單-n-磺醯化二胺的製備的製作方法
2023-07-13 08:33:01 2
專利名稱：單-n-磺醯化二胺的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過二胺與磺醯滷在水、鹼和有機溶劑存在下起反應製備單-N-磺醯化二胺的方法。
單-N-磺醯化二胺的製備原則上是已知的。例如，R.A.Sheldon等人，《歐洲有機化學雜誌(Eur.J.Org.Chem.)》1999，2315，描述，其採用磺醯滷在三乙胺存在下由二胺製備的方法。
然而，該方法的缺點在於，生成的未磺化的、單-N-磺化的和二-N-磺化的產物的混合物必須經過複雜色譜分離(還可參見EP-A 1 174426)。在現有方法中，選擇性介於30～85％，以所要求的單-N-取代的二胺為基準，這在工業實施中是不令人滿意的。
因此，需要提供一種能以良好選擇性高效地製備單-N-磺醯化二胺的方法。
R3是C1～C20-烷基、C1～C20-氟烷基或C4～C15-芳基，其特徵在於，通式(II)的二胺 其中R1、R2和R3按照通式(I)項下的定義，-在水的存在下以及-在有機溶劑的存在下以及-在鹼的存在下與通式(III)的磺醯滷起反應，R3SO2X (III)其中X是氟、氯、溴或碘以及R3按照通式(I)項下的定義。
就本發明的目的而言，一般地或作為優選範圍，即，特定範圍和優選範圍內列舉的基團定義和範例，可根據需要組合。
通式(I)的化合物以及任選地通式(II)和/或(III)的化合物是手性的。本發明明確地既包括純立體異構體(對映異構體和非對映異構體)也包括任何要求的混合物，如外消旋物。
優選的是，R1和R2相同並且各自是苯基或合在一起是直鏈C3～C8-亞烷基，例如，1，3-亞丙基或1，4-亞丁基，且R1和R2更優選相同並且各自是苯基。
R3優選是C1～C4-烷基、C1～C4-氟烷基、苯基或萘基，每個還可進一步取代上0、1、2、3、4或5個選自C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、C1～C4-氟烷基、氟和氯的基團。
R3更優選是甲基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基、苯基、對甲苯基、對乙苯基、對茴香基、對乙氧基苯基、對氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三異丙基苯基、對氟苯基、五氟苯基和萘基。
R3進一步優選是對甲苯基、苯基和萘基，最優選是對甲苯基。
X優選是氟或氯，更優選是氯。
優選使用具有80％ee或更高，更優選90％ee或更高，進一步優選98.5％ee或更高的光學純度的式(II)的手性化合物。
光學純度的定義是ee[S]＝(m[S]-m[R])/m(S+R)其中ee[S]是對映異構體S的光學純度，m(S)是對映異構體S的數量，m(R)是對映異構體R的數量。對映異構體過量通常用百分數表示(％ee＝ee/100)。
本發明方法尤其適合製備下列通式(II)的化合物N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-對甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-鄰甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-間甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-4-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-3-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-2-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-2，4，6-三甲基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-2，4，6-三異丙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-4-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-3-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-2-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-4-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-3-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-2-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-4-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-3-