用於生物醫藥用途的水凝膠細絲的製作方法

2023-08-10 00:58:31

專利名稱：用於生物醫藥用途的水凝膠細絲的製作方法
技術領域：
本發明一般性地涉及醫藥治療裝置和方法，更特別地，涉及在X射線螢光透視和 核磁共振下可視的水凝膠細絲，以及在生物醫藥治療中使用此類材料的方法。
背景技術：
目前，對於患有腦和/或周邊血管疾病的患者來說，介入性神經放射醫師/神經外 科醫師有三種主要的拴塞(embolic)裝置選擇鉬彈簧圈(coil)、水凝膠/鉬彈簧圈或可 降解聚合物/鉬彈簧圈。所有三種類型的彈簧圈被配置至動脈瘤中，它們具有與其相關的 優點和缺點。鉬彈簧圈易於通過標準微導管配置，並可獲得寬廣範圍的柔軟度，最適合用於 具有小尺寸或頸的動脈瘤。水凝膠/鉬彈簧圈也易於通過標準微導管配置。雖然水凝膠 /鉬彈簧圈較鉬彈簧圈而言相對更僵硬，在動脈瘤內配置可能具有挑戰性，但它們能在更廣 範圍的囊和頸尺寸上提供可接受的結果。可降解的聚合物/鉬彈簧圈易於牽引及配置進動 脈瘤囊；但是，它們僅能在具有小尺寸或頸的動脈瘤中提供可接受的結果。儘管有三種彈簧圈品種，但是人們對於易於配置進動脈瘤囊(例如鉬彈簧圈)並 且在寬廣範圍的動脈瘤尺寸中都可產生持久閉塞(例如水凝膠/鉬彈簧圈)的拴塞裝置仍 有未滿足的臨床需求。本發明的裝置和方法的益處之一是這樣的裝置其通過比鉬彈簧圈 摩擦力更小的微導管牽引，像市售最軟的鉬彈簧圈那樣配置於動脈瘤囊中，像水凝膠/鉬 彈簧圈那樣擴展，並且提供動脈瘤囊的持久閉塞，同時允許介入性神經放射醫師/神經外 科醫師或外科醫師使用標準微導管或其它相關裝備。我們相信，水凝膠/鉬彈簧圈的改善持久性是動脈瘤囊的增加的體積填充及彈 簧圈物質穩定性的由此增加帶來的結果。目前的水凝膠/鉬彈簧圈版本具有末圈遊絲 (overcoil)，其限制了水凝膠的擴展。在臨床前模型中，雖然目前的帶末圈遊絲的水凝膠/ 鉬彈簧圈提供了比彈簧圈更好的結果，但是我們相信，無末圈遊絲的水凝膠裝置將比目前 的帶末圈遊絲的版本僵硬度(stiffness)更低。本發明提供了下述拴塞裝置，其能提供較 之鉬彈簧圈和帶末圈遊絲的水凝膠/鉬彈簧圈二者都更增加的體積填充，以及較之帶末圈 遊絲的水凝膠/鉬彈簧圈更低的僵硬度。在大和巨大的動脈瘤中，可能發生炎性併發症，推測這是由於大量的血栓形成和 組織化導致的。我們相信，隨著水凝膠提供的對動脈瘤囊的體積填充增加，血栓形成和組織 化的發生將減少，並且推測導致的炎性併發症也更少。本發明提供了能降低炎性併發症的
拴塞裝置。當彈簧圈在彈簧圈自身纏繞(winds)內發生互鎖(interlocked)時，發生一種不 常見的但潛在危險的併發症。在這種情況下，在保持動脈瘤位點內裝置完整的同時既無法 推也無法拉彈簧圈。唯一的選擇是將彈簧圈從動脈瘤拉回並解開到腹股溝。潛在危險的結果是拉伸的彈簧圈。雖然已經開發了抗拉伸彈簧圈，但是該併發症並沒有消除，其仍對患者 加諸危險的威脅。我們相信，本發明的裝置完全消除了該併發症。

發明內容
本文描述了裝置、組合物、系統和相關方法，它們使用具有延遲受控擴展速率的水 凝膠細絲在體腔內閉塞結構和畸形體，所述水凝膠細絲含有一種或多種可視試劑，允許所 述裝置在所述結構或畸形體內重定位。結構或畸形體可以是任何數量的腦和/或周邊疾病 的結果。通常，受控擴展速率是通過摻入具有可離子化官能團(例如胺、羧酸)的烯屬不飽 和單體來實現的。例如，如果丙烯酸摻入交聯聚合物網絡，那麼將水凝膠在低PH溶液中孵 育，以對羧酸質子化。在過量的低PH溶液被衝走、水凝膠乾燥之後，可將水凝膠通過填充有 生理PH的鹽水或血液的微導管引入。在羧酸基團去質子化之前，水凝膠不能也不會擴展。 相反，如果交聯網絡中摻入含胺的單體，那麼在高PH溶液中孵育水凝膠以對胺去質子化。 在過量的高PH溶液被衝走、水凝膠乾燥之後，可將水凝膠通過填充有生理pH的鹽水或血液 的微導管引入。在胺基團質子化之前，水凝膠不能也不會擴展。在一種實施方式中，本文描述了用於植入的裝置，其包含雙功能的、低分子量烯 屬不飽和的可塑形大單體；烯屬不飽和單體；和可視試劑，其中，所述裝置不含支撐構件 (support member) 0在一種實施方式中，支撐構件是金屬性的。在一種實施方式中，大單體具有大約100克/摩爾至大約5000克/摩爾的分子量。 在另一實施方式中，水凝膠是環境應答性的。在又一實施方式中，烯屬不飽和單體包含一種 或多種可離子化的官能團。在一種實施方式中，大單體包含聚乙二醇、丙二醇、聚(四亞甲基氧)、聚(乙二 醇)二丙烯醯胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、其衍生物或其 組合。在另一實施方式中，烯屬不飽和單體包含N，N』 -亞甲基雙丙烯醯胺、N-乙烯基吡咯 烷酮、甲基丙烯酸-2-羥乙酯、其衍生物或其組合。在一種實施方式中，可視試劑包括不透輻射元件，其包含具有單個不飽和點和至 少一個碘原子的芳香族環、鉭、鋇、其鹽，或其組合。在一種實施方式中，可視試劑是具有單 個不飽和點和兩個碘離子的芳香族環。