一種治療慢性腎功能衰竭的中藥製劑的製備方法
2023-07-31 08:18:36 1
一種治療慢性腎功能衰竭的中藥製劑的製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種治療慢性腎功能衰竭的結腸定位中藥製劑的製備方法。所述中藥製劑由如下重量份的原料藥製備而成：生大黃5-30，丹參10-40，黃芩10-35，黃柏10-40，生黃芪10-40，丹皮10-35，黑附片5-30，生當歸5-30。本發明的有益效果是：以天然中草藥為原料，對人體無毒副作用，全方共奏清熱解毒、活血通便之功效，對慢性腎功能衰竭患者可以起到改善腎功能的作用，克服了現有技術中存在的不足，提供了一種安全、有效，工藝簡便且患者依從性高的用於治療慢性腎功能衰竭的中藥製劑。
【專利說明】一種治療慢性腎功能衰竭的中藥製劑的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及中藥領域，尤其涉及一種治療慢性腎功能衰竭的中藥製劑的製備方 法。
【背景技術】
[0002] 慢性腎功能衰竭（CRF)是臨床常見病和多發病，是高血壓、糖尿病、腎炎等多種常 見病的結局。目前臨床上治療尿毒症主要靠血液透析，雖然可以暫時緩解症狀，在一定程度 上延長壽命，但並不能徹底清除患者體內的毒素，停止透析即發生反彈，因為人在正常的新 陳代謝過程中會不斷地產生有毒物質，然後由腎將其排出體外。由於血液透析有一定的副 作用且治療費用較高，因此使得血液透析的應用受到了一定的限制。另外，雖然隨著腎移植 技術的進步，慢性腎功能衰竭的療效已有顯著提高，但移植條件受到多方面因素的限制且 治療費用非常高。因此如何尋找有效的非透析、非移植手段的治療慢性腎功能衰竭的藥物 仍是本領域科研人員和技術專家研究的熱點。
[0003] 目前中醫主要採用中藥灌腸治療慢性腎功能衰竭，雖然其具有療效比較確切、副 作用較小、復發率低、費用較低等優點，但使用不便，且沒有統一、規範的現代製劑，嚴重妨 礙了中藥灌腸治療慢性腎功能衰竭的技術推廣。本發明則通過採用口服結腸定位給藥技術 很好的解決了這一技術難題。
【發明內容】
[0004] 為了解決現有技術中存在的上述問題，本發明提供了一種療效顯著的治療慢性腎 功能衰竭的結腸定位中藥製劑及其製藥用途。該中藥製劑針對慢性腎功能衰竭的病因病 機，結合患者體質的特點進行治療，具有療效好、副作用小、患者依從性高、成本低、工藝簡 單、治癒率高等優勢。
[0005] -方面，本發明提供了一種治療慢性腎功能衰竭的結腸定位中藥製劑，其由下述 重量份的原料藥製備而成：生大黃5-30份，丹參10-40份，黃芩10-35份，黃柏10-40份，生 黃芪10-40份，丹皮10-35份，黑附片5-30份，生當歸5-30份。
[0006] 優選地，所述中藥製劑由如下重量份的原料藥製備而成：生大黃5-15份，丹參 10-30份，黃芩10-25份，黃柏10-30份，生黃芪20-40份，丹皮10-25份，黑附片5-20份，生 當歸5-20份。
[0007] 進一步優選地，所述中藥製劑由如下重量份的原料藥製備而成：生大黃15份，丹 參10份，黃芩25份，黃柏10份，生黃芪40份，丹皮10份，黑附片20份，生當歸5份；或者
[0008] 所述中藥製劑由如下重量份的原料藥製備而成：生大黃5份，丹參30份，黃芩10 份，黃柏30份，生黃芪20份，丹皮25份，黑附片5份，生當歸20份。
[0009] 更優選地，所述中藥製劑由如下重量份的原料藥製備而成：生大黃10份，丹參20 份，黃芩15份，黃柏20份，生黃芪30份，丹皮15份，黑附片10份，生當歸10份。
[0010] 另一方面，本發明提供了所述中藥製劑的製備方法，其包括如下步驟： toon] (1)按照上述中藥製劑的重量配比稱取原料藥生大黃、丹參、黃芩、黃柏、生黃芪、 丹皮、黑附片和生當歸，乾燥、粉碎，混合均勻後得到原料藥混合物，備用；
[0012] (2)向步驟（1)中得到的原料藥混合物中加入5-12倍量的水，煎煮三次，每次 1-3小時，合併提取液，靜置12-24小時，除去沉澱，取上清液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 L 08-1. 12 的清膏（60°C )，放冷；