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-2-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-1-萘基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-2-萘基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-五氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-甲磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙基]-三氟甲磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-對甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-鄰甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-間甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-4-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-3-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-2-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-2，4，6-三甲基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-2，4，6-三異丙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-4-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-3-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-2-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-4-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-3-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-2-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-4-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-3-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-2-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-1-萘基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-2-萘基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-五氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-甲磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環己基]-三氟甲磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-對甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-鄰甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-間甲苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-4-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-3-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-2-乙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-2，4，6-三甲基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-2，4，6-三異丙基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-4-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-3-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-2-氯苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-4-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-3-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-2-氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-4-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-3-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-2-甲氧基苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-1-萘基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-2-萘基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-五氟苯基磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-甲磺醯胺、N-[(1R，2R)和(1S，2S)-2-氨基環戊基]-三氟甲磺醯胺，或這些具體對映異構體的混合物，特別是外消旋物。
本發明方法在水、鹼和有機溶劑存在下實施。合適的有機溶劑的例子是醯胺如二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮、具有最高16個碳原子並任選滷化的脂族或芳族溶劑如甲苯，鄰-、間-、對-二甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯的諸異構體，氟苯，腈如乙腈和苄腈，亞碸如二甲基亞碸，或其混合物。
有利的是，所選擇的有機溶劑能使反應混合物形成兩個液相。為此目的特別合適的溶劑是具有最高16個碳原子、任選滷代的脂族或芳族溶劑，優選使用四氯化碳、氯仿、二氯甲烷和氯苯，進一步優選二氯甲烷。
水與有機溶劑的體積比例如可介於20∶1～1∶20，優選10∶1～1∶10的比例，更優選5∶1～1∶5的比例。
在優選的實施方案中，本發明方法在反應混合物形成兩個液相併且水相具有8或更高，優選11～14的25℃pH值的條件下實施。
該pH值採用鹼進行調節。
有用的鹼的例子是鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物以及碳酸鹽，更優選氫氧化鉀和氫氧化鈉。
所用鹼的總摩爾數量例如可介於1～10當量，以所用通式(II)二胺的用量為基準，優選1.1～3當量。更高的鹼量雖然可能但不經濟。
全部用量的鹼可在一開始就加入或者至少一部分在反應期間加入。
通式(II)化合物對通式(III)化合物的摩爾比，例如可介於0.1～1.3當量，優選0.5～1.3當量，更優選0.8～1.1當量，進一步優選0.99～1.03當量。
反應溫度例如可介於-30～100℃，優選-20～50℃，更優選0～30℃。
反應時間例如可介於10min～24h，優選30min～2h。
在反應混合物包含兩個液相的情況下，特別有利的是保證充分混合。這可通過，例如劇烈攪拌來實現。
產物從反應溶液中的離析例如可這樣實現將其轉化為氫滷化物，該氫滷化物進行結晶或沉澱，以及利用鹼將通式(I)化合物從氫滷化物中釋放出來。
轉化為氫滷化物，優選氫氯化物，可有利地通過該反應溶液與含水氫滷酸，優選含水氫氯酸起反應來實現。
替代地，通式(I)的化合物還可通過從適當溶劑或溶劑混合物或從反應溶液中結晶，或者通過色譜術處理，達到進一步提純。
現已證明，特別有利的是直接使用可按本發明方法製備的反應溶液，並在移出水相併任選地乾燥有機相之後不再進一步提純。
因此，本發明還包括含通式(I)化合物的溶液 其中R1和R2各自獨立地是C1～C20-烷基、C4～C15-芳基或C5～C16-芳烷基，或者R1與R2合在一起是直鏈或支鏈C3～C12-亞烷基基團，並且R3是C1～C20-烷基、C1～C20-氟烷基或C4～C15-芳基，可這樣製取a)通式(II)的化合物 其中R1、R2和R3按照通式(I)項下的定義，-在水的存在下以及-在有機溶劑的存在下以及-在鹼的存在下與通式(III)的磺醯滷起反應，R3SO2X (III)其中X是氟、氯、溴或碘以及R3按照通式(I)項下的定義，以及b)至少部分地移出水。
反應優選在形成兩個液相的反應混合物中實施。在此種情況下，水例如可通過移出水相，並任選地隨後乾燥該有機相來實現。
有機相的乾燥方法乃是本領域技術人員充分了解的，包括，例如，共沸蒸餾，任選地在減壓下，在硫酸鈉或硫酸鎂、分子篩以及其他對有機溶劑呈惰性的乾燥劑上乾燥，並隨後過濾。
本發明的溶液優選具有2％(體積)或更低，優選1％或更低的含水量。
本發明包含通式(I)化合物的溶液以及可按本發明製備的通式(I)化合物，特別適合用於催化，特別是均相催化，或用於製備金屬絡合物，特別是過渡金屬絡合物。
本發明包含通式(I)化合物的溶液以及可按本發明製備的通式(I)化合物特別適合用於製備釕、銠或銥絡合物，並用於在釕、銠或銥絡合物、氫給體和鹼的存在下的氫化反應中，特別是用於氫化亞胺和酮，即所謂轉移氫化。典型氫給體的例子是甲酸和異丙醇，典型鹼的例子是鹼金屬氫氧化物和胺，特別是三乙胺。
