合成雷尼酸鍶及其水合物的方法

2023-08-10 01:52:06 3

專利名稱：合成雷尼酸鍶及其水合物的方法
技術領域：
本發明涉及合成式(I)的雷尼酸鍶，即5-[二(羧甲基)絲]-3-羧曱基-4-^-2-瘞吩甲酸及其7jC合物的方法。formula see original document page 4背景技術雷尼酸鍶具有非常重要的藥理和治療性能，特別是具有顯著的抗骨質 疏鬆性能，使其能夠治療骨疾病。雷尼酸鍶、其製備及其治療用途已經公開於歐洲專利說明書EP0415850。該專利i兌明書EP 0 415 850描述了三種合成雷尼酸鍶的方法。 所述方法的第二種包括在含水的醇介質中於回流下將式(Ha)的四乙基 酯和氫氧化鈉一^口熱然後蒸鎦除去乙醇和大部分的水，沉澱以分離式(IIIa)的四鈉鹽:
然後將式(IIIa)化合物在水中與氯化鍶反應得到雷尼酸鍶，通過過濾將 其分離。然而，當在第二種方法所述的條件下進行反應時，本申請人僅獲得收 率小於70%的雷尼酸鍶。發明內容本申請人研發了一種工業化的合成方法，它能夠以極好的收率和極佳的純度獲得雷尼酸鍶。更特別的是，本發明涉及式(I)的雷尼酸鍶的合成方法，採用式(II)化合 物為原料其中R和R，(可以是相同的或不同的)每一個均代表直鏈或支鏈(C廣C6) 烷基，優選曱基，在水或水和有機溶劑的混合物中、於0-100。C的溫度下，將式(II)化 合物與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應得到式(in)的鹽其中A代表Na或K,
然後在水和有機溶劑的混合物中、於o-ioo。c的溫度下，將該化合物與氯化鍶反應，分離後得到雷尼酸鍶或其7jc合物之一。所述有機溶劑為例如四氫呋喃、丙酮、2-曱基-四氬呔喃、二曱基亞碸、 乙腈、N-甲基吡咯烷酮和醇類溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇和異丁醇。令人驚奇的是，在採用氯化鍶進行的鹽轉化步驟中，有機溶劑的存在 使得能夠非常顯著地提高收率。相對於每摩爾式(II)化合物，氫氧化鈉或氬氧化鉀的量優選大於或等於 4摩爾。皂化反應的溫度優選在20 - 70。C之間。根據本發明的實施方案，式(III)的鹽在與氯化鍶反應前先進行分離。 才艮據本發明的另一個實施方案，式(III)的鹽溶液在用於與氯化鍶反應 前先進行澄清。根據本發明的另 一個實施方案，式(III)的鹽溶液可以直接用於與氯化 鍶的反應。相對於每摩爾式(II)化合物，氯化鍶的量優選大於或等於2摩爾。 與氯化鍶反應的溫度優選在20 - 50。C之間。在本發明的方法中，雷尼酸鍶優選通過過濾進行分離。雷尼酸鍶通過 過濾分離後，優選隨後進行下列步驟 一或多次用水、有機溶劑或7jc/有機 溶劑的混合物進行洗滌，以及進行乾燥。式(IIIb)的鉀鹽，其中A代表K的式(III)化合物的一種具體情況為新的化合物，在化學或藥學工業中用作合成中間體，特別是在雷尼 酸鍶及其7JC合物的合成中用作中間體，它構成了本發明的組成部分。
具體實施方式
下面實施例描述了本發明。實施例1: 5-[二(羧甲基)絲]-3-羧曱基-4-絲-2-瘞吩甲酸二鍶鹽於20 - 25'C ，向裝配有溫度探針和攪拌漿的800ml反應器中加入50g 5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-絲]-4-猛-3-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩 甲酸甲酯和75ml四氬呋喃。開始攪拌，然後向^^應器中加入氫氧化鈉水溶液(預先採用22.9g NaOH和216 ml水製備)。將反應混合物持續攪拌4 - 6小時。加入氯化鍶的水溶液(預先採用73.9g SrCh和340ml水製備)。 於20 - 25'C持續攪拌20小時。 該懸浮液慢慢變得更明顯(形成細微的黃色懸浮液)。 通過直徑為100 mm的3號燒結玻璃濾器過濾(過濾非常快)，然後立即 用2x50ml水洗塗燒結玻璃濾器。真空千燥30分鐘自產物中除去揮發性成分。於30'C在通風箱中乾燥。 從而獲得雷尼酸鍶，收率為93.8 %。實施例2: 5-[二(羧甲基)絲-3-羧甲基-4-絲-2-漆吩甲酸二鍶鹽 採用實施例1中所述的方法，但用丙酮代替四氫呋喃。 從而獲得雷尼酸鍶，收率為92.6 %。實施例3: 5-二(羧曱基)^J^-3-羧甲基-4-^J^2-瘞吩曱酸二鍶鹽 採用實施例1中所述的方法，但用32.1gKOH代替氫氧化鈉。 式(IIIb)的鉀鹽在與氯化鍶反應前先進行澄清。 從而獲得雷尼酸鍶，收率為94%。實施例4: 5-[二(羧曱基)絲]-3-羧甲基-4-総-2-噻吩甲酸二鍶鹽 採用實施例1中所述的方法，但用異丙醇代替四氫呋喃。 