在一種實施方式中，可視試劑包括釓或鐵的氧化物， 以在核磁共振成像下賦予可視性。在一種實施方式中，烯屬不飽和單體和可視試劑包含2，4，6-三碘苯基戊-4-烯酸 酯、5-丙烯醯氨基-2，4，6-三碘-n，n，_雙-(2，3 二羥基丙基)異鄰苯二甲醯胺、其衍生物 或其組合。在一種實施方式中，大單體和單體的聚合是N，N, Ν』，N』 _四甲基乙二胺、過硫酸 銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲醯、2，2』_偶氮雙(2-甲基丙脒)二鹽酸鹽、其衍生物或其組 合引發的。在一種實施方式中，可離子化的官能團包含酸性基團或鹼性基團。在一種實施方 式中，鹼性基團包含胺基團、其衍生物或其組合。在另一實施方式中，酸性基團包含羧酸、其 衍生物或其組合。在一種實施方式中，水凝膠基本不含丙烯醯胺。在另一實施方式中，水凝膠基本上 是生物不可再吸收的。在另一實施方式中，水凝膠是生物可再吸收的。
本文中一種實施方式中是製備用於植入動物的裝置的方法a)將雙功能的、低分 子量烯屬不飽和的可塑形大單體，烯屬不飽和單體，可視試劑和溶劑組合起來，製備前聚合 物溶液；和b)處理前聚合物溶液，製備可在生理條件下擴展的水凝膠。在所述方法的一種實施方式中，溶劑包括水、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙醇或其組 合。在另一實施方式中，雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單體具有大約100克/ 摩爾至大約5000克/摩爾的分子量。在又一實施方式中，烯屬不飽和單體包含可離子化的 官能團。 在所述方法的一種實施方式中，溶劑佔前聚合物溶液的大約20 % w/w至大約80 % 表在另一實施方式中，單體佔前聚合物溶液重量的大約40%至大約80%。在一種實施方式中，所述方法還包含向前聚合物溶液中加入第二烯屬不飽和單體 的步驟。在所述方法的一種實施方式中，可離子化的官能團包含鹼性基團，處理步驟包含 在高於所述鹼性基團的PKa的pHs下對鹼性基團進行去質子化，或者在低於所述鹼性基團 的pKa的pHs下對鹼性基團進行質子化。在所述方法的另一實施方式中，可離子化的官能 團包含酸性基團，處理步驟包含在低於所述酸性基團的PKa的pHs下對酸性基團進行質子 化，或者在高於所述酸性基團的PKa的pHs下對酸性基團進行去質子化。在另一實施方式中，描述了用於植入的裝置，其中包含雙功能的、低分子量烯屬 不飽和的可塑形大單體，其分子量為大約100克/摩爾至大約5000克/摩爾；烯屬不飽和 單體；和可視試劑，其中，所述裝置不含金屬性支撐構件。發明詳述本文描述了裝置、組合物、系統和相關方法，它們用於閉塞一種或多種腦和/或周 邊血管疾病導致的結構和畸形體。使用具有延遲受控擴散速率的包含一種或多種可視試劑 的水凝膠細絲來處理這些結構和畸形體，由此允許所述裝置在結構或畸形體中重定位。此 外，包含一種或多種可視試劑(例如，不透輻射的元件或填充劑)的具有受控擴展速率的水 凝膠細絲向外科醫師提供了足夠的時間量來正確定位細絲，而無需為了細絲立刻擴展而匆 匆忙忙。通常，水凝膠細絲的受控擴展速率是通過摻入具有可離子化官能團(例如酸性或 鹼性基團)的烯屬不飽和單體帶來的。例如，如果丙烯酸摻入交聯聚合物網絡，那麼將水凝 膠在低PH溶液中孵育，以對酸性羧酸質子化。在過量的低pH溶液被衝走、水凝膠乾燥之後， 可將水凝膠通過填充有生理PH的鹽水或血液的微導管引入。在羧酸基團去質子化之前，水 凝膠不能也不會擴展。相反，如果交聯網絡中摻入鹼性的含胺的單體，那麼在高PH溶液中 孵育水凝膠以對胺去質子化。在過量的高PH溶液被衝走、水凝膠乾燥之後，可將水凝膠過 填充有生理PH的鹽水或血液的微導管引入。在胺基團質子化之前，水凝膠不能也不會擴 展。在一種實施方式中，不論在根據本發明的單體種類上利用酸性還是鹼性基團，本 文所述的裝置在生理條件下都是可擴展的。本文中使用的生理條件表示具有在人體上或人 體內發現的至少一種環境特徵的條件。此類特徵包括等壓環境、PH緩衝環境、水性環境、大 約7的pH或其組合，並可被發現於，例如，等壓溶液、水、血液、脊髓液、血漿、血清、玻璃體液 或尿中。
在一種實施方式中，本文中一般性描述了用於植入的裝置，其包含雙功能的、低分 子量烯屬不飽和的可塑形大單體，烯屬不飽和單體和可視元件，其中所述裝置不含支撐構 件。在一種實施方式中，裝置含有一種或多種支撐構件，但是這些支撐構件是非金屬性的。 非金屬性的支撐構件可以是聚合物性的。在一種實施方式中，所述裝置具有一種或多種不 透輻射的或可視的支撐構件。在一些實施方式中，在本文描述的裝置中不需要支撐構件來 控制水凝膠的擴展，因此，它們並不被摻入本文所述的裝置和系統中。此外，在本文所述的裝置中不存在金屬性支撐構件允許在多種成像過程中解析度 更好。金屬性支撐構件在成像時，例如，可通過從金屬性支撐構件產生閃光或反射來扭曲裝 置的成像。因此，如本文所教導的，提供不具有金屬性支撐構件但是包含一種或多種可視試 劑(例如不透輻射的元件或填料)的裝置允許本領域技術人員在植入期間和之後都獲得更 精確和精準的裝置成像。