使上述凝結問題。若病人為忌用肝素給藥者，則特別有危險。使用較小孔隙大小的聚合物雖不會吸附蛋白C，但因其移除與蛋白結合物質的效率太低而並不推薦使用。在肝衰竭的情況中，正如前文所強調，對與蛋白結合物質的吸附效率為決定性的生存因
O從EP 0776223B1和US 5855782可知，在移除與蛋白結合物質的方面，微球解毒系統(MDQ為特別高性能的系統。最近有報告是有關從中性疏水性聚合物(苯乙烯/ 二乙烯苯共聚物，平均孔隙直徑> IOOnm)生產的微球吸附粒子(平均粒度5 μ m) [Falkenhagen D. , Vienken J. , The Prometheus-System. Technical Background and Clinical Experience. ASAIO 54th Annual Conference,19-21June 2008]。
另夕卜，WO 2005/082504A2公開了用於移除與蛋白結合物質的中性樹脂。 W02005/082504A2描述了解毒裝置，其帶有活性碳，且最少一個非離子樹脂的平均孔隙大小為30nm(聚苯乙烯二乙烯苯樹脂——Amberchrom GC 300C)或45nm(基於脂肪族酯的樹月旨——Amberlite XAD-7HP)。中性疏水性聚合物的上述問題亦可應用到這些中性樹脂吸附體上。早於1970年代末，已公開了一種吸著劑和一種生產本文起首時所述吸著劑禾中類的方法[Ton et al. 1979. Adsorption of Human Serum Albumin to Amberlite XAD-7Resin. J Biomed Mater Res 13 :407-422]> [Hughes et al.1978. The use of an in vitro haemoperfusion circuit to evaluate the blood compatibility of albumin-coated Amberlite XAD_7resin. Int J Artif Organs 1 (3) :129-34]、[Ton H. Y. et al. 1979. Albumin-coated Amberlite XAD_7resin for hemoperfusion in acute liver failure. Part I :adsorption studies. Artif Organs 3(1) :20-22]、[Hughes R. et al.1979.Albumin-coated Amberlite XAD-7resin for hemoperfusion in acute liver failure. Part II :in vivo evaluation. Artif Organs. 3(1) :23-26]、[Falkenhagen et al. 1981. Optimization of albumin coating for resins. Artif Organs 5 (Suppl) 195-199]。如Amberlite XAD_7(平均孔隙大小:9nm)或平均孔隙大小:8nm)等以多肽層(白蛋白)吸附塗上的中性疏水性樹脂，目的為減少血小板與該吸附體結合，和在血液灌流時因與吸附體連接而失去的血小板。在另一更近期的出版物中，描述了本文起首時所述的吸著劑種類，報告指膽紅素在未塗上的中性樹脂(聚苯乙烯二乙烯苯，孔隙大小5-lOnm)上較在以白蛋白層塗上的中性樹脂上的吸附作用較好[Annesini et al. ,2005. Bilirubin removal from albumin-containing solution by adsorption on polymer resin. The International Journal of Artificial Organs. Vol 28，Nr. 7 :686-693]。因此，吸附在該中性樹脂上的該白蛋白層會對膽紅素的吸附並因而對吸附效率有不良影響。

