具有腫瘤細胞毒活性的取代桂皮酸類含氮衍生物的製作方法

2023-12-09 01:59:26

專利名稱：：具有腫瘤細胞毒活性的取代桂皮酸類含氮衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及有機化學、藥物化學和藥理學領域，具體而言，本發明涉及一類取代桂皮酸類含氮衍生物及其中間體的製備方法，以及該類化合物對人食管癌細胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細胞(BGC823)的細胞毒活性。該類化合物被發現具有一定的抑制所述腫瘤細胞生長的生物活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。
背景技術：
：目前，由於工業發展中帶來的環境汙染等問題，人類的生存環境質量不斷下降，腫瘤疾病的發病率和致死率也不斷上升。然而治療腫瘤疾病的特效藥並不能令人滿意，並且目前抗腫瘤臨床所用細胞毒性藥物的選擇性不高所導致的對正常細胞的惡性殺傷，限制了該類藥物的普遍適用性。因此，尋找和發現新的選擇性高的細胞毒性抗腫瘤藥物是世界範圍內的研究熱點。我們也致力於抗腫瘤藥物的研究。具有抗腫瘤活性的咖啡酸苯乙酯類化合物，目前被認為是具有重大開發價值的一類天然產物(文獻Xuan，HZ，Hu,FL，Gu，ME,AdvancesintheResearchofCaffeicAcidPhenylEsterinPropolis,Foot/ZfesearcA朋(/Zfeye7o/邁e/7t，2006，14-15)，我們著重對開發新型該類衍生物進行探索，設計與合成的衍生物中基本保持了咖啡酸苯乙酯化合物的母環結構。此外，因為含氮原子之有機胺或鹼性雜環化合物的生理活性物質大量存在，因而我們遵照"沒有氮就沒有生物活性"的思路(文獻Ralph,H，ThePracticeofMedicinalChemistry(2ndedition),2003，399-430)，將酯鍵中的氧原子更換為氮原子，形成一類醯胺結構；以期能夠找到更為高效低毒的抗腫瘤專屬藥物。我們選擇了人食管癌細胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細胞(BGC823)作為體外細胞毒活性藥理評價的指標，據此完成本發明
發明內容本發明的目的在於提供一種具有人腫瘤細胞毒活性的化合物，具體而言，本發明提供了一種具有式(I)所示的具有細胞毒活性的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物formulaseeoriginaldocumentpage6其中Ri，R2或R3可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1~8個碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳垸氧基；其中用於芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8個碳的烷基或烷氧基，滷素，羥基，氨基，硝基，含18個碳的烷胺基；R可以是嗎啉環，吲哚環，取代或未取代的芳環；當R為嗎啉環時，R"Ra不能同時為氫或甲氧基；當R2為氫時，Ri和Rs不能同時為羥基；當Ri，Ra同時為氫時，R2不能為硝基；當R為苯環或對羥基苯環時，R2，Rs不能為羥基；當&,Ra同時為氫時，R2不能為甲基。本發明的另一目的是提供了具有細胞毒活性如式(II)所示的式(I)化合物的中間體桂皮酸胍酯類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物:formulaseeoriginaldocumentpage6其中RuR2，Ra可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1~8個碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用於芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8個碳的烷基或烷氧基，滷素，羥基，氨基，硝基，含18個碳的烷胺基；當R,為氫時，&，R3不可以為羥基。本發明的另一目的是提供了式(I)化合物的製備方法及其細胞毒活性。本發明的又一目的是提供了式(I)化合物用於製備防治腫瘤疾式(I)式(II)病，特別是食管癌和胃腺癌藥物的用途。本發明的另一個目的是提供了一種含有式(I)化合物的用於抗腫瘤疾病的藥物組合物。本發明中優選的式(I)化合物是I-a.f(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮醯胺(2E);I-b.