依維莫司及其中間體的製備方法

2023-07-07 05:26:06

依維莫司及其中間體的製備方法
【專利摘要】本發明公開了依維莫司及其中間體的製備方法。具體地，本發明涉及藥物依維莫司及其中間新的製備方法，該方法包括在脫保護體系存在下，使化合物(II)在有機溶劑中反應製得目標產物。本發明所提供的製備方法安全、低成本、高產率、易純化、易工業化。
【專利說明】依維莫司及其中間體的製備方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物合成【技術領域】，具體涉及一種低成本、綠色環保的依維莫司及其 中間體的合成方法。

【背景技術】
[0002] 依維莫司臨床上主要用來預防腎移植和心臟移植手術後的排斥反應。其作用機制 主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護作用。常與環孢素等其他免疫 抑制劑聯合使用以降低毒性。
[0003] 與西羅莫司相比，依維莫司的藥物代謝動力學更加優越。
[0004] 依維莫司由瑞士諾華公司（Novartis)最先研製開發，有片劑和分散片等劑型。商 品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面佔領歐洲市場。
[0005] 此外，除了腎細胞癌，依維莫司也正在進行對神經內分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌症 以及結節性硬化症的研宄，可作為單一製劑或者與現有的癌症治療方法合用。作為研宄藥 物，依維莫司的安全性和有效性還沒有在腫瘤領域完全建立起來，現在正處於嚴格控制和 監測進行的臨床試驗階段。這些試驗的設計是為了更好地理解該化合物的潛在效益以及相 應的風險。由於臨床試驗的不確定性，現在還不能確保依維莫司可以作為腫瘤適應症的藥 品在全球範圍商業出售。
[0006] 依維莫司目前（2010年）被批准的商品名Certican.用於預防心臟和腎移植患者 的器官排異。Certican在2003年在歐洲首次獲得批准，目前（2010年）在超過60個國家 有售。
[0007] 依維莫司的結構式為：
[0008]

【權利要求】
1. 一種製備式（I)化合物的方法，
該方法包括在脫保護體系存在下，使化合物（II)在有機溶劑中反應， 製得目標化合物。
2. 根據權利要求1所述的製備式（I)化合物的方法，其特徵在於，所述脫保護試劑選自 三氟乙酸、四丁基氟化銨、氟化氫吡啶溶液、鹽酸、三乙胺三氟化氫，優選三乙胺三氟化氫。
3. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的方法，其特徵在於，所述有機溶劑選自甲醇、 四氫呋喃、乙醇、乙腈、異丙醇和丙酮中的一種或多種，優選甲醇、乙醇和/或乙腈，更優選 乙腈。
4. 根據權利要求1所述的製備式（I)化合物的方法，其特徵在於，所述反應溫度需控制 在-30?25°C，優選-15?25°C，更優選-15?-5°C。
5. 依維莫司中間體化合物（II)的製備方法，其特徵在於，所述中間體是將雷帕黴素與 三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基矽氧基）乙酯在有機溶劑中與鹼反應製得。
6. 根據權利要求5所述的依維莫司中間體化合物（II)的製備方法，其特徵在於，所述 有機溶劑選自N，N-二甲基甲醯胺、乙腈或二甲亞碸。
7. 根據權利要求5所述的依維莫司中間體化合物（II)的製備方法，其特徵在於，所述 鹼選自有機鹼或無機鹼，優選無機鹼，更優選氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
【文檔編號】C07F7/18GK104478898SQ201410660846
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月18日 優先權日:2014年11月18日
【發明者】劉學良, 徐士偉, 仇偉強, 喬智濤, 王珍珍 申請人:連雲港恆運醫藥科技有限公司