發明內容
本發明的一目的是提供經改良的吸著劑。將提供在用於從生物流體移除與蛋白結合物質的選擇屬性方面，相比起現有技術的已知吸著劑，有明顯改進的吸著劑。該經改良的吸著劑可高效地消除肝病患者血液中的與蛋白結合物質，而涉及凝血作用的蛋白，尤其是如蛋白C或蛋白S的重要生理凝血抑制因子，則會留在該生物流體內。本目的可透過本文起首時所述的吸著劑種類達成，該中性疏水性聚合物的平均孔隙大小最少為15nm。全賴本發明提供了選擇屬性有明顯改進的吸著劑，使用該吸著劑一方面可確保高效移除與蛋白結合物質，而另一方面可避免與中性疏水性聚合物有關的凝結問題。本發明所述的吸著劑首次提供了一方面可有效移除患有嚴重肝功能障礙或肝衰竭的病人血液中的與蛋白結合物質，而另一方面可減少嚴重的凝血併發症，從而改善病人的安全。發明人確立了一出人意表的情況，即若該中性疏水性聚合物的平均孔隙大小在塗上該多肽層前最少為15nm，則相比起未塗上的中性疏水性聚合物，本發明所述的吸著劑明顯較少與蛋白C結合。
蛋白C是在血漿中依賴維生素K的蛋白質，在凝血程序起了重要的調控作用並有抗凝效果。從現有技術已知蛋白C與未塗上的中性疏水性聚合物會有非預想的結合，會因此致使凝血併發症(深靜脈血栓、肺栓塞)。由於蛋白s(62，OOODa)與蛋白C(69，OOODa)的相對分子量相似，因此可假設，本發明所述的吸著劑有很大機會亦會大幅減少與蛋白S的結合。同樣的考量亦可應用到有類似分子量的凝血因子(例如因子VII、因子IX、和因子X) 上。此外，相比起未塗上的聚合物，已確立本發明所述的吸著劑對該等將被移除的與蛋白結合物質(例如膽紅素)的吸著效能僅削弱甚微或毫無影響。因此，本發明所述的吸著劑在這點上亦優於現有技術已知的上述吸著劑[見Armesini et al. , 2005. Bilirubin removal from albumin-containing solution by adsorption on polymer resin. The International Journal of Artificial Organs. Vol 28, Nr. 7 :686-693]。本文使用的一些術語將在此後作更詳細的解釋，以便可更好地理解在本公開的內容中，術語「吸著劑」為進行吸著作用(最好是吸附作用)的作用劑， 即該吸著劑的表面力會將位於生物流體內的分子固定。在說明書中，亦均使用術語「吸附劑體」或「吸附劑」或「吸附體」而非術語「吸著劑」。本發明範圍內使用的措辭「生物流體」可涉及無細胞的液體(尤其是血漿)或含有細胞的液體(尤其是血液)。由於在使用人工肝支持的過程中將其他液體，例如含有凝血抑制物的溶液(肝素溶液、檸檬酸鹽溶液)或替代溶體(電解液、補充液體損失的液體)，導入體外血液循環管道或血漿循環管道是需要的，因此生物流體亦可理解為已稀釋的血液或已稀釋的血漿。本發明主要計劃用於人類醫學領域，因此主要指人類的生物流體。然而，這並不排出本發明亦可適用於獸醫藥領域。措辭「多孔中性疏水性聚合物」指一個指定平均孔隙大小的多孔、水溶性固體。 其可為均聚物亦可為雜聚物。該聚合物的內外表面均為中性和疏水性。術語「中性」指非離子型。術語「疏水性」應理解為指該等聚合物為防水材質的結構。儘管本領域技術人員應明白朮語「聚合物的平均孔隙大小」應如何理解以及可如何故意設置孔隙度或平均孔隙大小，但為求清晰，在此仍會為本術語作簡單界定。