從而獲得雷尼酸鍶，收率為94.8 %。實施例5: 5-[二(羧甲基)M]-3-羧甲基-4-^J^2-噻吩曱酸二鍶鹽 於20 - 25。C,向裝配有溫度探針和攪拌漿的800ml反應器中加入22.^NaOH和500ml水。開始攪拌並向反應器中加入50g 5-[二(2-曱fL^-2-氧 代乙基)-#^]-4-^^-3-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。將混合物於70。C加熱30分鐘以上，保持該溫度25分鐘，然後於70。C 通過空隙率4和直徑75mm的燒結玻璃濾器過濾澄清，用50ml水衝洗。將上述橙色濾液再加至800ml反應器中。將反應混合物冷卻至20'C，加入75ml乙醇，然後在15分鐘內加入預 先製備的73.9g SrCl2的137ml 7jC溶液。 於20-25。C攪拌2小時。該懸浮液慢慢變得更明顯(形成細微的黃色懸浮液)。 通過直徑為100 mm的3號燒結玻璃濾器過濾(過濾非常快)，然後立即 用2x250ml水洗滌該燒結玻璃濾器。在通風箱中於30'C乾燥。 從而獲得雷尼酸鍶，收率為94%。實施例6: 5-[二(羧甲基)^^-3-羧甲基-4-M-2-蓉吩曱酸二鍶鹽 步驟A: 5-[二(羧曱基)Jl^l-3-羧曱基-4-^J^2-噻吩甲酸鉀鹽(式(IIIb) 化合物)於20 - 25。C，向裝配有溫度探針和攪拌漿的800ml反應器中加入40.4g KOH和225ml水。開始攪拌，然後向反應器中加入60g 5-[二(2-甲IL^-2-氧代乙基)-氨 基鬥絲-3-(2-曱氧基-2-氧代乙基)-2-瘞吩曱酸甲酯和50ml水'30分鐘內將反應混合物加熱至55-60。C，繼續攪拌2小時。於60。C進行澄清，然後將反應混合物冷卻至20-25。C。於4(TC真空 千燥。向如此獲得的殘留物中加入200ml乙酸乙酯和20ml曱醇。攪拌8 小時。過濾獲得的懸浮液。真空乾燥30分鐘自產物中除去揮發性成分。在 通風箱中於30。C乾燥。步驟B: 5-[二(羧甲基)絲-3-羧甲基-4-絲-2-噢吩甲酸二鍶鹽向前述步驟中獲得的62.0g鍾鹽中加入75ml四氫呔喃和216ml水，然 後加入預先製備的氯化鍶水溶'液(73.9g SrCl2和340 ml 7jC)。於20-25'C攪拌20小時。
該懸浮液慢慢變得更明顯。通過直徑為100 mm的3號燒結玻璃濾器 過濾，然後立即用2x50ml水洗滌燒結玻璃濾器。真空乾燥30分鐘自產物中除去揮發性成分。在通風箱中於30'C乾燥。
權利要求
1、合成式(I)的雷尼酸鍶及其水合物的方法其特徵在於在水或水和有機溶劑的混合物中、於0-100℃的溫度下，將式(II)化合物與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應其中R和R′可以是相同的或不同的，每一個均代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(III)的鹽其中A代表Na或K，然後在水和有機溶劑的混合物中、於0-100℃的溫度下，將該化合物與氯化鍶反應，分離後得到雷尼酸鍶或其水合物之一。
2、 權利要求l的合成方法，其中相對於每摩爾式(II)化合物，氫氧化鈉 或氫氧化鉀的量為大於或等於4摩爾。
3、 權利要求1或2的合成方法，其中式(II)化合物的皂化反應的溫度為 20-70。C之間。
4、 權利要求l-3任一項中的合成方法，其中式(III)的鹽在與氯化鍶的 反應之前進行分離。
5、 權利要求l-3任一項中的合成方法，其中式(III)的鹽溶液在用於與 氯化鍶的反應之前進行澄清。
6、 權利要求1-3任一項中的合成方法，其中式(III)的鹽溶液直接用於 與氯化鍶的^^應。
7、 權利要求l-6任一項中的合成方法，其中相對於每摩爾式(II)化合 物，氯化鍶的量為大於或等於2摩爾。
8、 權利要求l-7任一項中的合成方法，其中在式(III)化合物上的鹽的 轉化反應溫度為20 - 25°C 。
9、 權利要求l-8任一項中的合成方法，其中雷尼酸鍶通過過濾分離。
10、 權利要求9的合成方法，其中過濾步驟後還要進行一或多次的洗滌 步驟以及乾燥步驟。
11、 式(IIIb)化合物(nib)
12、權利要求l-IO任一項中的合成方法，其中R和R'均代表甲基。
全文摘要
本發明涉及合成雷尼酸鍶及其水合物的方法。所述雷尼酸鍶具有右式(I)。
文檔編號C07D333/38GK101397292SQ20081014891
公開日2009年4月1日 申請日期2008年9月17日 優先權日2007年9月26日
發明者J-P·勒庫夫, L·韋斯-呂多, P·朗格盧瓦 申請人:瑟維爾實驗室