磷酸川芎嗪緩釋滴丸及其製備方法
2023-07-31 10:02:51 3
專利名稱：磷酸川芎嗪緩釋滴丸及其製備方法
磷酸川芎嗪緩釋滴丸及其製備方法[技術領域] 本發明屬於磷酸川芎嗪藥用製劑的技術領域，具體涉及一種磷酸川芎嗪緩釋 滴丸及其製備方法。[背景技術] 川芎嗪為傘形科植物川芎的成分之一，現為人工合成產品。常用其鹽酸鹽或 磷酸鹽，由於其磷酸鹽較為穩定，不易升華，較鹽酸鹽更有優勢，本品具有抗血小板聚集的 作用，並對已聚集的血小板有結聚作用；尚能擴張小動脈，改善微循環和腦血流，產生抗血 栓形成和溶血栓作用。適用於閉塞性血管疾病，腦血栓形成、脈管炎、冠心病、心絞痛等。 對缺血性腦血管疾病的急性期恢復期及其後遺症，如腦供血不足、腦血栓形成，腦栓塞、腦 動脈硬化等。另據有關報導，川芎嗪因具有鈣拮抗劑樣作用，其臨床新用途不斷被發掘出來1. 穴位注射治療冠心病取背部膈俞穴將4毫升藥液在進針得氣後沿脊柱方向進入2 3 釐米再注藥，每円l次，連用10天，不僅可明顯改善患者的自覺症狀，且心功能和血流變指 標亦明顯進步。2. 宮腔內給藥治療輸卵管不通川芎嗪直接宮腔內給藥可活血消腫改善局部微循環，促 進斑痕粘連吸收而再通輸卵管。方法為500毫克加生理鹽水10毫升，用雙腔管將藥液緩緩注 入子宮腔流經輸卵管，於停經後3 7天給藥，3天1次，共3次，月經前15天停藥。l療程 再通率達66%， 2療程再通率達88%。3. 膝關節骨性關節炎患者關節囊和滑膜靜脈內均有紅細胞堆積，微循環瘀滯，而使軟 骨退變，本劑可對抗上述病變。可於常規穿刺抽盡關節積液後，注入4毫升藥液，每周1次， 6次為1療程，有效率90%。4. 止痛利用本劑的中樞鎮靜、鈣拮抗作用，每次40毫克肌注，對急性胃腸炎、潰瘍病、 原發性痛經等導致的急性腹痛有效率83. 8%，腎絞痛有效率90%。5. 肺間質纖維化大劑量川芎嗪能改善肺泡及肺間質血液循環，解除毛細血管和支氣管 痙攣，減少局部滲出，降低肺動脈高壓，從而改善肺功能。以1.0克加入500毫升液體中靜 滴，每天1次，20次為1療程，2 3療程即有明顯效果。6. 小兒哮喘及支氣管肺炎在常規療法的基礎上加用本品3 5毫克/每公斤體重靜滴， 每日1次，可迅速緩解症狀，縮短病程。7. 病毒性肝炎每日靜滴200毫克，對改善患者的肝功能、縮短病程有顯著療效。 一般 3周為l療程。8. 術後粘連性腸梗阻方法為100毫克加入250毫升液體中靜滴，肌注冬眠靈25毫克， 一日重複用2次， 一日用藥緩解66%， 3天內緩解88%。9. 腎臟疾病對急慢性腎炎、腎病、慢性腎衰及糖尿病腎損害，在常規治療的基礎上加 用本劑，每日靜滴160 200毫克(糖尿病腎病用400 1000毫克)，14天為1個療程，2療 程後對降低血壓、增加尿量、改善腎功能和血液生化代謝指標均有較好效果。由上可見，川芎嗪對於多種疾病的治療都具有良好的效果，是醫學界不可或缺的一種主 要治療藥物。利用現有技術得到的川芎嗪製劑，常用的有注射液、輸液劑以及片劑等。由於製備技術 等原因，片劑服用後存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度 較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。川芎嗪注射液和輸液，不良 反應較少且輕微，偶有胃部不適、口乾、嗜睡等，腦出血及有出血傾向者忌用。同時也還存 在著操作難度大，患者痛苦也大的缺點。[發明內容] 本發明的目的，在於彌補現有技術的不足，而提供一種生物利用度高，藥效 穩定，作用時間長久，服用次數少，無毒、副作用，且使用攜帶方便的膦酸川芎嗪緩釋滴丸 及其製備方法。可採取下述方法得到本發明所涉及的膦酸川芎嗪緩釋滴丸。以磷酸川芎嗪為主要原料，按照一定的比例，加入親水性骨架材料和疏水性骨架材料等 作為基質配置而成。具體如下(1)處方磷酸川芎嗪中文名磷酸川芎嗪，正式品名為2， 3， 5， 6-四甲基吡嗪磷酸鹽製備方法1. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的磷酸川芎嗪緩釋滴丸由10-35%磷 酸川芎嗪和50-90%的基質組成，基質包括30-55%親水性骨架材料和20-40%疏水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG)6000或脂酸聚烴氧(40)酯它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸它們的混合物組成。4. 製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容器內加熱並 攪拌使之溶融，加入相應比例的磷酸川芎嗪，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥 液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。5. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。6. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於150#二甲基矽油。7. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為40'C 6(TC，底部的溫度為-2'C 5。C。[有益效果]本發明所涉及的藥物製劑，利用親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質與磷酸川芎 嗪原料藥製成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散於基質中，藥物的總表面積 增大，且基質具有親水、疏水兩重性，對藥物不但具有潤溼作用，能使藥物迅速溶散成微粒 或溶液，使藥物的溶解和吸收加快。同時也具有緩釋釋藥作用，使血藥濃度平穩，藥物作用 時間持久，從而提高了生物利用度，發揮速效、長效作用等。與傳統"片劑、膠囊、注射液"等給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制 備的緩釋滴丸，能使藥物有效成分與黏膜表面充分接觸，通過黏膜上皮細胞吸收，直接進入 循環系統。