平均孔隙大小涉及該等孔隙的平均直徑。從孔隙直徑的高斯粒度分布方面而言，平均孔隙直徑即是對應分布曲線最大值的孔隙直徑。舉例來說，平均孔隙直徑可使用氮吸附[如W^eber et al. 2008. Neutral styrene divinylbenzene copolymers for adsorption of toxins in liver failure. Biomacromolecules 9(4) :1322-13 中所述]或使用壓汞法來釐定。孔隙大小是以所涉單體、溶劑、或調節劑的濃度變化而設定。該聚合物的所選孔隙越小，該聚合物可供吸著 (尤其是吸附)的內表面積就越大。孔隙越大，孔隙對較大分子的可及性就越好。如Weber 等人已描述過一種產生可用於本發明的一個選定孔隙大小的聚合物的方法，[Weber et al. 2008. Neutral styrene divinylbenzene copolymers for adsorption of toxins in liver failure. Biomacromolecules 9(4) :1322-1328]。本發明的主要方向為顆粒聚合物。 該吸著劑如要以濾膜的方式也是可以想像到的。多孔中性疏水性聚合物的內外表面均塗上多肽層，該多肽層是由多肽分子吸附到該聚合物表面上而形成的。本文的術語「多肽」涉及疏水性並具有親水性側鍵或結構域的多肽或蛋白質。術語多肽特別涉及由多於10個胺基酸合成的多肽，合成該多肽分子的該等胺基酸在頂端是開放的。術語多肽特別涉及蛋白質。在以多肽溶液吸附塗上該中性疏水性聚合物時，由於疏水性相互作用，故該多肽(或蛋白質)的親水性側鍵或結構域會與該聚合物的中性疏水性表面相互影響。該疏水性相互作用有重大的生化意義，並以疏水性分子傾向在極化環境中結合的現象為基礎。因此，該疏水性相互作用並非本身的作用力，而是受極化環境所迫使的。該多肽的該等親水性側鍵朝外，遠離該聚合物的疏水性表面。該聚合物透過以多肽層襯砌其內外表面而變得親水化，並通常會形成多肽單層。若該多肽層在功能上具惰性就會特別方便，而術語「功能上具惰性」應理解為指該多肽層與存於該生物流體中的該等分子(例如血漿蛋白、等等)之間並無發生特別的相互作用。另外，若該多肽層亦不會存於該生物流體中的該等分子發生非特別的相互作用，也會比較方便。用於本發明的多肽可透過本領域技術人員以常規實驗確立其適用性。可見本發明所述的平均孔隙大小為15-20nm的吸著劑在一段特定時間後，即當生物流體已與該吸著劑接觸了一段足夠長的時間(超過15分鐘)後，可將蛋白C從該生物流體移除。但與本發明所述的吸著劑相比，未塗上的中性疏水性聚合物會立即將蛋白C消除。 然而，平均孔隙大小為15-20nm的聚合物對於對與蛋白高度結合物質有高吸附速度的肝支持系統而言，例如微球解毒系統(MDS)等，是非常合適的。在MDS中，可將生物流體與該吸著劑接觸的時間保持在足夠短的時間(小於5分鐘)內，使蛋白C在該生物流體仍留有生理上的相關數量。在孔隙大小為15-20nm時，優點是內表面積越大，其對伴隨的與蛋白結合物質的吸附效能就越好。對於該生物流體與本發明所述的吸著劑接觸較長時間(超過15分鐘)的方法，則推薦使用平均孔隙大小大於15-20nm的聚合物。當平均孔隙大小增大時，可見該聚合物與蛋白C的結合會進一步減少。在孔隙大小較大(》30nm)時，該生物流體與本發明所述的吸著劑接觸一段非常長的時間後，蛋白C的濃度亦有可能不會跌至生理臨界值。在平均孔隙大小為極高的SO-IOOnm時，蛋白C則幾乎不會被吸附。按照此觀察結果，該將被塗上的中性疏水性聚合物的平均孔隙大小應選為不少於15nm，而較大者(》30nm)則較為適宜。 