^(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧基桂皮醯胺(2E);I-c.7H2'-(r^H引哚-3"-基)乙基]-6，7-二甲氧基桂皮醯胺(2E);I-d.^[2'-(l"F吲哚-3"-基)乙基]-6，7-二甲氧甲氧基桂皮醯胺(2E);I-e.f(2'-嗎啉乙基)-6，7-二羥基桂皮醯胺(2E);I-f.爐(2'-嗎啉乙基)-7-對乙氧基節基芥子醯胺(2E);I-g.f[2'-(r'f吲哚-3'"-基)乙基]-7-對乙氧基苄基芥子醯胺(2E)。本發明優選的式(II)化合物是II-a.#，A^二環己基胍-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E);II-b.iV，A^二環己基胍桂皮酸酯(2E);II-c.#，？^二環己基胍-7-對乙氧基苄氧基芥子酸酯(2E);II-d.MA^二環己基胍-7-對乙氧基苄氧基芥子酸酯(2Z)formulaseeoriginaldocumentpage8其中，式(I)化合物是由取代桂皮酸與取代乙胺通過二環己基羰二亞胺(DCC)偶合的方式製備而得。formulaseeoriginaldocumentpage8其中基團R"R2，Ra及R的定義與式I的相同,式(I)及式(II)化合物具有重要的生物活性，體外對人食管癌細胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細胞(BGC823)等共12種腫瘤細胞株生長的抑制作用的藥理實驗結果表明此類具有共軛醯胺類結構的新化合物及其中間體系列化合物對腫瘤細胞生長具有抑制作用，有可能發展成為新的防治腫瘤藥物。本發明的式(I)及式(II)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與藥學上常用的斬;料或載休結合，製備得到具有腫瘤細胞生長抑制活性從而可以用於防治腫瘤的藥物組合物。上述各類藥物組合物可以釆用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。本發明的式(i)及式(n)化合物或其可藥用鹽及其溶劑化物可以與現己上市的抗腫瘤藥物如鉑類藥物順鉑(DDP)、喜樹鹼類藥物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、長春花鹼類藥物失碳長春花鹼(Vinorebine，NVB諾維本)、脫氧胞昔類藥物吉西他濱(Gemcitabine，Gemzar，健擇)、足葉乙式(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等聯合使用，製備得到具有腫瘤生長抑制活性的細胞毒性組合物，可用於治療腫瘤疾病。該類藥物組合物可以採用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。本發明的有益之處是本發明中的具有一定選擇性的細胞毒活性化合物，來源於天然產物咖啡酸苯乙酯類化合物，該類化合物對於正常細胞的毒性較低，而經過結構改造後的化合物具有較好的細胞毒活性，可以預期作為抗腫瘤藥物用途。本發明涉及的化合物合成方法簡便、成本較低，具有一定的開發價值。具體實施方式下面通過具體的實施例進一)J4兌明本發明，其中0Me代表甲氧基(0CH:,)，0M0M代表甲氧甲氧基(0CH,0CH,)，0Et代表乙氧基(0CH2CH3)。下述實施例給出了代表性化合物的合成及相關結構鑑定數據。必須說明，下述實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制，根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。實施例1:化合物I-a即f(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮醯胺(2E)的製備formulaseeoriginaldocumentpage9本例涉及到一類如式(I)所示的具有細胞毒活性的取代桂皮醯胺類衍生物及其關鍵中間體如式(II)所示的^i^"二環己基胍桂皮酸酯類衍生物的一般合成方法。具體涉及化合物f(2'-嗎啉乙基)-6,7-二甲氧甲氧基桂皮醯胺的合成。將化合物3，4-二甲氧甲氧基桂皮酸(536毫克，2.0毫摩爾，由3，4-二羥基苯甲醛通過與甲氧甲氧基保護後與丙二酸縮合得到)溶於氯仿中，再加入二環己基羰二亞胺(DCC，448毫克，2.0毫摩爾)，保持45'C攪拌1小時後，再加入取代的嗎啉乙胺(286毫克，2.2毫摩爾)，回流8小時後降至室溫，過濾，濾液濃縮所得粗品，以二氯甲垸/甲醇100:卜30:l為洗脫劑，柱層析純化分離得到I-a及中間體化合物II-a,即W，？\^二環己基胍-6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E)。