有關轉移氫化作為催化還原方法的綜述，例如由Zassinovich等人發表在《Chem.Rev.》，1992，92，1051～1069和Noyori等人在《Acc.Chem.Res》，1997，30，97～102，以及Wills等人發表在《Tetrahedron，Asymmetry》1999，2045等文獻中。
本發明還包括可按下列方法製備的催化劑a)通式(II)的化合物 其中R1和R2各自是C1～C20-烷基、C4～C15-芳基或C5～C16-芳烷基，或者R1與R2合在一起是直鏈或支鏈C3～C12-亞烷基基團-在水的存在下以及-在有機溶劑的存在下以及-在鹼的存在下與通式(III)的磺醯滷起反應，R3SO2X (III)其中X是氟、氯、溴或碘以及R3是C1～C20-烷基、C1～C20-氟烷基或C4～C15-芳基，b)至少部分地移出水以及c)在步驟b)中獲得的溶液與通式(IV)化合物[MXn(R4)]2(IV)其中M是釕、銠或銥，R4是具有6～12個環碳原子並可取代上最多6個各自獨立地選自C1～C8-烷基、苄基和苯基的基團的芳族化合物，或者環戊二烯基或茚基，後二者每一個可取代上最多5個基團，以及X例如並優選是氯、溴或碘，更優選氯，以及
n是2，當M是釕時，n是1，當M是銠或銥時，起反應，任選並優選地在叔胺存在下。
反應優選在形成兩個液相的反應混合物中實施。在此種情況下，水例如可通過移出水相，並任選地隨後乾燥該有機相來實現。
例如並優選的是，所用通式(IV)的化合物是，其中M是釕且n是2的那些。
在通式(IV)化合物中，R4優選是苯或萘，它們各自可取代上1、2、3、4、5或6個各自獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基的基團，或者是五甲基環戊二烯基。
通式(IV)化合物中的R4優選是1，3，5-三甲基苯、苯或枯烯。
通式(IV)的化合物包括(苯)二氯合釕二聚體、(1，3，5-三甲基苯)二氯合釕二聚體、(枯烯)二氯合釕二聚體、(五甲基環戊二烯基)(氯合)銠二聚體和(五甲基環戊二烯基)(氯合)銥二聚體。
就本發明目的而言，特別優選的通式(IV)化合物是(枯烯)二氯合釕二聚體。
在優選的實施方案中，原始使用的通式(II)化合物對通式(IV)化合物之間的摩爾比介於2∶1～3∶1，更優選2.2∶1～2.6∶1。
本發明催化劑優選適合用於氫化，特別是在氫給體和鹼的存在下氫化亞胺和酮，即所謂轉移氫化。
本發明的優點在於，通式(I)的化合物可以高收率和非常好的選擇性獲得。還發現，磺醯化的產物可用於製備催化劑，不需要中間分離步驟，這在工業應用中構成相當大的簡化。
從甲苯∶己烷中進行結晶。
收率7.8g結晶產物(91％)，單-∶二取代產物選擇性95.5∶4.5。實例2(對比例)在三頸燒瓶中，2.21g對甲苯磺醯氯在40mL二氯甲烷中的溶液與3.0mL三乙胺(1.8當量)進行混合。混合物冷卻至0℃，然後加入2.46g S，S-二苯基亞乙基二胺。在0℃下經過1h並在室溫下4h後，處理(worked up)反應。混合物以50mL二氯甲烷稀釋並以50mL0.5M氫氧化鈉洗滌，渾濁有機相移出並以20mL水和50mL氯化鈉溶液洗滌，並在旋轉蒸發器上移出溶劑。混合物與甲苯進行混合，其餘三乙胺藉助共沸蒸餾移出。
收率2.93g(「69％」)粗產物，單-∶二取代產物選擇性83∶17。實例3在三頸燒瓶中，2.0g S，S-二苯基亞乙基二胺溶解在20mL二氯甲烷中。隨後，加入10mL 2M氫氧化鈉溶液，混合物藉助冰浴冷卻。隨後，在20min內、0℃下滴加2.08g 2，4，6-三甲基苯磺醯氯在20mL二氯甲烷中的溶液。在0℃下經過1h後，處理反應。移出有機相併以水和氯化鈉溶液洗滌，並在旋轉蒸發器上移出溶劑。3.9g殘餘物顯示二胺∶單-∶二取代產物選擇性1.7∶92∶6.5。
從甲苯/己烷中再結晶後，產生3.1g結晶產物(83％)，單-∶二取代產物選擇性94.8∶5.2。實例4(對比例)在三頸燒瓶中，2.0g S，S-二苯基亞乙基二胺溶解在20mL二氯甲烷中。隨後，加入1.98mL三乙胺(1.5當量)，混合物冷卻至0℃。在20min內、在此溫度下滴加2.08g 2，4，6-三甲基苯磺醯氯在20mL二氯甲烷中的溶液。1h內，混合物熔化至室溫。混合物以20mL水和50mL氯化鈉溶液洗滌，並在旋轉蒸發器上移出溶劑。殘餘物與甲苯進行混合，其餘三乙胺藉助共沸蒸餾移出。
單-∶二取代產物選擇性84∶16。實例5在三頸燒瓶中，2.0g S，S-二苯基亞乙基二胺溶解在20mL二氯甲烷中。隨後，加入10mL 2M氫氧化鈉溶液，混合物藉助冰浴冷卻。隨後，在20min內、0℃下滴加1.68g苯磺醯氯在20mL二氯甲烷中的溶液。在0℃下經過1h後，反應在室溫下進一步攪拌12h。有機相移出並以水和氯化鈉溶液洗滌，然後在旋轉蒸發器上移出溶劑。3.1g殘餘物顯示二胺∶單-∶二取代產物選擇性2∶94∶4。