如膽紅素等的與蛋白結合物質在孔隙大小為15nm或以上時會有很好的吸附。使用小平均孔隙大小的8或9nm的塗上白蛋白的聚合物(見上述現有技術)，在血小板於血液灌流時與吸附體的結合減少的方面，的確可提高生物相容性，但在非預想的蛋白C結合減少的方面，就無法提供一個滿意的解決方案。迄今，該等已知的塗上白蛋白的聚合物並未與有關蛋白C的凝結問題有關聯。此外，正如現有技術所指出，已確立若塗上白蛋白的聚合物的平均孔隙大小為5-lOnm，則相比起未塗上的聚合物，對膽紅素的吸附會較為不利地減少。孔隙大小增大時吸著劑對蛋白C的結合作用就減少的一個有可能的解釋如下一個小平均孔隙大小15-20nm)並以一個多肽層吸附塗上的聚合物，尤其是在聚合物的內表面上，可能會因所用的多肽(例如白蛋白)大小而不完整。因此相對較小的蛋白C可穿過該等孔隙，並吸附到剩餘的疏水性表面上。當平均孔隙大小(>30nm)較大時，對多肽的可及性也較高，因而亦會為聚合物表面提供較好的親水性襯裡。因此，疏水性表面對蛋白C將不再可及。此外，蛋白C會遭該多肽層的該等親水性側鍵或結構域排斥。由於與蛋白結合物質的吸著效能並不會因該多肽塗層而受到負面影響，可假設在孔隙大小較大(》30nm) 的已塗上的聚合物上，用於與與蛋白結合物質結合的內表面上仍然有足夠的疏水性表面可及，惟對蛋白C而言則為不可及。可推定該蛋白層會形成單層，而該單層的個別多肽分子之間有極微小的孔隙(微微孔)，可讓如膽紅素等的與蛋白結合物質穿過，因此就算有多肽塗層仍可被吸附。雖然選定較大的未塗上的聚合物的平均孔隙大小，可將蛋白C的綁定減至最低， 但若平均孔隙大小不大於80nm，則對臨床應用較為適宜，否則該聚合物的內表面積會太小。 結果，與蛋白高度結合物質的吸著效率(吸附效率)會下降。對患有肝衰竭的高風險病人來說，對平均孔隙大小推薦所選定的不大於40nm。在一個特別優選的變體的情況下，未塗上的中性疏水性聚合物的平均孔隙大小為 30至40nm。在本體中，已知儘管該生物流體與該吸著劑接觸一段長時間，亦僅很少蛋白C 會被吸附。此外，在此孔隙大小下該聚合物的內表面積仍然夠大以確保可高效吸附與蛋白結合物質。在臨床實踐中，已確立並已有利地使用中性疏水性聚合物，其中更尤其偏好使用苯乙烯/二乙烯苯共聚物。苯乙烯/二乙烯苯共聚物在肝和腎衰竭中對毒素的吸附作用已獲驗證，而其特色為良好的生物相容性、無毒性、以及可經消毒的良好穩定性和能力。此外， 孔隙大小可輕易和重複地設定。另外，也可設定非常小的粒度。然而，也可以使用結構與苯乙烯/二乙烯苯共聚物類似的中性疏水性聚合物；該等聚合物應會表現出與苯乙烯/二乙烯苯共聚物類似的行為。本領域技術人員在幾次的常規實驗中，可確定一個中性疏水性聚合物是否適合用來進行本發明。就以多肽層塗上中性疏水性聚合物方面，相對分子量為40，000至80，OOODa及/ 或尺寸維度達約IOnmxIOnmxIOnm的多肽為優選。該多肽層可包含最少一種多肽，而該最少一種多肽為選自白蛋白，尤其是人血白蛋白、和似白蛋白多肽。似白蛋白多肽在其結構方面與白蛋白類似及/或具有似白蛋白的特性。似白蛋白多肽為選取自(其中包括)白蛋白的亞型，如前白蛋白等。似白蛋白多肽可源自天然來源，亦可以合成方式產生。該多肽層可包含單一種多肽或混合兩種或以上多肽。該多肽可源自天然來源，亦能夠以重組方式產生。本領域技術人員可以常規實驗確定一個多肽或兩種或以上多肽的混合物是否適合進行本發明。在此將須再次指出，該多肽層是基於所用多肽或蛋白質的疏水性側鍵與該聚合物的疏水性表面之間的疏水性相互作用而在該中性疏水性聚合物的內及外表面上形成的。鑑於人血白蛋白(人血清白蛋白，HSA)的卓越生物相容性和高純度時的可及性， 使用人血白蛋白塗上聚合物為特別有利。