此類沒有金屬性支撐構件的裝置可包含成像技術不可視的支撐構 件，例如，聚合物性的支撐構件。在另一實施方式中，本文描述了製備用於在動物中植入的裝置的方法，所述方法 包括下述步驟將雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單體，烯屬不飽和單體，可視 試劑和溶劑組合起來，製備前聚合物溶液；以及，處理前聚合物溶液，製備可在生理條件下 擴展的水凝膠。通常，前聚合物溶液包含溶劑，雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單體， 具有一種或多種可視試劑的烯屬不飽和單體，可離子化的烯屬不飽和單體，一種或多種任 選的具有可視試劑(具有或不具有輻射不透性)的烯屬不飽和單體，以及任選的成孔劑 (porosigen)。或者，前聚合物溶液包含溶劑，雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單 體，任選的一種或多種烯屬不飽和單體，任選的交聯劑和一種或多種可視試劑，例如不透福 射的元件或填料，其包括但不限於鋇、鉭、鉬和金。前聚合物溶液中的溶劑作用於完全溶解前聚合物溶液中的所有大單體和單體。如 果使用液體單體(例如甲基丙烯酸2-羥乙酯)，那麼可能不需要溶劑。如果需要的話，基於 大單體和單體的溶解度來選擇溶劑。優選的溶劑是異丙醇(IPA，異丙醇)、乙醇、水、二氯甲 烷和丙酮；但是可利用多種其它溶劑，它們也是本領域技術人員已知的。優選的溶劑濃度在 前聚合物的大約20% w/w至大約80% w/w的範圍內，更優選在大約40% w/w至大約60% w/w的範圍內。在一種優選的實施方式中，溶劑濃度為前聚合物溶液的大約33% w/w。雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單體在聚合期間作用於交聯聚合物鏈 以及向得到的聚合物賦予柔性。此類大單體包含至少一個烯屬不飽和點和兩個官能位點。 在一種實施方式中，至少一個烯屬不飽和基團可以是官能位點之一，或者可以是兩個官能 位點。在一種實施方式中，本文所述的大單體具有低分子量。本文所述的大單體具有範圍 為大約IOOg/摩爾至大約5，OOOg/摩爾範圍內的分子量，或大約200g/摩爾至大約2，500g/ 摩爾，更優選地大約400g/摩爾至大約1，OOOg/摩爾的分子量。優選的大單體是聚(乙二 醇)二丙烯醯胺，因為其生物相容性並且在多種溶劑中可溶。如果需要得到的聚合物降解， 優選的大單體是聚(乙二醇)二丙烯酸酯。或者，更疏水的大單體，例如，聚醚、聚(丙二 醇)和聚(四亞甲基氧)或聚烯烴(例如聚(乙烯))的衍生物是合適的。其它合適的大 單體包括聚乙二醇、丙二醇和聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯。「烯屬不飽和的」在本文中使用時通常描述具有下述基團的化合物，所述基團例如但不限於乙烯基、丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基或丙烯醯胺基，包括其衍生物或其組合。「可塑形」大單體在本文中用於描述大單體的相對剛性(rigidity)以及其保持特 定形狀的能力。例如，根據本發明的可塑形大單體可使用心軸等裝置形成，並可保持得到的 用於植入的形狀。具有一種或多種可視試劑的烯屬不飽和單體作用於使得到的聚合物在合適的可 視方法下具有可視性。在一種實施方式中，烯屬不飽和單體包含不透輻射的元件或者不透 輻射的元件單獨作用於向得到的聚合物賦予不透輻射性。具有單不飽和基團和一個或多個 碘原子的芳香族環是優選的具有不透輻射元件的烯屬不飽和單體。例子包括2，4，6_三碘 苯基戊-4-烯酸酯和5-丙烯醯氨基-2，4，6-三碘-η，η，-雙-(2，3 二羥基丙基)異鄰苯二 甲醯胺。具有不透輻射元件的不飽和單體的優選濃度範圍為前聚合物溶液的大約40% w/w 至大約80% w/w，更優選地，為前聚合物溶液的大約40% w/w至大約60% w/w。或者，可將 不透輻射元件或填料例如，鉭、鋇或其鹽，摻入前聚合物溶液，為了代替不透輻射元件或在 它們之外摻入。不透輻射的填料負載範圍為所得聚合物的大約40% w/w至大約60% w/w0本文中使用的「可視試劑」指加入本文所述的裝置或包括在本文所述的裝置內、賦 予在植入期間或之後使裝置可視的手段的任何元件。可視的方法包括但不限於X射線、超 聲波、螢光透視、紅外輻射、紫外光方法、核磁共振及其組合。在一種實施方式中，可視試劑 可以是一種或多種不透輻射的元件或填料(radiopaque element or filler)，其向本文所 述的裝置賦予不透輻射性。在另一實施方式中，可視試劑可以是非不透輻射的元件或填料 (non-radiopaque element or filler)，例如釓或鐵的氧化物。此類非不透輻射的元件或 填料不向本文所述的裝置賦予不透輻射性，其可通過例如核磁共振成像。