從甲苯/己烷中的再結晶產生2.9g結晶產物(87％)，單-∶二取代產物選擇性95∶5。實例6(對比例)在三頸燒瓶中，2.0g S，S-二苯基亞乙基二胺溶解在20mL二氯甲烷中。隨後，加入1.98mL三乙胺(1.5當量)，混合物冷卻至0℃。在20min內、在此溫度下滴加1.68g苯磺醯氯在20mL二氯甲烷中的溶液。1h內，混合物熔化至室溫並在室溫下進一步攪拌12h。混合物以20mL水和50mL氯化鈉溶液洗滌，並在旋轉蒸發器上移出溶劑。殘餘物與甲苯進行混合，其餘三乙胺藉助共沸蒸餾移出。
單-∶二取代產物選擇性91∶9。實例7在三頸燒瓶中，1.0g S，S-二苯基亞乙基二胺溶解在20mL二氯甲烷中。隨後，加入10mL 1M氫氧化鈉溶液，混合物藉助冰浴冷卻。隨後，在20min內、0℃下滴加0.70g五氟苯磺醯氯在20mL二氯甲烷中的溶液。在0℃下經過1h後，反應在室溫下進一步攪拌12h。有機相移出並以水和氯化鈉溶液洗滌，然後在旋轉蒸發器上移出溶劑。
離析出1.5g結晶產物(72％)，單-∶二取代產物選擇性83∶17。實例8(對比例)在三頸燒瓶中，1.0g S，S-二苯基亞乙基二胺溶解在20mL二氯甲烷中。隨後，加入0.99mL三乙胺(1.5當量)，混合物冷卻至0℃。在20min內、在此溫度下滴加0.70g五氟苯磺醯氯在20mL二氯甲烷中的溶液。1h內，混合物熔化至室溫並在室溫下進一步攪拌12h。混合物以20mL水和50mL氯化鈉溶液洗滌，並在旋轉蒸發器上移出溶劑。殘餘物與甲苯進行混合，其餘三乙胺藉助共沸蒸餾移出。
單-∶二取代產物選擇性76∶24。實例9催化劑儲備溶液的不分離出配體的就地製備在Schlenk燒瓶中，0.4g S，S-二苯基亞乙基二胺溶解在10mL二氯甲烷中，隨後，加入4mL 1M氫氧化鈉溶液，混合物藉助冰浴冷卻。隨後，在10min內、0℃、劇烈攪拌下滴加0.36g甲苯磺醯滷在10mL二氯甲烷中的溶液。在0℃經過1h後，出現相分離。有機相移出並以水和氯化鈉溶液洗滌。
如此製備的配體溶液在Schlenk容器中與0.56g[(枯烯)RuCl2]2(＝0.44mol當量，以S，S-二苯基亞乙基二胺為基準)和550μL三乙胺一起脫氣並攪拌20min。實例10實例9中製備的催化劑溶液，一半用於本實驗中。在配備鼓泡攪拌裝置、回流冷凝器和溫度計的500mL四頸燒瓶中，在5min內攪拌和冰冷卻下通過加料漏鬥向三乙胺中慢慢滴加甲酸，由70mL三乙胺和20mL甲酸製備甲酸/三乙胺混合物。在此兩相混合物中，加入76g 3-氧代-3-(2-苯硫基)丙酸甲酯(S/C＝500)，該均勻黃色溶液與50mL二氯甲烷進行混合，然後整個混合物通過通入氬氣20min進行脫氣。混合物加熱至40℃，然後通過針筒在劇烈攪拌下向該反應混合物中一次全部加入一半來自實例5的催化劑溶液。混合物一邊通入氬氣一邊攪拌18h，隨後反應溶液以水和二氯甲烷稀釋，混合物再攪拌10min，然後水相，在相分離後，用二氯甲烷萃取2遍。合併的有機相以水和氯化鈉溶液洗滌，並在硫酸鎂上乾燥並過濾，然後在旋轉蒸發器上移出溶劑。獲得75g 3-S-羥基-3-(2-苯硫基)丙酸甲酯(97.7％)。
轉化率(GC)99.9％.ee(手性GC，IVADEX3)97.2％。實例11(對比例)重複實例10的程序，所不同的是所用催化劑是0.52g獨立製備的[N-[(1R，2R)-2-(氨基-κN)-1，2-二苯基乙基]-對甲苯磺醯胺(sulphon amidato)-κN]-氯[(η6)-枯烯]釕(II)。混合物攪拌18h，隨後按照實例6所描述的那樣後處理。獲得75g 3-R-羥基-3-(2-苯硫基)丙酸甲酯(97.7％)。
轉化率99.5％.ee96.9％。實例12在配備鼓泡攪拌裝置、回流冷凝器和溫度計的250mL四頸燒瓶中，在攪拌和冰冷卻下通過加料漏鬥向三乙胺中慢慢滴加甲酸由41mL三乙胺和12mL甲酸製備甲酸/三乙胺混合物。在此兩相混合物中，加入49.5 g4-溴乙醯苯(S/C＝300)，該均勻黃色溶液與30mL二氯甲烷進行混合，然後整個混合物通過通入氬氣20min進行脫氣。通過吸移管在劇烈攪拌下在室溫下向該反應混合物中一次全部加入一半來自實例9的催化劑溶液。混合物一邊通入氬氣一邊攪拌18h，隨後反應溶液以水和二氯甲烷稀釋，混合物再攪拌10min，然後水相，在相分離後，用二氯甲烷萃取2遍。合併的有機相以氯化鈉溶液洗滌，並在硫酸鎂上乾燥並過濾，然後在旋轉蒸發器上移出溶劑。轉化率(GC)99.5％.ee(手性GC，)93.9％。
該油狀、粘稠殘餘物與少量己烷混合，並在-20℃進行結晶。在第一批晶體中，獲得23g(46％)白色結晶產物。對溴-1-苯基乙-1-醇(ee＞99％)。實例13(對比例)程序類似於實例12，但不同的是，所用底物是4.98g 4-溴乙醯苯，而所用催化劑是31 mg[N-[(1R，2R)-2-(氨基-κN)-1，2-二苯基乙基]-對甲苯磺醯胺-κN]氯[(η6)-1，3，5-三甲基苯]釕(II)。
反應48h後(未優化)，達到＞99％的轉化率。粗產物具有95.3％的對映體過量。在-20℃從己烷中結晶後，達到提純至＞99％的對映體過量。實例14在配備鼓泡攪拌裝置、回流冷凝器和溫度計的250mL四頸燒瓶中，在5min內攪拌和冰冷卻下通過加料漏鬥向三乙胺中慢慢滴加甲酸，由41mL三乙胺和12mL甲酸製備甲酸/三乙胺混合物。在此兩相混合物中，加入49.5g 4-溴乙醯苯(S/C＝300)，該均勻黃色溶液與30mL二氯甲烷進行混合，然後整個混合物通過通入氬氣20min進行脫氣。混合物加熱至25℃，然後通過針筒在劇烈攪拌下向該反應混合物中一次全部加入(一半)按類似於實例9製備的催化劑溶液。混合物一邊通入氬氣一邊攪拌18h，隨後反應溶液以水和二氯甲烷稀釋，混合物再攪拌10min，然後水相，在相分離後，用二氯甲烷萃取2遍。合併的有機相以氯化鈉溶液洗滌，並在硫酸鎂上乾燥並過濾，然後在旋轉蒸發器上移出溶劑。轉化率(GC)99.8％.ee(手性GC)92.6％。