本發明進一步涉及根據本發明產生吸著劑的方法，其中高達10%多肽的溶液為用作以多肽層吸附塗上該中性疏水性聚合物。在一個特別優選的變體中，該多肽溶液為人血白蛋白溶液。正如上文已詳述過，進一步有利的多肽可選自白蛋白，尤其是人血白蛋白、和似白蛋白多肽。此外，多肽溶液亦可含有多於一種多肽。已顯示的是多肽溶液已足以提供具備本發明所述屬性的吸著劑。使用更高濃度的多肽溶液(5-10% )並不會致使在與蛋白C結合的方面有顯著差異或改進。出於經濟原因，高純度多肽溶液較昂貴，因此在本發明的首個有利實施例中，會將多肽溶液用作塗上該中性疏水性聚合物。
在該方法的進一步有利實施例中，使用了 10%多肽溶液。使用更高濃度的多肽溶液(10% )以吸附塗上該聚合物，優點為不僅可大幅減少蛋白C與該吸著劑的非預想結合， 更可大幅減少與纖維蛋白原的結合。該多肽溶液的pH值最好設置到7. 40。對應血液生理pH值的pH值，其優勢為其在以多肽吸附塗上該載體(聚合物)時已使用過。這不但對病人安全(避免酸中毒或鹼中毒)有好處，亦因設定生理PH值(通常以懸浮液形式提供該吸著劑)不再需要繁瑣的洗滌程序，故對生產也有好處。也可證明，若選定的pH值為接近該多肽的等電點，則屬有利。已知聚合物上的多肽佔有密度可通過改變PH值而改變[iTon et al. 1979. Adsorption of Human Serum Albumin to Amberlite XAD-7Resin. J Biomed Mater Res 13 :407-422]。 ililiftUpHft， 可將多肽溶液的濃度保持在非常低的水平，而據此可節省生產成本。PH值的優化可於常規實驗中進行。除聚合物表面和平均孔隙大小的理化特性外，聚合物的粒度亦在吸附步驟中起著作用。粒度會影響吸附作用的動力學。吸附作用實質上是擴散時間(因此也是擴散速度) 的函數，而其則與距離的平方成正比。在選定小粒度時，擴散路徑是很短的，因此消除速度與粒度成反比。此外，在粒度小時，會有一個大表面積/體積。為了使與蛋白高度結合物質的吸著速度和吸著能力儘可能提高，若該吸著劑含有微粒，而該等微粒的粒度為20 μ m或以下，則為比較有利。正如上文所述，在現有技術中，微球解毒系統(MDQ尤其會使用微粒。微粒在淨化循環管道(血漿循環管道)中以懸浮物的方式於濾膜的濾液層上環流。然而，若該濾膜變得有滲漏，則存有微粒將到達體外血液循環管道以及其後病人身體的危險，並將在其中引發肺栓塞。出於這個原因，因小粒度可避免發生肺栓塞的風險，故一個特別有利的變體將提供粒度為8 μ m或以下的微粒，而5 μ m或以下則最為理想。另外，本發明所述的吸著劑為一個適合用於吸著裝置(如吸附塔等)的填充材料。另外，本發明涉及從生物流體移除與蛋白結合物質的方法，而含有與蛋白結合物質的生物流體會與本發明所述的吸著劑接觸。這首先可於體外肝支持進行，其中吸著劑可淨化血液或血漿中的與蛋白結合物質。患有肝衰竭或肝功能降低的病人和患有腎功能不全的病人會使用體外肝支持。正如上文所述，該生物流體可通過含有吸著劑的吸著裝置。然而，就如在MDS中所使用般，該吸著劑亦可於生物流體中懸浮。另外，本發明涉及根據本發明的吸著劑作為用於從生物流體移除與蛋白結合物質的選擇性吸著劑的用途，該等與蛋白結合物質尤其可為膽紅素、芳香族胺基酸、膽汁酸、苯酚、和琉醇。術語「與蛋白結合物質」主要涉及與蛋白結合有毒物質(所謂肝毒素)，在患有肝功能障礙或肝衰竭的病人血液中大量含有。根據本發明的吸著劑的經改良選擇性屬性是以蛋白C與本發明所述的吸著劑的結合大幅減少這方面為基礎的，而相比起未塗上的聚合物，對與蛋白結合物質的吸著效能並未受損。本發明另外涉及根據本發明的吸著劑作為用於從無細胞生物流體移除與蛋白結合物質的選擇性吸著劑的用途，尤其是血漿。另外，本發明涉及根據本發明的吸著劑作為用於從含有細胞的生物流體移除與蛋白結合物質的選擇性吸著劑的用途，尤其是血液。