由於不經肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有了療效迅 速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環的過程，可有效地減少急性 毒副作用發生，使用安全，作用持久、應用範圍廣。與口服的片劑或膠囊相比，本製劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑、膠囊等 口服製劑起效緩慢、肝腸首過效應、生物利用度低、胃腸道刺激症狀等缺點。本滴丸製劑體積小、重量輕，更適用於隨身攜帶。含入口腔後，與唾液接觸即迅速溶化， 並由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯後均可含化服用。本製劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適於不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更準確 地掌握用藥劑量，可有效地避免片劑的每次服用半片或四分之一片等模糊概念的缺點。製備本製劑-滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、 勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利於勞動保護；製備滴丸需要採用高科技手 段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低於同品種片 劑的50%以下。本製劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態後，滴入不相混溶的冷凝液中製成的。因此， 藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵汙染，不易受晶型的影 響，從而保證了藥品的質量。對於易氧化或易揮發的藥物溶於基質後，可增加其穩定性，掩 蓋不良味道。[最佳實施方式]本發明所涉及的膦酸川芎嗪緩釋滴丸的製備工藝，最佳實施方式如下 稱取一定比例的親水性骨架材料和疏水性骨架材料作為基質，將基質置於加熱容器內邊 加熱邊攪拌使之溶融，再加入相應比例的膦酸川芎嗪，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或 混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為55 — 85'C，冷凝液 上部的溫度為40 — 60'C，底部的溫度為-2 — 5'C;成形後取出。實施例一以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30%， ^嗪27%;按上述方法製備。所得產品，釋放度合格，圓整度較好。PEG6000 10%，硬脂酸33%，原料膦酸川實施例二以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40X， PEG6000 15%,硬脂酸35%，原料膦酸川 芎嗪10%;按上述方法製備。 釋放度合格，圓整度較好。實施例三以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯20%， PEG6000 10%，單硬脂酸甘油酯43%，原料膦酸川芎嗪27%;按上述方法製備。 所得產品，釋放度合格，圓整度較好。實施例四以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯30%， PEG6000 15%，單硬脂酸甘油酯20%，原料膦酸川芎嗪35%;按上述方法製備。 所得產品，釋放度合格，圓整度較好。實施例五以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯10%， PEG4000 10%， PEG6000 10%，硬脂酸30%，單硬脂酸甘油酯10%，原料膦酸川芎嗪30%;按上述方法製備。 所得產品，釋放度合格，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。
權利要求
1. 一種磷酸川芎嗪緩釋滴丸及其製備方法，其特徵在於按照重量百分比計算，本發明所涉及的磷酸川芎嗪緩釋滴丸由10-35％磷酸川芎嗪和50-90％的基質組成，基質包括30-55％親水性骨架材料和20-40％疏水性骨架材料。
2. 根據權利要求1所述親水性骨架材料，其特徵在於由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二 醇(PEG)6000或脂酸聚烴氧(40)酯它們的混合物組成。
3. 根據權利要求1所述的疏水骨架材料，其特徵在於由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸它們 的混合物組成。
4. 根據權利要求1所述磷酸川芎嗪緩釋滴丸，其特徵在於製備方法為先稱取所述的親 水性骨架材料和疏水性骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的磷 酸川芎嗪，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中， 成形後取出，即得。
5. 根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。
6. 根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於150#二甲基矽油。
7. 根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於所述冷凝液上部的溫度為4(TC 6(TC， 底部的溫度為-2'C 5'C。
全文摘要
本發明屬於磷酸川芎嗪緩釋製藥技術領域，具體涉及一種磷酸川芎嗪緩釋滴丸及其製備方法。本發明的目的，在於彌補現有技術的不足，而提供一種生物利用度高，快速顯效，藥效穩定，奏效時間長久，服用次數少，無毒、副作用，且使用攜帶方便的膦酸川芎嗪緩釋滴丸及其製備方法。
文檔編號A61P7/00GK101269031SQ20081011182
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司