用於治療hcv的方法和組合物的製作方法

2023-07-31 02:40:36

用於治療hcv的方法和組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療感染C肝病毒的患者的方法，所述方法包括將有效量的GS-7977和有效量的病毒唑給藥於患者一段時間。在一方面，所述方法包括將包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑給藥於患者的無幹擾素治療方案。在特定的方面，所述方法足以在該段時間結束後至少12周內在患者中產生不可檢測含量的HCV RNA。本發明還公開了用於治療C肝病毒感染的組合物，所述組合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
【專利說明】用於治療HCV的方法和組合物

【技術領域】
[0001] 本文公開了一種治療感染C肝病毒的患者的方法，所述方法包括將有效量的 GS-7977和有效量的病毒唑給藥於患者一段時間。在一方面,所述方法包括將包含有效量 的GS-7977和有效量的病毒唑給藥於患者的無幹擾素治療方案。在特定的方面，所述方法 足以在該段時間結束後至少12周內在患者中產生不可檢測含量的HCV RNA。本文還公開了 用於治療C肝病毒感染的組合物，所述組合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。

【背景技術】
[0002] C肝病毒（"HCV"）感染是導致相當大數量的受感染個體的慢性肝病（如，肝硬 化和肝癌）的主要健康問題，世界衛生組織估算為約3%的世界人口（世界衛生組織，C肝 (2002))。根據美國疾病控制與預防中心，HCV是美國最常見的血源性感染，估算單獨在美 國就有3. 2百萬人（1.8%)受到慢性感染（美國疾病控制與預防中心，肝炎病毒監視-美 國，2010 ;美國疾病控制和預防中心，發病率和死亡率周報70(17) :537-539(2011年5月6 日））。估算全世界150-180百萬個體受到HCV的慢性感染，每年有3至4百萬人感染。（世 界衛生組織，C肝，Fact Sheet No. 164(2012 年 7 月）；Ghany 等，Hepatology (20〇9) 49 (4) :1335-1374)。一旦受到感染，約20%的人能夠清除病毒，但剩餘的可能終生攜帶HCV。百分 之十至二十的慢性感染個體最終形成肝損壞性肝硬化或癌症（Naggie等，J. Antimicrob. Chemother. (2010)65:2063-2069.)。病毒性疾病通過汙染的血液和血液製品、汙染的針的 非腸道傳播，或以及從感染的母體或攜帶母體通過性和垂直地傳遞給她們的後代。
[0003] HCV病毒粒是包被的正鏈RNA病毒，具有約9600個鹼基的單寡核糖核苷酸基因 組序列，其編碼約3, 010個胺基酸的聚蛋白。HCV基因的蛋白產物由結構蛋白C、El和E2 以及非結構蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B，以及NS5A和NS5B組成。認為非結構（"NS"） 蛋白提供了用於病毒複製的催化機制。NS3蛋白酶從聚蛋白鏈釋放NS5B，RNA-依賴性 RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是從作為HCV複製循環中的模板的單鏈病毒RNA合成雙 鏈RNA所需的。因此，認為NS5B聚合酶是HCV複製複合物中的必需組分。（K. Ishi等， Hepatology (1999) 29:1227-1235 ;V. Lohmann等，Virology (1998) 249:108-118.) C=HCV NS5B 聚合酶的抑制防止了雙鏈HCV RNA的形成，因此構成了具有吸引力的研發HCV特異性抗病 毒治療的方法。