「不透輻射」在本文中使用時表示這樣的元件或填料，其向本文所述的裝置賦予不 透輻射性，並可通過電磁輻射的手段檢測到，所述手段例如但不限於X-射線、超聲波、螢光 透視、紅外、紫外及其組合。在一種實施方式中，本文所述的不透輻射元件可使用X-射線或 X-射線螢光透視檢測到。可離子化的烯屬不飽和單體作用於延遲水凝膠細絲的擴展，由此建立受控擴展 速率。在一種實施方式中，選用的單體的至少一部分，優選地，單體溶液的大約5%至大約 50% w/w，更優選地，前聚合物溶液的大約5%至大約25% w/w，是可離子化的。優選的可離 子化的單體可以是丙烯酸或甲基丙烯酸。兩種酸的衍生物和鹽也是合適的可離子化組分。 或者，在一種實施方式中，不利用可離子化的烯屬不飽和單體。在一種實施方式中，使用任選的具有向或不向裝置賦予不透輻射性的可視試劑的 烯屬不飽和單體來協助聚合過程，其可以是任何單官能或多官能的烯屬不飽和化合物。在 一種實施方式中，低分子量的、具有非不透輻射性的可視試劑的烯屬不飽和單體是優選的。 甲基丙烯酸羥乙酯(例如，甲基丙烯酸2-羥乙酯)、丙烯酸羥乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮和N， N』-亞甲基雙丙烯醯胺是優選的具有非不透輻射性的可視試劑的烯不飽和單體。具有非不 透輻射性的可視試劑的烯屬不飽和單體的優選濃度小於前聚合物溶液的大約5% w/w，更 優選地，小於大約w/w。在一種實施方式中，除了不透輻射元件之外，本文所述的水凝膠和裝置還包含可 視試劑，例如，釓或鐵的氧化物，以賦予裝置在核磁共振成像下的可視性。在其它一些實施 方式中，使用釓或鐵的氧化物代替不透輻射元件。
任選的成孔劑在得到的聚合物中賦予孔。水凝膠材料的多孔性是前聚合物溶液中 成孔劑的過飽和懸浮液賦予的。還可使用不溶於前聚合物溶液但是溶於洗滌溶液的成孔 劑。在一種實施方式中，氯化鈉是優選的成孔劑。在其它一些實施方式中，冰、蔗糖和碳酸氫 鈉液可用作為成孔劑。優選地，成孔劑的顆粒尺寸小於大約25微米，更優選小於大約10微 米。小的顆粒尺寸有助於成孔劑在溶劑中懸浮。優選的成孔劑濃度小於前聚合物溶液的大 約50% w/w，更優選小於大約20% w/w。在根據本發明的一些實施方式中，不使用成孔劑。可通過氧化還原、輻射、熱和本領域已知的任何其它方法來交聯前聚合物溶液。可 使用合適的引發劑用紫外光或可見光或者使用電離輻射(例如電子束或Y射線)但不用 引發劑來實現對前聚合物溶液的輻射交聯。可通過使用熱源(例如加熱井)來傳統地加熱 溶液，或通過對前聚合物溶液應用紅外光的方式應用熱來實現交聯。在一種優選的實施方式中，交聯方法利用偶氮二異丁腈(AIBN)或另外的水溶性 的AIBN衍生物(2，2』_偶氮雙(2-甲基丙脒)二鹽酸鹽)。可用於本發明的其它交聯劑包 括N，N, N』，N』 -四甲基乙二胺、過硫酸銨、過氧化苯甲醯及其組合，包括偶氮二異丁腈。在 一種實施方式中，在升高的溫度下使用AIBN或其衍生物。在加入AIBN之後，使用內直徑範 圍為0. 012英寸至0. 075英寸的聚(乙烯)管注射前聚合物溶液，並在80°C孵育若干小時。 選擇聚(乙烯)管向微導管或導管賦予相容性。為經由微導管進行遞送，直徑為大約0.012 英寸至大約0.025英寸的聚(乙烯)管是優選的。為經由5 French Size(Fr)導管進行遞 送，直徑為大約0.030英寸至大約0.050英寸的聚(乙烯)管是優選的。或者，可利用同樣 直徑的HYTREL (DuPont，Wilmington，DE)管。HYTREL管可溶於溶劑中，協助從管中除 去聚合物。如果在前聚合物溶液聚合之前用管纏繞心軸，那麼得到的聚合物將保持聚(乙 烯)或HYTREL, 管的形狀，這主要是前聚合物溶液中的可塑形大單體導致的。使用這種技 術，可向聚合物賦予螺旋形、颶風形或複雜的形狀。賦予的形狀的記憶受到大單體選擇的強 烈影響。更疏水的大單體較之更親水的大單體而言能更好地保持其被賦予的形狀。優選地， 該實施方式中使用烯屬不飽和可塑形大單體。在一種實施方式中，本文描述的裝置是環境應答性的。本文中使用的環境應答性 表示裝置以某種方式應答於周圍環境而變化。在一種實施方式中，對周圍環境的這種應答 以受控擴展速率的形式存在。本文所述的水凝膠的受控擴展速率是通過對水凝膠網絡之中 或之上存在的可離子化的官能團的質子化/去質子化來實現的。一旦製備了水凝膠並且洗 去了未摻入的大單體、單體和寡聚體，就可進行控制擴展速率的步驟。如果將具有羧酸基團的單體摻入水凝膠網絡，那麼在低pH溶液中孵育水凝膠。溶 液中的游離質子對水凝膠網絡中的羧酸基團進行質子化。孵育的長度、孵育期間的溫度以 及溶液的PH影響對擴展速率的控制的量。通常，孵育的長度和溫度與擴展控制的量呈正 比，而溶液PH則呈反比。令人驚奇的是，我們發現，處理溶液的水含量也會影響到擴展控 制。隨著水含量的增加，水凝膠能在處理溶液中更為擴展，推測質子化可利用增加量的羧酸 基團。為最大化對擴展速率的控制，可能需要優化水含量和pH。孵育結束後，洗去過量的處 理溶液，乾燥水凝膠材料。已經觀察到，經低pH溶液處理過的水凝膠要比未經處理的水凝 膠乾燥至更小的體積。在一種實施方式中，因為想要經由微導管遞送這些水凝膠材料，所以 使用更小體積的水凝膠。
