芳環取代戊酸乙酯的製備及其醫藥用途的製作方法
2023-08-10 12:42:06
專利名稱：芳環取代戊酸乙酯的製備及其醫藥用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及芳環取代戊酸乙酯類化合物2-甲基-3-氧-5-羥基-5- (3，4- 二甲氧基苯基)-戊酸乙酯在製備抗真菌感染藥物方面的用途。
背景技術：
隨著醫學科學的發展，各種新藥物和新技術如廣譜抗生素、激素、各種導管插管技術、化療、移植等醫療手段的廣泛使用，以及HIV感染和腫瘤，造成人類免疫系統被逐漸破壞的病例逐年增多，從而導致深部真菌病的發病率愈來愈高；而另一方面，隨著人類濫用抗生素和臨床抗真菌藥物的廣泛使用，導致傳統抗生素不能有效對抗某些嚴重真菌感染和細菌感染、真菌的耐藥現象日益嚴重。傳統抗生素的作用已經遭遇顯著瓶頸，大多數細菌、真菌對常見的抗生素產生了顯著的抗藥性；愛滋病患者、重症患者、燒傷患者等並發真菌性感染更使病患危在旦夕。因此，尋找廣譜、高效、低毒的抗真菌新藥已成為藥物研究的熱點；對耐藥菌/頑固性真菌的研究迫在眉睫。真菌感染引起的疾病大體上可以分為以下四類侵襲性真菌病與全身性真菌病(如麴黴病和念珠菌病等)、黏膜型真菌病(如「鵝口瘡」等)、淺表型皮膚真菌病(如「香港腳」或「頭皮癬」、「灰指甲」等)和過敏型真菌病(如哮喘與慢性炎症等)。在以上四類真菌病中，以第一類對人類危害最大，而後三類真菌病相應較輕一些。據來自國外的臨床統計資料，在死於感染性疾病的人群中，有4%是死於全身性麴黴菌類真菌感染，大約2%的人死於全身性念珠菌感染。臨床統計資料表明，病人一旦患上全身性麴黴病，其死亡率高達85%，如患血液性念珠菌病則其死亡率可達40%。利用現有抗真菌藥物治療全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍無法令人滿意。因此，藥學界正在尋找可以抑制全身性感染的新型藥物。
目前，國內外已開發上市的抗真菌藥物主要有四大類，即多烯類(如兩性黴素B)、三唑類(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、烷基胺類(如特比萘芬)和新開發上市的棘白菌素(echinocandins)類(如卡帕芬淨和米卡民等)。前三大類抗真菌藥均為20世紀開發上市的老藥，而棘白黴素類則是21世紀初開發上市的新藥。但在上述藥物中，只有少數幾種能用於治療全身性真菌感染症。三唑類抗真菌藥物無論第一代還是第二代均對有絲真菌引起的全身性感染療效不佳，而棘白黴素類抗真菌新藥則對這類疾病有效。目前棘白黴素麵臨的最大問題是尚無口服劑型，只限於注射(且僅限於醫院使用)，故病人使用頗為不便。其次，雖然棘白黴素對常見念珠菌病等真菌性感染療效不錯，但其價格昂貴，故而限制了它們在發達國家以外市場的銷售量。如據報導，在我國市場上，每支卡帕芬淨注射劑(劑量為50毫克)的零售價為3148元，而日本產的米卡民價格稍低一些，但每支(劑量50毫克)也要650元。我國醫院臨床目前最常用的全身性抗真菌藥物仍為氟康唑和特比萘芬。老品種的康唑類如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等通過抑制真菌麥角甾醇生物合成中的羊毛留醇14去甲基化酶而起效，此類老牌唑類抗真菌藥物抗菌譜較窄而耐藥性與日俱增。新品雖抗菌譜擴大但是代謝性質和理化特性不佳，水溶性低、生物利用度差；患者需要高脂飲食以利藥物吸收，或服用高價的特種製劑形式方可起效；為增加水溶性而添加的環糊精等也給腎功能不全者帶來較大威脅。綜上所述，儘快尋找新型結構的，異於以往藥物的抗真菌先導化合物，是今後數十年藥物工作者們需要抓緊研製的當務之急。為了探索這個領域，本發明人根據大量的文獻調查，結合巨量的構效關係模型結合3D-SAR計算工作(Tripos資料庫軟體)，設計出一類取代戊酸乙酯類化合物，以期發現能有效抑制真菌生長的先導化合物，從而將其進一步開發成具有能抑制真菌生長甚或殺滅真菌的創新性藥物。由此我們合成製備出設計的該類化合物，並測試了其對多種真菌菌株的生長抑制作用。結果發現式(I)所示的2-甲基_3_氧-5-輕基-5-(3, 4- 二甲氧基苯基)-戍酸乙酯具有顯著的抗真菌活性，由此完成本發明。
發明內容
本發明的目的是提供一種結構如式(I)所示的取代戊酸乙酯類化合物用於製備抗真菌藥物的用途
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽在製備預防或治療真菌感染的藥物中的應用；其特徵為，式(I)化合物的名稱為2-甲基-3-氧-5-羥基-5- (3，4- 二甲氧基苯基)-戊酸乙酯；
2.一種用於防治真菌感染引起的疾病的藥物組合物，其特徵是治療有效量的根據權利要求I中的式(I)化合物或其可藥用的鹽與製劑允許的藥物賦形劑或載體製備成藥物組合物。
3.根據權利要求2的藥物組合物，其特徵是所述藥物組合物的製劑形式是塗劑、膜劑、膏劑、注射劑、透皮貼劑、氣霧劑、控釋或緩釋劑。
全文摘要
本發明涉及芳環取代戊酸乙酯的製備及其醫藥用途，具體而言，本發明公開了化合物2-甲基-3-氧-5-羥基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-戊酸乙酯或其可藥用的鹽及其製備方法和醫藥用途。該化合物的合成步驟簡便、製備方法簡單易行、原料來源方便易得、成本低、汙染小。該化合物具有顯著的真菌生長抑制活性，其80%抑制濃度為125微克/毫升。藥效學結果表明該取代戊酸乙酯類化合物或其可藥用的鹽可預期作為製備防治真菌感染引起的疾病的藥物用途。
文檔編號C07C67/343GK103040801SQ20121050469
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月2日 優先權日2012年12月2日
發明者施繼生, 莽朝永, 繆菊蓮, 吳學東, 張成桂, 趙昱 申請人:大理學院