化合物I-a:收率57.7%;白色固體；熔點155-157'C;比移值)/(二氯甲烷/甲醇12:1)0.45;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，気代氯仿CDC1》57.56(1H，雙峰，15.6Hz,H-3)，7.38(1H,雙峰，/=i.6Hz,H-5)，7.16(1H，雙峰，/=8.4Hz，H-8)，7.12(1H，雙雙峰，/=8.4,1.6Hz，H-9)，6.31(1H,雙峰，/=15.6Hz,H-2),6.16(1H,寬單峰，NH)，5.29-5.27(2H,單峰，C"0CH20-6，7)，3.76(4H，三重峰，/=4.4Hz，H-3"，5"),3.55-3.52(6H，單峰，C朋師-6，7)，3.49(2H，四重峰，/=6.0Hz，H-l')，2.55(2H,三重峰，./=6.0Hz,H-2')，2.49(4H,雙峰，/=4.4Hz,H—2"，6")。化合物I1-a:收率30.6%;白色固體；熔點mp164-162X:;比移值y/(正己烷/乙酸乙酯3:1)0.22;核磁共振氫譜'H麗R(400MHz，氘代氯仿CDCla):57.60(1H，雙峰，/=15.6Hz,H-3)，7.34(1H，單峰，H-5)，7.16(1H，雙峰，/=8.4Hz，H-9)，7.11(1H,雙峰，/=8.4Hz,H-8),6.87(1H，寬單峰，NH),6.61(1H，雙峰，/=15.6Hz,H-2)，5.28(4H,單峰，CH30C"0_6，7),4.13(1H，多重峰，H-l〃')，3.76(1H，多重峰，H-l〃)，3.52(6H，單峰:CM0CH20-6,7)，1.08—2.02(20H，多重峰，cyclohexane-H)。formulaseeoriginaldocumentpage11根據實施例1的方法製備以下表一所示實施例2—10化合物:表一tableseeoriginaldocumentpage11下面列出表一中各化合物的理化數據I-b:收率67.1%;白色固體；比移值(二氯甲烷/甲醇12:1)0.49;核磁共振氫譜'HNMR(400腿z，氘代氯仿CDC13):37.58(1H,雙峰，/二15.6Hz，H-3)，7.11(1H，雙雙峰，/二8.4，1.6Hz，H-9)，7.05(1H，雙峰，/=1.6Hz，H_5)，6.87(1H，雙峰，/=8.4Hz，H-8)，6.31(1H,雙峰，15.6Hz，H-2)'6.15(1H，寬單峰，NH),3.93-3.92(6H，單峰，CH3O-6，7)，3.75(4H,三重峰，J=4.4Hz，H—3〃，5〃)，3.51(2H，四重峰，J=5.6Hz，H-1')，2.56(2H，三重峰，J=6.0Hz，H-2'),2.49(4H，多重峰，H-2〃，6〃)。I-c:收率53.6%;淡黃色固體；比移值Rf二氯甲烷/甲醇12:1)0.66;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，氘代氯仿CDC1:,):δ8.18(1H，單峰，H-l〃)，7.65(1H,雙峰，J=8.0Hz，H-7")，7.55(1H，雙峰,J=15.6Hz，H-3)，7.40(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-4〃)，7.23(1H，多重峰，H-5")，7.15(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-9)，7.09(1H，單峰，H-2〃)，7.05(1H，多重峰，H-6〃)，6.98(1H，單峰，H-5)，6.84(1H,雙峰，J=8.0Hz,H-8),6.17(1H,雙峰，J=15.6Hz，H-2)，5.68(1H，寬單峰，NH－1)，3.88-3.87(6H，單峰，CH3O-6，7)，3.76(2H，多重峰，H-l')，3.06(2H，三重峰，/二6.8Hz,H-2')。I-d:收率47.8%;比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12:1)0.66;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，氘代氯仿CDC1:,):δ8.13(1H，寬單峰，H-1〃)，7.65(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-7〃)，7.53(1H，雙峰，J=15.6Hz'H_3)，7.41(1H，雙峰，J=8.0Hz，H-4〃),7.32(1H，單峰，H-5)，7.22(1H，雙峰，J=7.2Hz，H-5")，7.15—7.10(3H,多重峰，H-8，9，6〃)，7.09(1H，寬單峰，H-2"),6.18(1H,雙峰，J=15.6Hz，H-2)，5.37(1H,寬單峰，Nf1)，5.26(4H，單峰，CH30CH20-6，7)，3.76(2H,多重峰，H-1')，3.52(6H，單峰，CH30CH20-6，7)，3.06(2H，多重峰，H-2')。