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相反，如果在水凝膠網絡之中或之上摻入具有胺基的pH敏感性單體，那麼在高pH 溶液中孵育水凝膠。高PH下，質子化在水凝膠網絡的胺基上發生。孵育的長度、孵育期間 的溫度以及溶液的PH影響對擴展速率的控制的量。通常，孵育的長度和溫度以及溶液PH 與擴展控制的量呈正比。孵育結束後，洗去過量的處理溶液，乾燥水凝膠材料。在根據本發明的一些實施方式中，使用非水性溶劑。在此類實施方式中，可使用具 有質子化羧酸的單體(例如，丙烯酸或甲基丙烯酸)代替其相應的鹽(例如丙烯酸鈉或甲 基丙烯酸鈉)。在非水性溶液中使用這些單體使得無須在低PH溶液中進行隨後的處理。對經交聯的水凝膠洗滌之後，對其加以乾燥，產生經乾燥的水凝膠細絲。長度可在 大約0. 5cm至大約IOOcm的範圍內，直徑可在大約0. 010英寸至大約0. 100英寸的範圍內。 在一些實施方式中，需要可推動的栓塞裝置。在這些情況下，將經乾燥的水凝膠細絲裝載到 導入管中，包裝並滅菌。外科醫師獲得後，通過線或其它推動器將經乾燥的水凝膠細絲推入 到微導管或導管中。然後經乾燥的水凝膠細絲沿著微導管或導管前進至栓塞位點。在一種實施方式中，本文所述的水凝膠基本上不含丙烯醯胺。由此，基本上不含丙 烯醯胺的水凝膠具有相對於水凝膠質量而言小於(w/w% )的丙烯醯胺。在其它一些實 施方式中，丙烯醯胺佔水凝膠質量的小於大約0. 5%或者小於大約0. 01%。在其它一些實施方式中，水凝膠是生物不可再吸收的或者基本上是生物不可再吸 收的。在本文中使用時，「生物不可再吸收的」水凝膠是生物相容的，並且在體內不經歷正 常生化作用導致的破壞。在一種實施方式中，水凝膠基本上是生物不可再吸收的，並且在植 入1年後保持超過95%的完整度。在其它一些實施方式中，基本上生物不可再吸收的水凝 膠在1年之後保持超過90%的完整度。在另一實施方式中，水凝膠是可生物再吸收的，這意味著水凝膠生物相容，並且在 體內通過正常生化途徑破壞。在一種實施方式中，水凝膠是可生物再吸收的，其植入1年後 剩餘小於5%的完整度。在其它一些實施方式中，水凝膠是可生物再吸收的，其在植入2年 後剩餘小於5%的完整度。在其它一些實施方式中，水凝膠是可生物再吸收的，其在植入5 年後剩餘小於5%的完整度。在根據本發明的另一實施方式中，需要可取回的栓塞裝置。在這些情況下，通過粘 合、衝模(swaging)或本領域已知的其它手段，向經乾燥的水凝膠細絲連接耦合器。耦合器 允許與遞送推動器相連。與遞送推動器相連之後，經乾燥的水凝膠細絲/遞送推動劑構建 體被包裝並滅菌。外科醫師獲得後將裝置導入微導管或導管，並使其前進至拴塞位點。外 科醫師可牽引和使裝置前進，直到其被正確定位。此時，外科醫師可將經乾燥的水凝膠細絲 與遞送推動器分開，並從微導管或導管上移除遞送推動器。在另一實施方式中，使用流體輔助的可注射栓塞裝置。在這種情況下，將經乾燥的 水凝膠細絲轉載進導入器，包裝並滅菌。外科醫師獲得後用填裝有鹽水或其它生理溶液的 注射器將經乾燥的水凝膠細絲注射進微導管或導管。除了水合水凝膠細絲之外，使用鹽水 或其它生理溶液輔助其沿著導管前進。然後採用後需注射，將經乾燥的水凝膠細絲沿著微 導管或導管前進至栓塞位點。
實施例下述是本文所述的具有可視試劑的水凝膠的一些生物醫藥應用的非限制性實施例。但是，應當知道，除了本文所示的特定實施例之外，該材料具有很多其它醫藥和非醫藥 應用。實施例1製備PEG 1000 二丙烯醯胺首先，通過與200mL甲苯共沸蒸餾來乾燥18g聚乙二醇(PEG) 1000。然後，加入 7. Oml三乙胺和4. 6mL甲磺醯氯，攪拌4小時。然後過濾溶液，除去鹽並蒸發溶劑。將得到 的產品加入至150mL 25%氫氧化銨中，攪拌2天。通過與甲苯共沸蒸餾，除去水，乾燥產物。 將得到的經乾燥的PEG 二胺溶於20mL 二氯甲烷和50mL甲苯中。然後，加入70mL三乙胺和 4. 9mL丙烯醯氯，在攪拌下進行4小時反應。過濾得到的溶液，除去溶劑，剩下PEG 1000 二 丙烯醯胺。實施例2製備不誘輻射單體首先，在氬氣下將9g三碘苯酚溶於150mL 二氯甲烷。然後加入3. 15mL戊烯醯氯， 同時加以攪拌。然後緩慢加入三乙胺，並攪拌4小時。用IOOmL水洗溶液，蒸發至幹，剩下 2,4,6-三碘苯基戊-4-烯酸酯。實施例3在氯仿中製備不誘輻射的水凝膠細絲為在有機溶劑中製備不透輻射的水凝膠，將2g 2，4，6-三碘苯基戊-4-烯酸酯、 0. 67g丙烯酸、1. 2gPEG 二丙烯醯胺400、24mg N，N-亞甲基雙丙烯醯胺和75mg偶氮雙(2-甲 基丙腈)溶於2. 5mL氯仿中。然後對溶液噴氬氣10分鐘，之後使用3cc注射器注射進0. 020 英寸的聚乙烯管中。在兩端對管加熱密封，放在80°C烘箱中過夜，以使溶液聚合。