具體實施例方式在此後，將以非限制性的例子為基礎，更詳細說明本發明。例1 生產塗上白蛋白的苯乙烯-二乙烯苯共聚物表1已列出用於塗覆的苯乙烯-二乙烯苯共聚物的不同平均孔隙大小，粒度為 5 μ m+/~3-4 μ m 表1 苯乙烯-二乙烯苯共聚物
權利要求
1.一種用於叢生物流體移除與蛋白結合物質的吸著劑，該吸著劑帶有(a) —個多孔中性疏水性聚合物以及(b) —個吸附在該聚合物上的多肽層，其特徵在於該中性疏水性聚合物的平均孔隙大小最少為15nm。
2.如權利要求1所述的吸著劑，其特徵在於該中性疏水性聚合物的平均孔隙大小不大於80nm，而不大於40nm為優選。
3.如權利要求1或2所述的吸著劑，其特徵在於該中性疏水性聚合物的平均孔隙大小為 30 至 40nm。
4.如權利要求1至3所述的吸著劑，其特徵在於該中性疏水性聚合物為一個苯乙烯/二乙烯苯共聚物。
5.如權利要求1至4所述的吸著劑，其特徵在於該多肽層包含最少一種多肽，該最少一種多肽選自血清白蛋白，尤其是人血白蛋白、和似白蛋白多肽。
6.如權利要求1至5所述的吸著劑，其特徵在於該吸著劑包含微粒，該等微粒的粒度為 20 μ m或以下，而粒度8 μ m或以下為優選，5 μ m或以下為理想。
7.一種吸附裝置，含有一個權利要求1至6所述的吸著劑。
8.一種電漿電路含有一個權利要求1至6所述吸著劑的懸浮液。
9.一種產生權利要求1至6所述吸著劑的方法，其特徵在於使用一個高達10%多肽的溶液用於以該多肽層吸附塗上到該中性疏水性聚合物。
10.權利要求9所述的方法，其特徵在於使用一個多肽的溶液用於吸附塗上該中性疏水性聚合物。
11.權利要求9所述的方法，其特徵在於使用一個10%多肽的溶液用於吸附塗上該中性疏水性聚合物。
12.權利要求9至11所述的方法，其特徵在於該多肽溶液含有最少一種多肽，該多肽選自血清白蛋白，尤其是人血白蛋白、和似白蛋白多肽。
13.一種用於叢一個生物流體移除與蛋白結合物質的方法，其特徵在於將含有與蛋白結合物質的生物流體與權利要求1至6所述吸著劑接觸。
14.權利要求13所述的方法，其特徵在於該生物流體為血液或血漿。
15.一種權利要求1至6所述吸著劑的用途，該用途將該吸著劑用作一個用於叢生物流體移除與蛋白結合物質的選擇性吸著劑，該等與蛋白結合物質尤其為膽紅素、芳香族胺基酸、膽汁酸、苯酚、和琉醇。
16.一種權利要求1至6所述吸著劑的用途，該用途將該吸著劑用作一個用於叢一個無細胞生物流體(特別是血漿)移除與蛋白結合物質的選擇性吸著劑。
17.—種權利要求1至6所述吸著劑的用途，該用途將該吸著劑用作一個用於叢一個含有細胞的生物流體(尤其是血液)移除與蛋白結合物質的選擇性吸著劑。
18.—種權利要求1至6所述吸著劑的用途，該用途將該吸著劑用作一個MDS (微球解毒系統)中的選擇性吸著劑。
全文摘要
本發明系有關於一種吸著劑，該吸著劑對用於叢生物流體移除與蛋白結合物質的選擇屬性有所改進，而該生物流體特別是患有嚴重肝功能障礙或肝功能衰竭或腎功能不全的病人的血液或血漿，該吸著劑包含(a)多孔中性疏水性聚合物以及(b)吸附在該聚合物上的多肽層，該中性疏水性聚合物的平均孔隙大小最少為15nm。本發明進一步涉及到配合有關吸著劑的方法和用途。本發明特別適用於體外肝支持。
文檔編號A61M1/36GK102361658SQ201080013198
公開日2012年2月22日 申請日期2010年1月20日 優先權日2009年1月22日
發明者簡·哈特曼, 維多利亞·韋伯, 迪特爾·法爾肯哈根 申請人:弗雷森紐斯醫療護理德國有限責任公司