I-e:收率41.6%;白色固體；比移值(二氯甲垸/甲醇12:1)0.31;核磁共振氫譜'HNMR(400腿z，気代氯仿CD30D):δ8.42(1H，寬單峰，OH-6，7)，7.96(1H,單峰，NH，7.45(1H，雙峰，/二15.2Hz，H-3)，7.05(1H，單峰，H-5)，6.95(1H，雙峰，J=6.0Hz，H-9)，6.81(1H，雙峰，J=8.4Hz，H-8)，6.42(1H，雙峰，J=15.6Hz,H-2),3.83(4H，多重峰，H-3〃,5〃)，3.58(2H，多重峰，H-1')，2.86(6H，多重峰，H-2'，2〃，6〃)。I-f:收率58.7%;白色固體；比移值Rf(二氯甲烷/甲醇12:1)0.45;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz，氖代氯仿CDC13):δ7.55(1H，雙峰，/=15.6Hz，H-3),7.37(2H，雙峰，/-8.8Hz，H-3"，7")，6.85(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-4",6"),6.72(2H，單峰，H-5，9)，6,33(1H，雙峰，/=15.6Hz,H-2)，6.17(1H，寬單峰，N賴，4.97(2H，單峰，H-l")，4.02(2H,四重峰，/=6.8Hz，C腦0-5")3.85(6H，單峰，C朋-6，8)，3.74(4H,三重峰，/=4.4Hz，H-3'〃，5'")。I-g:收率53.6%:白色固體；比移值W(二氯甲烷/甲醇12:1)0,54;核磁共振氫譜力醒(400MHz，氘代氯仿CDC13):J8.14(1H,單峰，H-l"'),7.65(1H,雙峰，/=8.0Hz,H-7"')，7.50(1H,雙峰，/=15.6Hz，H-3),7.41(1H，雙峰，/=8.0Hz,H-4'〃)，7.36(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-3",7〃)，7.22(1H，多重峰，H-5'")，7,16(1H，多重峰，H-6〃')，7.09(1H,單峰，H-2〃')，6.85(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-4"，6")，6.66(2H，單峰，H-5，9),6.19(1H，雙峰，/=15.6Hz，H-2)，5.67(1H,寬單峰，膨l),4.96(2H，單峰，H-l")，4.01(2H，四重峰，/=7.2Hz,CH3C"0-5〃)，3.82(6H，單峰，C朋-6，8)，3.78(2H，多重峰，H-l')，3.06(2H,多重峰，H-2'),1.39(3H，三重峰，/=7.2Hz，C職0-5")。II-b:白色固體熔點.175-176T:比移值胙(正己烷/乙酸乙酯3:1)0.35;核磁共振氫譜^NMR(400MHz,氘代氯仿CDCl3):(1H，雙峰，/=15.2Hz，H-3)，7.48(2H，雙峰，/=7.6Hz,H-5，9)，7.47(2H，雙雙峰，/=7.6,2.0Hz,H-6，8)，7.10(1H，寬單峰，NM，6.74(1H，雙峰，/=15.2Hz,H-2)，4.11(1H，多重峰，H-l'"')，3.76(1H，多重峰，H-l〃'),1.20—1.13(20H，多重峰，cyclohex^ne-H)II-c:白色固體；熔點160-162t;比移值W(正己垸/乙酸乙酯3:1)0.25;核磁共振氫譜'HNMR(400MHz,氘代氯仿CDC13):J7.52(1H，雙峰，/=15.2Hz，H-3)，7.35(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-3"，7"),6.89(1H，雙峰，/=6.8Hz,N勸，6.83(2H,雙峰，/=8.4Hz，H-4",6"),6.63(2H，單峰，H-5，9)，6.59(1H，d，/=15.2Hz，H-2)，4.96(2H，單峰，H-l")，4.14(1H，多重峰，H-4.02(2H，四重峰，/=6.8Hz，C腦0-5")，3.79(6H，單峰，C朋-6，8),3.74(1H，多重峰，H-l"')，2.02—1.13(20H,多重峰，cyclohexane-H)II-d:白色固體；比移值肝(芷己烷/乙酸乙酯3:1)0.30;核磁共振氫譜W臓(400MHz,氘代氯仿CDC13):57.36(2H,雙峰，/=8.4Hz,H-3",7")，6.90(1H，雙峰，/=6.8Hz，N勸，6.85(2H，雙峰，/=8.4Hz，H-4〃，6")，6.62(2H，單峰，H-5,9)，6.57(1H，雙峰，/=12.4Hz,H—3)，6.09(1H，雙峰，/=12.4Hz,H-2)，4.95(2H，單峰，H-l")，4.04(2H，四重峰，/=6.8Hz，CH3C"0-5")，4.03(1H,多重峰，H-l'〃'),3.78(6H,單峰，C朋-6，8)，3.67(1H，多重峰，H-1'〃)，1.99-1.13(20H,多重峰，cyclohexane-H)。