實施例4製備加載鋇的不透輻射水凝膠細絲為在有機溶劑中製備加載鋇的不透輻射的水凝膠，將7g硫酸鋇、0. 5g丙烯酸、5g 聚(四亞甲基氧)二丙烯醯胺1000、1.25g甲基丙烯酸2-羥乙酯、212mg N，N-亞甲基雙丙 烯醯胺和IOOmg偶氮雙(2-甲基丙腈)溶於3. 5mL異丙醇中。然後對溶液噴氬氣10分鐘， 之後使用3cc注射器注射進纏繞在4mm心軸周圍的0. 010英寸的HYTREL 管中。在兩端 對管加熱密封，放在100°C水浴中1小時，然後在80°C烘箱中過夜，以使溶液聚合。實施例5在水中製備不透輻射的水凝膠細絲為在水中製備不透輻射的水凝膠，將5g 2，5_丙烯醯氨基-2，4，6_三碘-n， η，-雙-(2，3 二羥基丙基)異鄰苯二甲醯胺、1.33g丙烯酸、2. 5g PEG 二丙烯醯胺400、50mg η-乙烯基-2-吡咯烷酮和IOOmg 2，2』偶氮雙(2-甲基丙腈)二鹽酸鹽溶解於IOmL水中。 然後對溶液噴氬氣10分鐘，之後使用3cc注射器注射進0. 020英寸的聚乙烯管中。在兩端 對管加熱密封，放在80°C烘箱中過夜，以使溶液聚合。實施例6對不透輻射的水凝膠細絲進行洗滌和酸處理對於根據實施例3聚合的水凝膠，將管切為3英寸的段，放進丙酮中1小時。在丙 酮中，水凝膠擴展到管的末端之外，令其從管中移出。在丙酮中對水凝膠洗滌2小時。2小
11時後，更換丙酮，再洗水凝膠2小時。移出水凝膠，在真空烘箱中於50°C對水凝膠乾燥2小 時。對於根據實施例4聚合的水凝膠，通過將管溶於苯酚在氯仿中的20%溶液中，移 出水凝膠。管溶解後，用氯仿更換苯酚溶液，洗滌1小時。1小時後，更換氯仿，再洗水凝膠 1小時。除去氯仿，在真空烘箱中於50°C對水凝膠乾燥2小時。為除去任何未反應的單體， 將水凝膠放在乙醇中，處理12小時。12小時後，更換乙醇，再洗2小時。2小時後，更換乙 醇，再洗水凝膠2小時。除去乙醇，在真空烘箱中對水凝膠乾燥12小時。對於根據實施例5聚合的水凝膠，將管切為3英寸的段，並放進50°C的真空烘箱中 6小時。一旦水凝膠乾燥，使用心軸將其從管中推出。在水中洗水凝膠2小時。2小時後， 更換水，再洗水凝膠2小時。除去水，在真空烘箱中於50°C對水凝膠乾燥2小時。對水凝膠的酸處理由在37°C下在IN鹽酸(HCl)中孵育4小時構成。4小時後， 傾倒掉酸。在99%異丙醇中對水凝膠孵育1小時，以除去任何剩下的酸。在真空烘箱中於 50°C對水凝膠乾燥1小時，以除去剩下的異丙醇。實施例7不透輻射的水凝膠細絲可與 V-TRAK (MicroVention Terumo, Inc. , Aliso Vie jo, CA)或水力推動器相連。為將水凝膠與V-TRAK 推動器相連，將0.0022英寸聚(乙 烯)管縫合線穿過耦合器。耦合器由一端中空的鈦圓柱及貫通的洞構成。將聚(乙烯)管 縫合線打結，使其不能被拉回。使用粘結劑將水凝膠在結的頂部粘合至耦合器。將聚(乙 烯)管線的另一端穿進V-TRAK 推動器並打結。為將水凝膠與水力推動器相連，使用彈式(bullet)耦合器。使用粘結劑將凝膠粘 合至耦合器，使用熱收縮PET管將其與水力推動器相連。實施例8測量扭力為將實施例6的不透輻射水凝膠細絲配置於動脈瘤囊內的能力與其它現有市售 彈簧圈加以比較，測定了多種裝置的扭力。在該測試中，通過軟焊(soldering)或聚(乙烯) 收縮管將大約1英寸的裝置與大約15寸的海波管(hypo tubing)連起來。構建體的海波 管末端與Instron 5543單柱測試系統(用於測量材料的作用力數據的系統)相連。使構 建體沿著聚(碳酸酯)模塊中的死胡同式通道前進。當裝置到達通道底部，其被迫扭曲，測 量相應的力。
測試了目前市售的三種彈簧圈系統，將其與實施例6的不透輻射的水凝膠細絲相 比較。測試的第一種彈簧圈是HYPERS0FT 『 鉬彈簧圈。HYPERS0FT 』 鉬彈簧圈是外直徑為 0.012英寸、絲尺寸(filar size)為0. 002英寸的軟鉬塗膜彈簧圈(finishing coil)。測 試的第二種彈簧圈是MICR0PLEX:⑧鉬彈簧圈。MICR0PLEX 鉬彈簧圈是外直徑為0. 010英 寸、絲尺寸為0. 002英寸的鉬填裝彈簧圈。HYPERS0FT』 鉬彈簧圈和MICROPLEX 鉬彈簧圈 是軟鉬螺旋狀彈簧圈，其沒有可擴展的水凝膠。測試的第三種彈簧圈是HYDR0C0IL 10系 統。HYDR0C0IL, 10系統是外直徑為0. 008英寸、絲尺寸為0. 002英寸的鉬彈簧圈，其套有 可擴展的聚(丙烯醯胺共丙烯酸)水凝膠，並且帶有伸長的鉬彈簧圈末圈遊絲。不透輻射的水凝膠細絲和HYPERS0FT⑧鉬彈簧圈(極其軟的鉬彈簧圈)之間沒有 觀察到顯著的扭力差距。該實驗證實，不透輻射的水凝膠細絲具有適於拴塞設備的軟配置 特徵。實施例9測量彎曲抗性使用Gurley 4171ET管狀樣品僵硬度測試器(具有與其測量片相連的5g配重) 來獲得不擴展的水凝膠樣品的彎曲抗性和可注射的鉬微彈簧圈的彎曲抗性。樣品長度為1 英寸。每種三份重複試樣的平均值被概括於下表中。 結果顯示不透輻射的水凝膠細絲和鉬微彈簧圈之間相對僵硬度的差別極小。結果 表明，可使用不透輻射的水凝膠細絲獲得可注射的鉬彈簧圈的柔性。實施例10評估可注射的不透輻射水凝膠細絲在配有彎折容器的流動模型中，評估從裝載有鋇的不透輻射水凝膠製備物構建的裝置。將流動引導微導管(Boston Scientific Spinnaker 1. 5F)放在容器中。使用3cc注 射器，將長度範圍5cm至30cm的裝置經由微導管注射。在導入、牽引、配置和包裝方面對裝 置加以評估。為實現導入、牽引和配置的順利進行，必須使用3cc注射器沒有意外地導入、 牽引和配置植入體。為使得包裝順利進行，應當在與0. 008英寸鉬彈簧圈相似的彎折容器 中包裝植入體。