[0004] 現在已經鑑定了多種潛在用於直接作用抗病毒劑（如抗HCV治療劑）的藥物 研發的分子靶標，包括但不限於，NS2-NS3自體蛋白酶、N3蛋白酶、N3螺旋酶和NS5B聚 合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈、正義、RNA基因組的複製必需的，並且這種酶已 經在藥物化學家中引起了顯著的興趣。另一種HCV的輔助蛋白稱為NS5A。NS5A非結 構蛋白是磷蛋白，沒有明顯的酶活性；然而，其作為細胞途徑的多功能調節劑，所述細 胞途徑包括宿主細胞生長、免疫性和先天免疫性，以及病毒複製（Appel等，J. Virol. (2005) 79:3187-3194 ;Evans 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2004) 101:13038-13043 ;Gale 等，Nature(2005)436:939-945 ;Gale 等，Virology (1997)230:217-227 ;Ghosh 等，J. Gen. Virol. (1999)80(Pt5):1179-1183 ;Neddermann 等，J. Virol. (1999)73:9984-9991 ;Polyak 等，Hepatology(1999)29:1262-1271 ;Shimakami 等，J.Virol. (2004)78:2738-2748 ; Shirota 等，J.Biol.Chem. (2002)277:11149-11155;和 Tan 等，Proc.NatLAcad.Sci. U.S. A. (1999)96:5533-5538.)。NS5A通過其N-端兩性螺旋與宿主細胞膜相連，其中所 述N-端兩性螺旋是複製複合物的一部分（Elazar等，J. Virol. (2004)78:11393-11400 和 Penin 等，J. Biol. Chem. (2004)279:40835-40843.)。最近的研究表明 NS5A 組織成三 個結構域:N-端結構域中的頭213個胺基酸構成結構域I，並且含有鋅結合基序，表明該 蛋白是鋅金屬蛋白，而結構域II和III在蛋白的C-端區（Tellinghuisen等，J.Biol. Chem. (2004)279:48576-48587 和 Tellinghuisen 等，Nature (2005)435:374-379.)。 NS5A以兩種磷酸化形式存在：56kD的基礎形式和58kD的超磷酸化形式。該蛋白在特定 的位點通過宿主細胞激酶磷酸化，主要在結構域II和III內的絲氨酸殘基上（Ide等， Gene(1997)201:151-158 ;Kaneko 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994)205:320-326 ; Katze 等，Virology(2000)278:5(U-513 ;Reed 等，J.Biol. Chem_ (1999)274:28011-28018 ; Reed 等，J. Virol. (1997)71:7187-7197 ;和 Tanji 等，J. Virol. (1995)69:3980-3986.)。 [0005] 最初批准的用於慢性HCV感染治療的注意標準（"S0C"）是使用單獨使用的PEG 化幹擾素ct-2a或PEG化幹擾素a _2b(總稱為"PEG化千擾素"或"PEG"）或結合病毒唑 ("RBV"）的聯合治療。用於慢性C肝治療的主要目標是持續的病毒學應答（"SVR"），這 指的是治療後持續一定的時間段維持不可檢測的血清HCV RNA水平。包括年齡、體重、種 族和晚期纖維化的宿主因素影響治療結果（Dienstag和McHutchison Gastroenterology ( 2006) 130:231-264 和 Missiha 等，Gastroenterology (2008) 134:1699-1714)，但是差的應 答預測。相反，如基因型以及治療時的病毒應答模式這樣的病毒因素可以用於確定治療成 功的可能性並單獨地指導治療持續時間，並且已經證明了它們在臨床實踐中是非常有用的 (Ge 等，Nature (2009) 461:399-401.)。
[0006] 儘管一些病人對SOC治療存在令人鼓舞的應答，但在C肝病毒感染病人中對PEG 化幹擾素/病毒唑聯合治療的整體應答僅有約50%。對於用延長持續時間（48-72周） 的PEG化幹擾素/病毒唑療法治療的1基因型HCV感染的病人，SVR率〈50% (Naggie等， J. Antimicrob. Chemother. (2010) 65:2063-2069.)。因此，需要提供與使用單獨的 PEG 化千 擾素或結合病毒唑的治療的結果相比SVR提高的治療。還需要提供縮短其中病人開始治療 後顯示出完全病毒抑制（陰性HCV狀態）證據的時間的治療。