殘餘物溶解在己烷中，並在-20℃進行結晶。在第一批晶體中，獲得35g(70％)白色結晶產物2-溴-1-苯基乙-1-醇(ee＞99.5％)。
權利要求
1.一種製備通式(I)化合物的方法， 其中R1和R2各自獨立地是C1～C20-烷基、C4～C15-芳基或C5～C16-芳烷基，或者R1與R2合在一起是直鏈或支鏈C3～C12-亞烷基基團，並且R3是C1～C20-烷基、C1～C20-氟烷基或C4～C15-芳基，其特徵在於，通式(II)的二胺 其中R1、R2和R3按照通式(I)項下的定義，-在水的存在下以及-在有機溶劑的存在下以及-在鹼的存在下與通式(III)的磺醯滷起反應，R3SO2X (III)其中X是氟、氯、溴或碘以及R3按照通式(I)項下的定義。
2.權利要求1的方法，其特徵在於，R1和R2相同並且各自是苯基或者合在一起是直鏈C3～C8-亞烷基。
3.權利要求1～2中一項或多項的方法，其特徵在於，R3是C1～C4-烷基、C1～C4-氟烷基、苯基或萘基，它們每一個還可進一步取代上0、1、2、3、4或5個選自C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、C1～C4氟烷基、氟和氯的基團。
4.權利要求1～3中一項或多項的方法，其特徵在於，X是氟或氯。
5.權利要求1～4中一項或多項的方法，其特徵在於，使用具有80％ee或更高光學純度的通式(II)的手性化合物。
6.權利要求1～5中一項或多項的方法，其特徵在於使用的有機溶劑是醯胺、具有最高16個碳原子並任選滷化的脂族或芳族溶劑，腈、亞碸或其混合物。
7.權利要求1～6中一項或多項的方法，其特徵在於，所用有機溶劑是四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或氯苯。
8.權利要求1～7中一項或多項的方法，其特徵在於，水與有機溶劑的體積比是20∶1～1∶20。
9.權利要求1～8中一項或多項的方法，其特徵在於，反應混合物形成兩個液相併且水相25℃下具有8或更高的pH值。
10.權利要求1～9中一項或多項的方法，其特徵在於，所用鹼是鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽。
11.權利要求1～10中一項或多項的方法，其特徵在於，通式(II)化合物與通式(III)化合物的摩爾比是0.5～1.3。
12.權利要求1～11中一項或多項的方法，其特徵在於，產物例如按如下程序從反應溶液中離析將產物轉化為氫滷化物，該氫滷化物進行結晶或沉澱以及利用鹼將通式(I)化合物從該氫滷化物中釋放出來。
13.包含通式(I)化合物的溶液 其中R1和R2各自獨立地是C1～C20-烷基、C4～C15-芳基或C5～C16-芳烷基，或者R1與R2合在一起是直鏈或支鏈C3～C12-亞烷基基團，並且R3是C1-C20-烷基、C1～C20-氟烷基或C4～C15-芳基，可按如下方法製取，a)通式(II)的化合物 其中R1、R2和R3按照通式(I)項下的定義，-在水的存在下以及-在有機溶劑的存在下以及-在鹼的存在下與通式(III)的磺醯滷起反應，R3SO2X (III)其中X是氟、氯、溴或碘以及R3按照通式(I)項下的定義，以及b)至少部分地移出水。
14.權利要求13的溶液在催化領域中的應用。
15.按如下方法製備的催化劑，a)通式(II)的化合物 其中R1和R2各自獨立地是C1～C20-烷基、C4～C15-芳基或C5～C16-芳烷基，或者R1與R2合在一起是直鏈或支鏈C3～C12-亞烷基基團，並且-在水的存在下以及-在有機溶劑的存在下以及-在鹼的存在下與通式(III)的磺醯滷起反應，R3SO2X(III)其中X是氟、氯、溴或碘以及R3是C1～C20-烷基、C1～C20-氟烷基或C4～C15-芳基，b)至少部分地移出水以及c)在步驟b)中獲得的溶液與通式(IV)化合物起反應，[MXn(R4)]2(IV)其中M是釕、銠或銥，R4是6～12個環碳原子並可取代上最多6個各自獨立地選自C1～C8-烷基、苄基或苯基的基團的芳族化合物，或者環戊二烯基或茚基，後二者每一個可取代上最多5個基團，以及X例如並優選是氯、溴或碘，更優選氯，以及n是2，當M是釕時，n是1，當M是銠或銥時。
16.權利要求15的催化劑，其特徵在於，使用的通式(IV)的化合物是，其中M為釕並且n是2的那些。
17.權利要求16的催化劑在氫化反應中的應用。
全文摘要
本發明涉及通過二胺與磺醯滷在水、鹼和有機溶劑存在下起反應製備單－N－磺醯化二胺的方法。
文檔編號B01J31/22GK1468850SQ0314109
公開日2004年1月21日 申請日期2003年6月17日 優先權日2002年6月17日
發明者B·E·博施, F·格爾哈茨, B E 博施 申請人:拜爾公司