下面通過藥理實施例進一步說明本發明。藥理實施例給出了代表性化合物I-d對人食管癌細胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細胞(BGC823)的部分活性數據。必須說明，下述藥理實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制，根據本發明的實質對本發明進行的簡單改進都屬於本發明要求保護的範圍。藥理實施例1:化合物I-d對人食管癌細胞(Eca-109)的細胞毒活性人食管癌細胞(Eca-109)用RPMI164b培養基培養，培養基中含5。Z的小牛血清，100U/毫升青黴素和100U/毫升的鏈黴素。細胞以每孔4X103的濃度加入到96孔板中，在37"含5%二氧化碳潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法。細胞經過24小時的孵育後，分別將新配的化合物I-d的二甲亞碸溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.l微克/毫升和3.7微克/毫升。72小時後，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理鹽水溶液，再繼續在37'C培養3小時後，每孔中加入200微升二甲亞碸，以溶解還原的MTT晶體甲臢(formazan)，所形成的formazan用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品相對於對照品的比值計算。化合物I-d對Eca-109細胞半數抑制濃度ICso由劑量效應曲線得到。實驗結果顯示，化合物I-d的IC5o為143nM。本試驗以抗腫瘤一線用藥順鉑(DDP)作為陽性對照，DDP對Eca-109細胞的半抑制濃度IC5o為5，OpM。本實驗表明此類取代桂皮醯胺類衍生物，對Eca-109細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗食管癌作用的藥物。藥理實施例2:化合物I-d對低分化胃腺癌腫瘤細胞(BGC823)細胞的細胞毒活性胃腺癌腫瘤細胞(BGC823)用RPMI1640培養基培養，培養基中含5%的小牛血清，100U/毫升青黴素和100U/毫升的鏈黴素。細胞以每孔4X103的濃度加入到96孔板中，在37^C含5%二氧化碳潮溼空氣的培養箱中培養24小時。細胞存活率的測定用改良MTT法。細胞經過24小時的孵育後，分別將新配的化合物I-d的二甲亞碸溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100微克/毫升，33.3微克/毫升，11.l微克/毫升和3.7微克/毫升。72小時後，加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理鹽水溶液，再繼續在37'C培養3小時後，每孔中加入200微升二甲亞碸，以溶解還原的MTT晶體甲臢(formazan)，所形成的formazan用酶標儀在570nm波長下比色，細胞存活率由樣品相對於對照品的比值計算。其中化合物I-d對BGG823細胞半抑制濃度IC6。由劑量效應曲線得到。結果顯示，化合物I-d的IC5。為154nM。本試驗以抗腫瘤一線用藥順鉑(DDP)作為陽性對照，DDP對BGC823細胞的半抑制濃度IC50為7.7pM。本實驗表明此類取代桂皮醯胺類衍生物，對BGC823細胞具有較強的細胞毒性，有可能發展成為新的具有抗低分化胃腺癌作用的藥權利要求1.一種具有式(I)所示結構的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物式(I)其中R1，R2或R3可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1～8個碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用於芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1～8個碳的烷基或烷氧基，滷素，羥基，氨基，硝基，含1～8個碳的烷胺基；R可以是嗎啉環，吲哚環，取代或未取代的芳環；當R為嗎啉環時，R1，R2，R3不能同時為氫或甲氧基；當R2為氫時，R1和R3不能同時為羥基；當R1，R3同時為氫時，R2不能為硝基；當R為苯環或對羥基苯環時，R2，R3不能為羥基；當R1，R3同時為氫時，R2不能為甲基。