[0013] (3)向步驟⑵所得的清膏中加入95%乙醇，使含醇量達到50% (v/v)，攪拌，靜 置12-24小時，取上清液，濾過，濾液中繼續攪拌加入95%乙醇使含醇量達到65%，靜置 12-24小時，取上清液，濾過，濾液回收乙醇後，濃縮至稠浸膏，真空乾燥；
[0014] (4)將經步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉碎後加入澱粉，原輔料比例（按重量 計）為1 : 1，混勻，95%乙醇制軟材，過14目篩制粒，60°C真空乾燥（使含水量<5%)，60 目篩整粒，裝入結腸溶膠囊即得所述膠囊劑。
[0015] 進一步優選地，本發明中藥組合物的製備方法包括如下步驟：
[0016] (1)按照上述中藥組合物的重量配比稱取原料藥生大黃、丹參、黃芩、黃柏、生黃 芪、丹皮、黑附片和生當歸，乾燥、粉碎，混合均勻後得到原料藥混合物，備用；
[0017] (2)向步驟⑴中得到的原料藥混合物中分別加入8、8、6倍量水，提取三次，每 次1. 5小時，合併提取液，靜置24小時，除去沉澱，取上清液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 L 08-1. 12 的清膏（60°C )，放冷；
[0018] (3)向步驟⑵所得的清膏中加入95%乙醇，使含醇量達到50% (v/v)，攪拌，靜 置24小時，取上清液，濾過，濾液中繼續攪拌加入95%乙醇使含醇量達到65%，靜置24小 時，取上清液，濾過，濾液回收乙醇後，濃縮至稠浸膏，真空乾燥；
[0019] (4)將經步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉碎後加入澱粉，原輔料比例（按重量 計）為1 : 1，混勻，95%乙醇制軟材，過14目篩制粒，60°C真空乾燥（使含水量<5%)，60 目篩整粒，裝入結腸溶膠囊即得所述膠囊劑。
[0020] 優選的，所述結腸溶膠囊為0號膠囊，所述膠囊的規格例如可以為0. 4g/粒。
[0021] 在本發明另一個優選的實施方案中，可以按照本領域常規的製備方法，通過在經 步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉中加入藥物領域中常見的輔料，例如潤滑劑、崩解劑、 粘合劑等，製備成任何一種適合的中藥製劑，例如片劑、散劑、顆粒劑、丸劑等。
[0022] 所述藥物領域中常見的輔料包括藥物領域在製備上述製劑過程中常規和通用的 輔料。
[0023] 再一方面，本發明還提供了所述中藥製劑在製備用於治療慢性腎功能衰竭的藥物 中的用途。
[0024] 本發明的有益效果：
[0025] 本發明的中藥製劑以生大黃為君藥，清熱解毒、活血化瘀、通利大便；黃芩、黃柏加 強清熱解毒之力，丹參、丹皮加強活血化瘀之力，共為臣藥；生黃芪、生當歸益氣養血，黑附 片溫陽補腎，可以制約大黃、黃芩、黃柏之苦寒，共為佐藥。全方共奏清熱解毒、活血通便功 效，對慢性腎功能衰竭患者可以起到改善腎功能的作用。因此，本發明克服了現有技術中存 在的不足，提供了一種安全、有效，工藝簡便的用於治療慢性腎功能衰竭的中藥製劑。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026] 圖I :本發明實施例4中各組大鼠的腎臟Massion染色圖；
[0027] 圖2 :本發明實施例4中各組大鼠的腎臟PAS染色圖。
【具體實施方式】
[0028] 通過以下實施方式進一步詳細說明本發明的技術方案。需要指出的是，以下說明 僅僅是對本發明要求保護的技術方案的舉例說明，並非對這些技術方案的任何限制。本發 明的保護範圍以所附權利要求書記載的內容為準。
[0029] 實施例1
[0030] -種治療慢性腎功能衰竭的結腸定位中藥膠囊劑，其由下述重量的原料藥製備而 成：
[0031] 處方：
[0032] 生大黃10g，丹參20g，黃芩15g，黃柏20g，生黃芪30g，丹皮15g，黑附片10g，生當 歸 l〇g。
[0033] 製備工藝：
[0034] (1)按照上述中藥組合物的重量配比稱取原料藥生大黃、丹參、黃芩、黃柏、生黃 芪、丹皮、黑附片和生當歸，乾燥、粉碎，混合均勻後得到原料藥混合物，備用；