結果表明，不透輻射水凝膠細絲可配置進模擬用途的彎折通路，並且與其它拴塞 裝置(例如鉬彈簧圈)的運作一致。實施例11^^mm^wi^mmm^mjmm用不透輻射聚合物細絲來拴塞三處兔彈性蛋白酶動脈瘤。動脈瘤的寬度、長度 和頸分別在2. 4至3. 6mm、4. 7至8. 8mm以及2. 4至4. 2mm的範圍內。將微導管(Cordis RAPIDTRANSIT ，Cordis Corporation, MiamiLake, FL)放進動脈瘤囊中。將一至三根不 透輻射的水凝膠細絲配置進動脈瘤囊。血管成像顯示由於拴塞使得全部三處動脈瘤完全閉 塞。拴塞後6周，通過血管成像觀察到全部三處動脈瘤完全閉塞。獲取動脈瘤並對其進行 組織學處理。切片顯示動脈瘤囊被不透輻射的水凝膠細絲完全填充，不透輻射的水凝膠細 絲之間的縫隙中纖維組織正組織化或已組織化，以及由巨噬細胞和一些巨細胞構成的炎性 應答。這些結果表明，不透輻射的水凝膠細絲可配置進實驗性的動脈瘤，並且引發與其它拴 塞裝置一致的外來體應答。除非另有指明，用於說明書和權利要求中表達成分的量、性質(例如分子量)、反 應條件等的所有數字都應當理解為在所有情況下都被「大約」所修飾。因此，如果沒有相反 指明，說明書和所附權利要求中示出的數字參數是約數，其可根據本發明意欲獲得的期待 性質而變化。至少，並且在不欲限制等同原則適用於權利要求保護範圍的情況下，每個數字 參數應當至少根據所報導的有效位數的數值並且應用普通取整技術來解釋。儘管本發明寬 廣範圍中示出的數值範圍和參數是約數，但具體實施例中示出的數值是儘可能精確地報導 的。但是任何數值必然固有含有一定誤差，這是其各自測試手段中發現的標準偏差導致的。除非本文另有指明或上下文中明顯矛盾，描述本發明的上下文(尤其是所附權利 要求的上下文中)中使用的術語「一個/種」、「這個/這種」(「a」、「an」和「the」)和相 似指代應當被解釋為既包括單數又包括複數。本文中提到值的範圍僅僅是作為分別提到落 在該範圍內的每個單獨的值的速記方法。除非本文另有指明，每個分別的值都像它們在本 文中被分別提到那樣包括在說明書中。除非本文另有指明或上下文中明顯矛盾，本文所述 的所有方法可以以任何合適的順序進行。使用本文中提供的任何和全部例子或示例性語言 (例如「例如」)僅僅是為了更好闡述本發明，其並非對另外要求保護的本發明的範圍加以 限制。說明書中任何語言都不應被解釋為指代對本發明的實踐來說必要的任何沒有要求保
14護的元件。對本文公開的本發明的替代性元件或實施方式的分組不應被解釋為限制。每個組 的成員可單獨被提到或要求保護，或者可與本文中發現的其它元件或組中的其它元件進行 任何組合。預計到，為了方便和/或可專利性的理由，組中的一個或多個成員可被包括進組 或從組中刪除。當此類包括或刪除發生時，說明書被理解為含有經修改的組，由此滿足所附 權利要求中使用的所有馬庫什族的書面描述。本文中描述了本發明的某些實施方式，包括專利人已知的用於開展本發明的最佳 模式。當然，在閱讀說明書前文之後，對描述的這些實施方式的改變對於本領域技術人員來 說是明顯的。發明人預期，技術人員能合適地利用此類改變，發明人意欲使得本發明可按照 與本文特定描述有所不同的方式實踐。因此，本發明包括適用法律所允許的對所附權利要 求中提到的所有主題的所有改良和等同體。此外，除非本文另有指明或上下文中明顯矛盾， 本發明包括上述元件的所有可能的改變形式的任何組合。此外，本說明書通篇中提到了數篇專利和公開出版物。上述參考文獻和公開出版 物各自通過引用整體併入本文。最後，應當理解，本文所述的本發明的實施方式是為了闡述本發明的原理。可利用 的其它改良也在本發明的範圍內。因此，舉例而言，但非限制，可根據本文教導，利用本發明 的替代性構造。因此，本發明不應限於精確示出和描述的那些內容。可使用由……構成或基本上由……構成這樣的語言，在權利要求中對本文公開的 特定實施方式進行進一步限制。當用於權利要求中時，無論是原來提交的或者根據修改添 加的，術語「由……構成」排除權利要求中沒有指出的任何元件、步驟或成分。術語「基本上 由……構成」將權利要求的範圍限制為指出的材料或步驟以及不會對基本的和新穎的特徵 造成重大影響的那些。要求保護的本發明的實施方式被固有地或明確地描述於本文中，並 且能夠被實施。
權利要求