1.一種具有式(I)所示結構的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物其中R2或Ra可以相同或不同，可以為氫，硝基，羥基，含1~8個碳的飽和或不飽和烴基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中用於芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8個碳的垸基或烷氧基，滷素，羥基，氨基，硝基，含18個碳的垸胺基；R可以是嗎啉環，吲哚環，取代或未取代的芳環；當R為嗎啉環時，1R2，Rs不能同時為氫或甲氧基；當R2為氫時，R,和R3不能同時為羥基；當R"R3同時為氫時，R2不能為硝基；當R為苯環或對羥基苯環時，R2，不能為羥基；當R"R,同時為氫時，R2不能為甲基。2.根據權利要求l的式(I)化合物，它們是I-a.iH2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧甲氧基桂皮醯胺(2E);I-b.,(2'-嗎啉乙基)-6，7-二甲氧基桂皮醯胺(2E);I-c.AK2'-(l"f吲哚-3"-基)乙基]-6,7-二甲氧基桂皮醯胺(2E);I-d.^[2'-(1"樂吲哚-3"-基)乙基]-6，7-二甲氧甲氧基桂皮醯胺(2E);I-e.AK2'-嗎啉乙基)-6，7-二羥基桂皮醯胺(2E);I-f.^(2'-嗎啉乙基)-7-對乙氧基苄基芥子醯胺(2E);I-g.f[2'-(r^n引哚-3"'-基)乙基]-7-對乙氧基苄基芥子醯胺(2E)。3.—種具有式(II)所示的式(I)化合物的中間體桂皮酸胍酯類化合物及其可藥用鹽或溶劑化物式(I)formulaseeoriginaldocumentpage3式(II)其中RuRa，R3定義與權利要求l的相同；當Ri為氫時，R2，Rs不可以為羥基。4.根據權利要求3的式(II)化合物，它們是II-a.#，iVL二環己基胍一6，7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E);II-b.Y,A^二環己基胍桂皮酸酯(2E);II-c.iV，J^二環己基胍-7-對乙氧基苄氧基芥子酸酯(2E);II-d.#，iVL二環己基胍-7-對乙氧基苄氧基芥子酸酯(2Z)。5.—種由取代桂皮酸與取代乙胺製備式(I)所示化合物的方法，具體是指下式所示之取代桂皮酸與取代乙胺通過二環己基羰二亞胺(DCC)偶合的方式製備式(I)所示化合物其中基團R"R2，R3及R的定義與權利要求l相同。6.根據權利要求1和2的化合物，其特徵為該類化合物抑制人食管癌細胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌細胞(BGC823)的生長之生理活性。7.根據權利要求1和2的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物用於製備防治腫瘤疾病，特別是食管癌和胃腺癌的藥物用途。8.—種用於防治腫瘤疾病，特別是食管癌和胃腺癌的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的權利要求1和2的化合物及二環己基羰二亞胺其可藥用鹽或溶劑化物或者它們的混合物和可藥用輔料，或是權利要求1和2的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或者它們的混合物與其它抗腫瘤藥物以一定比例組成的混合物和可藥用輔料。9.根據權利要求7和8的化合物的用途和藥物組合物，其特徵是所述藥物的製劑形式包括注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟裔劑、控釋或緩釋劑、或納米製劑。全文摘要本發明涉及一種具有式(I)所示結構的具有細胞毒活性的取代桂皮酸含氮類衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物，本發明還涉及製備式(I)化合物的製備方法及其藥物組合物和醫藥用途。本發明的化合物具有較強的抑制人食管癌(Eca-109)和低分化胃腺癌(BGC823)腫瘤細胞生長的活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。文檔編號C07D295/13GK101157668SQ20071015638公開日2008年4月9日申請日期2007年10月31日優先權日2007年10月31日發明者巫秀美,李校堃,佳瞿,昱趙,鄒宏斌,黃可新申請人:溫州醫學院