[0035] (2)向步驟⑴中得到的原料藥混合物中分別加入8、8、6倍量水，提取三次，每 次1. 5小時，合併提取液，靜置24小時，除去沉澱，取上清液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 L 08-1. 12 的清膏（60°C )，放冷；
[0036] (3)向步驟⑵所得的清膏中加入95%乙醇，使含醇量達到50% (v/v)，攪拌，靜 置24小時，取上清液，濾過，濾液中繼續攪拌加入95%乙醇使含醇量達到65%，靜置24小 時，取上清液，濾過，濾液回收乙醇後，濃縮至稠浸膏，真空乾燥；
[0037] (4)將經步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉碎後加入澱粉，原輔料比例（按重量 計）為1 : 1，混勻，95%乙醇制軟材，過14目篩制粒，60°C真空乾燥（使含水量<5%)，60 目篩整粒，裝入0號結腸溶膠囊即得所述膠囊劑，其規格為0. 4g/粒。
[0038] 實施例2
[0039] -種治療慢性腎功能衰竭的結腸定位中藥膠囊劑，其由下述重量的原料藥製備而 成：
[0040] 處方：
[0041] 生大黃15g，丹參10g，黃芩25g，黃柏10g，生黃芪40g，丹皮10g，黑附片20g，生當 歸5g。
[0042] 製備工藝：
[0043] (1)按照上述中藥製劑的重量配比稱取原料藥生大黃、丹參、黃芩、黃柏、生黃芪、 丹皮、黑附片和生當歸，乾燥、粉碎，混合均勻後得到原料藥混合物，備用；
[0044] (2)向步驟（1)中得到的原料藥混合物中分別加入12、8、6倍量的水，煎煮三次， 每次2小時，合併提取液，靜置18小時，除去沉澱，取上清液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 L 08-1. 12 的清膏（60°C )，放冷；
[0045] (3)向步驟（2)所得的清膏中加入95%乙醇，使含醇量達到50% (v/v)，攪拌，靜 置24小時，取上清液，濾過，濾液中繼續攪拌加入95 %乙醇使含醇量達到65%，靜置18小 時，取上清液，濾過，濾液回收乙醇後，濃縮至稠浸膏，真空乾燥；
[0046] (4)將經步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉碎後加入澱粉，原輔料比例（按重量 計）為1 : 1，混勻，95%乙醇制軟材，過14目篩制粒，60°C真空乾燥（使含水量<5%)，60 目篩整粒，裝入0號結腸溶膠囊即得所述膠囊劑，其規格為0. 4g/粒。
[0047]
[0048] 實施例3
[0049] 一種治療慢性腎功能衰竭的結腸定位中藥膠囊劑，其由下述重量的原料藥製備而 成：
[0050] 處方：
[0051] 生大黃5g，丹參30g，黃芩10g，黃柏30g，生黃芪20g，丹皮25g，黑附片5g，生當歸 20g。
[0052] 製備工藝：
[0053] (1)按照上述中藥製劑的重量配比稱取原料藥生大黃、丹參、黃苳、黃柏、生黃芪、 丹皮、黑附片和生當歸，乾燥、粉碎，混合均勻後得到原料藥混合物，備用；
[0054] (2)向步驟（1)中得到的原料藥混合物中分別加入10、8、5倍量的水，煎煮三次， 每次3小時，合併提取液，靜置12小時，除去沉澱，取上清液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 L 08-1. 12 的清膏（60°C )，放冷；
[0055] (3)向步驟⑵所得的清膏中加入95%乙醇，使含醇量達到50% (v/v)，攪拌，靜 置12小時，取上清液，濾過，濾液中繼續攪拌加入95 %乙醇使含醇量達到65%，靜置24小 時，取上清液，濾過，濾液回收乙醇後，濃縮至稠浸膏，真空乾燥；
[0056] (4)將經步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉碎後加入澱粉，原輔料比例（按重量 計）為1 : 1，混勻，95%乙醇制軟材，過14目篩制粒，60°C真空乾燥（使含水量<5%)，60 目篩整粒，裝入0號結腸溶膠囊即得所述膠囊劑，其規格為0. 4g/粒。