[0007] 以商標PRGASYS?，銷售的 PEG 化幹擾素 a -2a ( "PEG-IFN- a -2a" 或 "PEG 千擾 素a-2a"）是通過皮下注射給藥的抗病毒劑，尤其表明單獨給藥或結合病毒唑給藥時，是 用於慢性C肝（"CHC"）的治療。表明P￡GASYS?E.是用於之前未用千擾素a治療的患有 代償性肝病的病人、具有肝硬化和代償性肝病的組織學證據的病人和患有CHC/HIV共同感 染的成人的CHC治療。推薦使用PEG-IFN- a -2a和病毒唑的聯合治療，除非病人是病毒唑 禁忌的或對病毒唑明顯不耐受。
[0008] 以商銷售的PEG化幹擾素a -2b ( "PEG-頂F- a -2b"或"PEG化 幹擾素a-2b"）也是通過皮下注射給藥的，並且表示單獨使用或結合病毒唑使用，用於治 療患有代償性肝病病人的CHC。與PEG-EF- a -2a相似，PEG-IFN- a -2b具有不希望的副作 用。
[0009] 以商標COPEGUS--銷售的病毒唑（"RBV"）是表示用於結合PEG化幹擾素治 療具有代償性肝病的之前未用PEG化幹擾素治療過的5歲和老年病人以及共同感染HIV 的成年CHC病人的CHC病毒感染的核苷類似物。單獨的病毒唑沒有批准用於CHC的治 療（€OPECJUS_: FDA-批准標籤，2011年8月修訂）。臨床試驗已經表明單獨的病毒 唑在患有CHC感染的一些病人的治療過程中，可以使W201丙氨酸氨基轉移酶（"ALT"） 水平短暫地正常化。然而，這些研究已經報導了單獨的病毒唑沒有在治療過程中或治 療後降低HCV RNA水平，並且沒有產生任何持續的血清學應答（Di Bisceglie等，Ann. Intern. Med. (1995) 123(12):897-903;Dusheiko 等，J.Hepatology(1996) 25:591 -598; Bodenheimer, Jr?等，Ifepatology (I"7) 26 (2) :473-477.)。一個臨床研究報導了觀察到用 病毒唑單獨治療（每日I. 0至I. 2g，持續24周）中的HCV RNA的降低；然而，觀察到的HCV RNA降低是暫時的，並且沒有接受病毒唑單獨治療的病人清除了 HCV RNA(Pawlotsky等，Ga stroenterology(2004) 126:703-714.)〇
[0010] 使用單獨的PEG化幹擾素或結合病毒唑的CHC治療具有幾個缺陷。首先，這種 治療對於許多病人是無效的。例如，特定的使用PEG化幹擾素和病毒唑組合的3期臨床 試驗報導了 54 %至63 %的SVR率，但另外的研究顯示出SVR率在特定的人群中可以低 得多（Feurstadt 等，Hepatology(2010) 51 (4): Il37-1143.)。其次，PEG 化幹擾素和病 毒唑的使用與特定的不良事件相關。例如，對PEG AS YS?:標籤上的黑框警告表明PEG 化幹擾素的使用可能引起或加重致命或威脅生命的神經精神病、自體免疫、缺血和感染 失調（PEGASYS? (PEG化幹擾素-a -2a)FDA-批准標籤，2011年9月修訂）。此外， COPEGUS味標籤上的黑框警告表明病毒唑不利影響可以包括溶血性貧血，並且"在暴露 於病毒唑的所有動物物種中，已經證明了顯著的致畸和胚胎毒性效應"（C0PBCEIS? (病 毒唑）FDA-批准標籤，2011年8月修訂）。最後，PEG化幹擾素病毒唑治療實驗方案是非常 昂貴的。鑑於這些缺點，已經認識到需要研發新的抗HCV藥物物質和治療方案。
[0011] FM最近批准了兩種另外用於基因型ICHC的治療的藥物產品，波普瑞韋 (boceprevir)和替拉瑞韋（telaprevir)，兩者都是HCV NSV4蛋白酶抑制劑。以商標 VIGTIBIJS銷售的波普瑞韋表明結合幹擾素和病毒唑用於患有代償性肝病（包括肝硬 化）並且之前未治療過或之前的幹擾素和病毒唑治療失敗的成年病人〇 18歲）的基因型 ICHC感染的治療。以商標INOVEK?'銷售的替拉瑞韋表明結合幹擾素和病毒唑用於患有 代償性肝病（包括肝硬化）並且初治或之前已經用基於千擾素的治療過（包括之前的無應 答者、部分應答者和復發者）的成年病人的基因型ICHC感染的治療。波普瑞韋和替拉瑞韋 都被批准了僅結合PEG化丁擾素和病毒唑給藥；沒有批准用於單獨治療或用於與單獨的病 毒唑結合給藥（:JNCI￥EK? (替拉瑞韋）FDA-批准標籤，2012年6月修訂；_vrCTRE.UTS? (波普瑞韋）FDA-批准標籤，2012年7月修訂）。
[0012] 波普瑞韋和替拉瑞韋的引入增加了 HCV感染病人可用的治療選擇；然而，兩種治 療方案都具有特定的缺點。主要缺點是波普瑞韋和替拉瑞韋方案仍然需要使用PEG化幹擾 素。以下概括了其它缺點。