用於植入的裝置，所述裝置包含雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單體；烯屬不飽和單體；和可視試劑，其中所述裝置不含支撐構件。
2.根據權利要求1的裝置，其中所述大單體具有大約100克/摩爾至大約5000克/摩 爾的分子量。
3.根據權利要求1的裝置，其中所述水凝膠是環境應答性的。
4.根據權利要求1的裝置，其中所述大單體包含聚乙二醇、丙二醇、聚(四亞甲基氧)、 聚(乙二醇)二丙烯醯胺、聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、其衍 生物或其組合。
5.根據權利要求1的裝置，其中所述烯屬不飽和單體包含一個或多個可離子化官能團。
6.根據權利要求1的裝置，其中所述烯屬不飽和單體包含N，N』-亞甲基雙丙烯醯胺、 N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸-2-羥乙酯、其衍生物或其組合。
7.根據權利要求1的裝置，其中所述可視試劑包含具有單個不飽和點和至少一個碘原 子的芳香族環。
8.根據權利要求1的裝置，其中所述可視試劑包含釓或鐵的氧化物。
9.根據權利要求1的裝置，其中所述烯屬不飽和單體和所述可視元件包含2，4，6-三碘 苯基戊-4-烯酸酯、5-丙烯醯氨基-2，4，6-三碘-η，η，-雙-(2，3 二羥基丙基)異鄰苯二 甲醯胺、其衍生物或其組合。
10.根據權利要求1的裝置，其中所述大單體和單體採用N，N，N』，N』-四甲基乙二胺、 過硫酸銨、偶氮二異丁腈、過氧化苯甲醯、2，2』_偶氮雙(2-甲基丙脒)二鹽酸鹽、其衍生物 或其組合交聯。
11.根據權利要求1的裝置，其中所述可離子化的官能團包含酸性基團或鹼性基團。
12.根據權利要求11的裝置，其中所述可離子化的官能團包含胺基團、其衍生物或其組合。
13.根據權利要求11的裝置，其中所述酸性基團包含羧酸、其衍生物或其組合。
14.根據權利要求1的裝置，其中所述水凝膠基本不含丙烯醯胺。
15.根據權利要求1的裝置，其中所述水凝膠基本上是生物不可再吸收的。
16.根據權利要求1的裝置，其中所述水凝膠是生物可再吸收的。
17.製備用於植入動物的裝置的方法，所述方法包括a)將雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單體，烯屬不飽和單體，可視試劑和溶 劑組合起來，製備前聚合物溶液；和b)處理所述前聚合物溶液，製備可在生理條件下擴展的水凝膠。
18.根據權利要求17的方法，其中所述溶劑包含水、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙醇或其組合。
19.根據權利要求17的方法，其中所述雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單 體具有大約100克/摩爾至大約5000克/摩爾的分子量。
20.根據權利要求17的方法，其中所述烯屬不飽和單體包含可離子化的官能團。
21.根據權利要求17的方法，其中所述溶劑佔所述前聚合物溶液大約20%w/w至大約 80% w/w。
22.根據權利要求17的方法，其中所述單體佔所述前聚合物溶液重量的大約40%至大 約 80%。
23.根據權利要求17的方法，其中所述方法還包含向所述前聚合物溶液中加入第二烯 屬不飽和單體的步驟。
24.根據權利要求17的方法，其中所述可離子化的官能團包含鹼性基團，所述處理步 驟包含在高於所述鹼性基團的PKa的pHs下對所述鹼性基團進行去質子化，或者在低於所 述鹼性基團的PKa的pHs下對所述鹼性基團進行質子化。
25.根據權利要求17的方法，其中所述可離子化的官能團包含酸性基團，所述處理步 驟包含在低於所述酸性基團的PKa的pHs下對所述酸性基團進行質子化，或者在高於所述 酸性基團的PKa的pHs下對所述酸性基團進行質子化。
26.在動物中用於植入的裝置，所述裝置包含雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形大單體，其分子量為大約100克/摩爾至大約 5000克/摩爾；烯屬不飽和單體；和可視試劑，其中，所述裝置不含金屬性支撐構件。全文摘要
本文描述了裝置、組合物、系統和相關方法，它們使用具有延遲受控擴展速率的不透輻射水凝膠細絲在體腔內閉塞結構和畸形體，允許在所述結構或畸形體內對裝置重定位。本發明還描述了用於在動物中植入的裝置，其包含雙功能的、低分子量烯屬不飽和的可塑形的大單體；烯屬不飽和單體；和不透輻射的元件，其中，所述裝置不含支撐構件。本發明還公開了製成此類裝置的方法。
文檔編號A61L31/14GK101903051SQ200880122056
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月19日 優先權日2007年12月21日
發明者E·麥可·凱利, 格雷戈裡·M·克魯斯, 特蘭·T·特倫斯, 麥可·J·康斯坦特 申請人:微溫森公司