[0057] 實施例4本發明中藥製劑治療慢性腎功能衰竭的效果實驗
[0058] 1實驗材料
[0059] I. 1 動物
[0060] 健康成年SPF級雄性wistar大鼠80隻，體重180-200g，由中國人民解放軍總醫醫 學實驗動物中心提供；供試前在清潔動物房常規飼養3天，觀察無異常者入組實驗。
[0061] 1.2藥物和試劑
[0062] 採用本發明實施例1製備的結腸定位中藥膠囊劑，取膠囊內容物加水配製成濃度 為1.0g/ml的水溶液，真空包裝，4°C冰箱保存。
[0063] 2實驗方法
[0064] 2. 1動物模型建立
[0065] 大鼠用3%異戊巴比妥鈉（30mg · kg_1)麻醉後，俯臥位固定於鼠臺上，從距左脊肋 角I. 5cm處斜向外方切口，暴露左腎，分離腎周圍脂肪囊後，弧行切除腎上下極，用明膠海 綿壓迫止血lmin，復位腎臟，縫合。1周後切除整個右腎，2次手術共切除兩腎的5/6 ;對照 組只分離脂肪囊，不切除腎組織。
[0066] 2. 2分組及給藥方法：
[0067] 第2次手術1周後，選取存活的60隻大鼠，按體重編號，由SPSS軟體隨機分為： (1)模型組、⑵灌胃高劑量組、（3)灌胃低劑量組、⑷灌腸組和（5)空白對照組，每組12 只。根據體表面積計算和預試驗結果，上述本發明實施例1製備的膠囊內容物水溶液高、低 劑量組分別按以*1^'0.58*1^- 1灌胃給藥；灌腸組按照以*1^-1濃度給藥，每次灌腸量 2mL，灌腸深度8cm。空白對照組和模型組同時給予相應量的蒸餾水灌腸。各組大鼠每周稱 1次體重，按體重調整給藥和蒸餾水量，連續給藥8周。
[0068] 2. 3觀測指標
[0069] 觀察大鼠的精神狀態、活動度、毛髮光澤度、攝食及死亡情況，每周稱1次體重，觀 察體重變化。
[0070] 2. 4尿蛋白定量
[0071] 各組分別於給藥後4,8,12周末採集24h尿液。將每隻大鼠分別置於代謝籠中24h， 留尿前12h至留尿結束期間禁食，自由飲水，記錄24h尿量，用考馬斯亮藍法檢測尿蛋白濃 度，並計算尿蛋白總量。
[0072] 2. 5血生化檢查
[0073] 各組於給藥前及給藥後4,8,12周，乙醚輕麻，眼眶取血lmL，用7150自動生化分析 儀檢測血清中尿素氮（BUN)、肌酐（Cr)。
[0074] 2. 6腎臟標本染色
[0075] 各組大鼠於實驗結束時，用3%異戊巴比妥鈉麻醉，自眼眶放血後，仰臥位固定於 手術臺上，腹正中切口 4cm，取出左腎，並將取出的腎組織，修剪掉纖維結締組織，用0.9% 生理鹽水衝洗後，置於10%甲醛中固定。石蠟包埋，用2μπι的石蠟切片，進行PAS染色、 Masson染色，評價大鼠腎臟的病理改變。每一批染色均設陰性對照。
[0076] 2. 7統計學方法
[0077] 計量資料用i ± S表示，不同時間點各組大鼠體重、血肌酐和尿蛋白的比較採用 重複測量的方差分析，同一時間點不同組之間的比較採用單因素方差分析，兩兩比較採用 最小顯著差法（LSD)。P < 0. 05為有統計學意義。
[0078] 3實驗結果
[0079] 造模成功後3個月大鼠全部存活。各造模組大鼠出現活動量下降，毛髮晦暗無光 澤，黑褐色糞便乾燥而堅硬，排便減少，進食量及進水量、體重均少於空白對照組。血清肌 酐、尿素氮、及24小時蛋白尿於第4周在模型組、中藥灌胃高劑量組、中藥灌胃低劑量組、中 藥灌腸組均明顯升高，組間差別無統計學意義；四組與對照組差別有統計學意義。第8周中 藥灌胃高劑量組、中藥灌胃低劑量組與中藥灌腸組肌酐、尿素氮值較第4周略有下降，模型 組較第4周繼續升高；三藥物組與模型組對比有統計學差異（Ρ 〇. 05)。
[0080] 第12周中藥灌胃高劑量組、中藥灌胃低劑量組與中藥灌腸組肌酐、尿素氮、24h尿 蛋白值與模型組差異有統計學意義（P < 〇. 01)。藥物組組間比較，肌苷及尿蛋白定量值，中 藥灌腸組與中藥灌胃高劑量組差異無統計學意義，但兩組均優於中藥灌胃低劑量組，差異 有統計學意義（P < 0. 01)。中藥灌腸組與中藥灌胃高劑量組尿素氮值差異無統計學意義， 中藥高劑量組與低劑量組差異有統計學意義（P 0. 05)。結果顯示中藥灌腸給藥能夠直接改善模型大鼠的排便乾燥等情況，灌腸 藥通過腸黏膜被吸收，有效延緩了腎功能下降。各組檢測值詳見下表1、2和3。