[0013]波普瑞韋（結合PEG化a-2a和病毒唑使用）具有複雜的給藥方案，例如，進餐時， 每曰三次（每7至9小時）800mg (4 X 200mg)。此外，晚期臨床研究表明結合PEG化幹擾素 和病毒唑使用的波普瑞韋導致了 66%的SVR率（Manns等，Liver Int'1 (2012)27-31.)。此 夕卜，波普瑞韋方案必須給藥48周，這意味著治療成本非常昂貴。最後,結合PEG化幹擾素和 病毒唑的波普瑞韋的使用目前限於感染HCV基因型1的那些患者。
[0014] 替拉瑞韋方案（結合PEG化千擾素和病毒唑使用）需要進餐時每日三次（7-9小時 間隔）750mg(2X375mg)的給藥方案。對於接受了結合PEG化幹擾素和病毒唑的替拉瑞韋 I2 周的病人，報導了 79% 的 SVR率（Jacobson等，New Engl. J. Med. (2011)364:2405-2416)。 然而，報導揭示了約一半治療過的病人產生了皮疹或瘙癢，並且少數病人產生了嚴重的 Stevens-Johnson綜合症，一種致命的皮膚病症，在該情況中，必須終止方案。最後，結合 PEG化幹擾素和病毒唑的替拉瑞韋的使用目前限於感染HCV基因型1的那些患者。儘管與 波普瑞韋相比，替拉瑞韋的治療階段縮短了，但兩種方案的治療成本是大致相同的。
[0015] 儘管波普瑞韋和替拉瑞韋方案提供了另外的選擇，但這些替換的治療仍然具有缺 點。此外，使用波普瑞韋和/或替拉瑞韋結合PEG化幹擾素和病毒唑治療失敗的基因型1 病人可能產生不希望的NS3蛋白酶抑制劑抗性（E. g.，Pawlotsky，Ifepatology(2011)53(5) :1742-1751.)。需要更有效、安全、耐受、持續時間較短的改進治療方案，並且其與降低的病 毒突破和/或病毒抗性相關。特別地，需要有效治療CHC但與涉及幹擾素或PEG化幹擾素 的治療方案相比導致降低的副作用的無幹擾素治療方案。還需要用於千擾素不適合或幹擾 素不耐受的患有CHC感染的病人的無千擾素治療方案。
[0016] GS-7977 (也稱為索非布韋（SOfosbuvir)並且之前稱為PSI-7977)是目前處於慢 性HCV感染治療2期/3期試驗中的核苷類似物前藥。
[0017] 已經進行了幾個2期臨床試驗來評價在患有GTl、GT2或GT3HCV患者中給藥400mg GS-79778或12周的功效、安全性和耐受性，使用或未用病毒唑和可選的PEG化千擾素。這 些試驗的結果，連同體外研究的結果一起，揭示了結合病毒唑利用GS-7977的HCV治療方案 的幾個潛在且迄今為止未知的優點。這些結果提供了所公開和要求的用於治療HCV感染的 方法和組合物的基礎。


【發明內容】

[0018] 本文公開了一種治療感染C肝病毒的患者的方法，所述方法包括將有效量的 GS-7977和有效量的病毒唑給藥於患者一段時間。在一方面，所述方法包括將包含有效量 的GS-7977和有效量的病毒唑給藥於患者的無幹擾素治療方案。在特定的方面，所述方法 足以在該段時間結束後至少12周內在患者中產生不可檢測含量的HCV RNA。
[0019] 本文還公開了用於治療感染C肝病毒的患者的組合物，所述組合物包含有效量的 GS-7977和有效量的病毒唑。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0020] 圖I. HCV GT2/GT3為初治患者的治療過程中和治療結束（"EOT"）後長達12周的 平均HCV RNA(logl〇IU/mL)vs.時間的曲線（ELECTRON組1)，所述HCV GT2/GT3初治患者接 受了 GS-7977(400mg QD)和 RBV(1000/1200mg BID，基於體重）的組合 12 周的治療。
[0021] 圖2.用GS-7977或病毒唑處理的包含帶有S282T突變（與相應的野生型比較） 的lb、la、2a、2b、3a、4a和5a的HCV複製子的EC5。的倍數變化。
[0022] 圖3.在長期傳代研究（15-30天）中，用GS-7977、病毒唑以及GS-7977和病毒唑 的組合處理之前和之後，HCV複製子中S282位置的野生型的百分比。

【具體實施方式】
[0023] 定義
[0024] 本文中所用的短語"一個（a) "或"一個（an) "實體是指一個或多個所述實體；例 如，一種化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語"一個（a)"（或"一 個（an) "）、"一個或多個"和"至少一個"在本文中可以互換使用。
[0025] 術語"約"（也通過"?"來表示）具有其"約"的簡單且普通的含義，除了涉及 GS_7977的含量、病毒唑的含量或HCV RNA的含量。涉及GS-7977的含量、病毒唑的含量或 HCVRNA的含量，限定詞"約"反映出標準實驗誤差。
[0026] 本文中使用的術語"可選的"或"可選地"表示隨後表述的事件或環境可以發生 但不必需發生，並且描述包括其中事件或環境發生的情況和其中事件或環境沒有發生的情 況。
[0027] 本文中使用的術語"患者"意思是哺乳動物，其包括，但不限於，水牛，貓，牛，狗， 人，美洲能，猿，猴，鼠，豬，鼠和羊。優選，所述患者是人。
[0028] 本文中使用的術語"有效量"意思是足以減輕患者HCV感染症狀的含量。
[0029] 術語"不可檢測的含量"是指通過本文中所述的試驗方法測定時低於約15IU/mL 的檢測極限（"L0D"）的HCV RNA的含量。
[0030] 將針對根據本文中所述的治療方案之一治療的病人的持續病毒學應答（SVR)限 定為完成HCV治療方案並且治療後持續一段時間具有不可檢測含量的HCV RNA(即，〈約 I5IlVmL)的病人，如根據本文中所述的試驗方法測量的。SVR-N是完成本文公開的HCV治 療方案之一後N周的持續病毒學應答的縮寫。例如，SVR-4是完成本文公開的HCV治療方 案之一後4周的持續病毒學應答的縮寫。
[0031] 術語"製備物"或"劑型"用來包括固體和液體的活性化合物製劑，並且本領域技術 人員將認識到根據所需的劑量和藥物動力學參數，活性成分可以存在於不同的製備物中。
[0032] 本文中使用的術語"賦形劑，，是指用於製備藥物組合物的並且通常是安全、無毒並 且在生物上或其它方面不是不合需要的化合物，並且包括獸醫使用以及人藥物使用可接受 的賦形劑。 t〇〇33] RVR是用於快速病毒學應答的縮寫，並且是指在4周治療時血液中不可檢測的HCV RNA水平。已經報導了 RVR的出現是HCV GT-I病人中用PEG化幹擾素/病毒唑聯合治療48 周的全部治療過程的最終SVR的預測（Poordad等，Clin. Infect. Dis. (2〇〇8)46:78-84)。 [00 34] QD表示一天給藥一次所述劑量。
[0035] BID表示一天給藥兩次所述劑量。
[0036] TID表示一天給藥三次所述劑量。
[0037] QID表示一天給藥四次所述劑量。
[0038]在肝細胞和橫紋（骨骼和心臟）肌細胞中發現了最高活性的丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)。提高的血清ALT活性可以伴隨幹細胞損傷或橫紋肌壞死。隨著細胞損傷或死亡， ALT從細胞溶質中逸出。此外，從細胞溶質的ALT的釋放可以接著細胞壞死發生或作為具 有膜損傷的細胞損傷的結果。ALT活性的測定是相對靈敏的肝損傷的指示劑。血清中提高 的ALT活性的機理包括來自損傷細胞的酶釋放或酶活性的誘導，如來自藥物給藥的提高的 酶合成（Zeuzem 等，Aliment Pharmacol Ther. 2006 年 10 月 15 日；24(8) 1133_1149)0 [0039] 白細胞間介素28B(IL28B)基因編碼與I型幹擾素和IL-10家族關係較遠的細胞 因子。IL28B基因、白細胞間介素28A(IL28A)和白細胞間介素29(IL29)是三個密切相關 的細胞因子基因,其在作圖於19ql3的染色體區域上形成細胞因子基因簇。可以通過病毒 感染誘導由三個細胞因子編碼的細胞因子的表達。全部三個細胞因子己經顯示出與雜二 聚II類細胞因子受體相互作用，所述細胞因子受體由白細胞間介素10受體，P (ILlORB) 和白細胞間介素 28 受體，a (IL28RA)組成（National Center for Biotechnology Information，Entrez Gene Entry for IL28B，Gene ID:282617,2010 年 10 月 23 日更新）。
[0040] 身體質量指數（"BMI"）是基於個人體重和身高的測量並且基於個人身高用於估 算健康體重，採用平均身體組成。的單位是kg/m 2。
[0041] LOD是檢測極限的縮寫。在一方面，如本文中關於HCV RNA測量所用的，LOD為 約llU/mL至約60IU/mL，更優選約5IU/mL至約30IU/mL，並且甚至更優選約KHU/mL至約 20IU/mL。在特別優選的實施方案中，LOD為約15H/mL。