[0081] 表1各細大鼠血清肌酐的變化（i±s，單位rnmol/L)
[0082]
【權利要求】
1. 一種治療慢性腎功能衰竭的中藥製劑的製備方法，其特徵在於，所述中藥製劑由包 括下述藥物按照重量份數製備而成：生大黃5-30份，丹參10-40份，黃芩10-35份，黃柏 10-40份，生黃芪10-40份，丹皮10-35份，黑附片5-30份，生當歸5-30份； 所述製備方法包括如下步驟： (1) 按照上述中藥製劑的重量配比稱取原料藥生大黃、丹參、黃芩、黃柏、生黃芪、丹皮、 黑附片和生當歸，乾燥、粉碎，混合均勻後得到原料藥混合物，備用； (2) 向步驟（1)中得到的原料藥混合物中加入5-12倍量的水，煎煮三次，每次1-3 小時，合併提取液，靜置12-24小時，除去沉澱，取上清液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 1. 08-1. 12 的清膏（60°C )，放冷； (3) 向步驟（2)所得的清膏中加入95%乙醇，使含醇量達到50% (v/v)，攪拌，靜置 12-24小時，取上清液，濾過，濾液中繼續攪拌加入95%乙醇使含醇量達到65%，靜置12-24 小時，取上清液，濾過，濾液回收乙醇後，濃縮至稠浸膏，真空乾燥； (4) 將經步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉碎後加入澱粉，原輔料比例（按重量計） 為1 : 1，混勻，95%乙醇制軟材，過14目篩制粒，60°C真空乾燥，使含水量<5%，60目篩整 粒，裝入結腸溶膠囊即得所述膠囊劑。
2. 如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括如下步驟： (1) 按照上述中藥組合物的重量配比稱取原料藥生大黃、丹參、黃芩、黃柏、生黃芪、丹 皮、黑附片和生當歸，乾燥、粉碎，混合均勻後得到原料藥混合物，備用； (2) 向步驟（1)中得到的原料藥混合物中分別加入8、8、6倍量水，提取三次，每次 1. 5小時，合併提取液，靜置24小時，除去沉澱，取上清液，濾過，濾液濃縮成相對密度為 1. 08-1. 12 的清膏（60°C )，放冷； (3) 向步驟（2)所得的清膏中加入95%乙醇，使含醇量達到50% (v/v)，攪拌，靜置24 小時，取上清液，濾過，濾液中繼續攪拌加入95%乙醇使含醇量達到65%，靜置24小時，取 上清液，濾過，濾液回收乙醇後，濃縮至稠浸膏，真空乾燥； (4) 將經步驟（3)中真空乾燥後獲得的浸膏粉碎後加入澱粉，原輔料比例（按重量計） 為1 : 1，混勻，95%乙醇制軟材，過14目篩制粒，60°C真空乾燥，使含水量<5%，60目篩整 粒，裝入結腸溶膠囊即得所述膠囊劑。
3. 如權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述結腸溶膠囊為0號膠囊，所述 膠囊的規格例如可以為〇. 4g/粒。
4. 如權利要求1-3任一項所述的製備方法，其特徵在於，原料藥物的重量份數為生大 黃5-15份，丹參10-30份，黃芩10-25份，黃柏10-30份，生黃芪20-40份，丹皮10-25份， 黑附片5-20份，生當歸5-20份。
5. 如權利要求1-3任一項所述的製備方法，其特徵在於，原料藥物的重量份數為：生大 黃15份，丹參10份，黃芩25份，黃柏10份，生黃芪40份，丹皮10份，黑附片20份，生當歸 5份。
6. 如權利要求1-3任一項所述的製備方法，其特徵在於，原料藥物的重量份數為：生大 黃5份，丹參30份，黃芩10份，黃柏30份，生黃芪20份，丹皮25份，黑附片5份，生當歸20 份。
7. 如權利要求1-3任一項所述的製備方法，其特徵在於，原料藥物的重量份數為：生大 黃10份，丹參20份，黃芩15份，黃柏20份，生黃芪30份，丹皮15份，黑附片10份，生當歸 10份。
【文檔編號】A61K36/756GK104491101SQ201410697536
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月27日 優先權日:2014年11月27日
【發明者】仝戰旗, 高建義 申請人:中國人民解放軍總醫院