[0042] GT是用於基因型的縮寫。
[0043] IU是用於國際單位的縮寫，其是基於生物活性或效果的物質含量的測量。
[0044] 存在幾種公認的HCV基因型（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11)，其可以通過不同亞 型來進一步歸類：I (la、Ib 和 lc)、2 (2a、2b、2c)、3 (3a 和 3b)、4 (4a、4b、4c、4d 和 4e)、5 (5a)、 6 (6a)、7 (7a 和 7b)、8 (8a 和 8b)、9 (9a) UO(IOa)和 11 (Ila)。基因型 1 是北美和南美、歐洲、 亞洲、澳大利亞和紐西蘭發現的主要形式。基因型2和3也在北美、歐洲、澳大利亞、東亞和 非洲的一些部分廣泛分布。在非洲的一些部分，基因型4佔絕大多數，而在其它地方（如南 非），基因型5佔絕大多數。預期本文公開的方法對於每種HCV基因型並且特別是每種基因 型亞型的治療是單獨有效的。
[0045] 本文中使用的術語"無千擾素"是指沒有涉及將幹擾素或PEG化千擾素給藥於患 者的治療方案。
[0046] GS-7977, (S)-異丙基 2_(((S) -(((2R，3R，4R，5R) -5-(2, 4-二氧 _3, 4-二氫嘧 啶-I (2H)-基）-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷醯基）氨 基）丙酸酯，可從Gilead Sciences, Inc?獲得，在美國專利No. 7, 964, 580中有描述和要求 (也可以參見 US 2010/0016251、US2010/0298257、US2011/0251152 和 US2012/0107278)。 GS-7977具有結構：
[0047]

【權利要求】
1. 一種治療感染C肝病毒的患者的方法，所述方法包括將有效量的GS-7977和有效量 的病毒唑給藥於患者一段時間。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中該段時間是從約2周至約12周。
3. 根據權利要求1所述的方法，其中該段時間是約8周。
4. 根據權利要求1所述的方法，其中該段時間是約12周。
5. 根據權利要求1所述的方法，其中所述GS-7977的有效量是約lOOmg至約800mg的 日劑量。
6. 根據權利要求5所述的方法，其中所述GS-7977的有效量是約400mg的日劑量。
7. 根據權利要求1所述的方法，其中所述病毒唑的有效量是約600mg至約1400mg的日 劑量。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中所述病毒唑的有效量是約800mg或約lOOOmg至約 1200mg的日劑量。
9. 根據權利要求1所述的方法，其中所述GS-7977的有效量是約400mg的日劑量並且 所述病毒唑的有效量是約800mg或約lOOOmg至約1200mg的日劑量。
10. 根據權利要求1所述的方法，其中所述患者感染了 HCV基因型1、2、3、4、5或6,或 其任意組合。
11. 根據權利要求10所述的方法，其中所述患者感染了 HCV基因型1、2或3,或其任意 組合。
12. 根據權利要求1所述的方法，其中所述患者是病人群中的部分，並且所述病人群中 的至少一個患者在該段時間結束後至少12周內具有不可檢測含量的HCV RNA。
13. 根據權利要求12所述的方法，其中所述至少一個患者在該段時間結束後至少24周 內具有不可檢測含量的HCV RNA。
14. 根據權利要求12所述的方法，其中所述至少一個患者在該段時間結束後至少12周 內具有低於約15IU/mL的HCV RNA。
15. 根據權利要求14所述的方法，其中所述至少一個患者在該段時間結束後至少24周 內具有低於約15IU/mL的HCV RNA。
16. 根據權利要求1所述的方法，其中所述患者是人。
17. 根據權利要求1所述的方法，其中根據無幹擾素治療方案，給藥所述有效量的 GS-7977和有效量的病毒唑。
18. 根據權利要求17所述的的方法，其中無幹擾素治療方案包括將有效量的GS-7977 和有效量的病毒唑給藥於患者一段時間。
19. 根據權利要求1所述的方法，其中幹擾素和聚乙二醇幹擾素在該段時間不被給藥 於患者。
20. -種用於治療C肝病毒感染的組合物，所述組合物包含有效量的GS-7977和有效 量的病毒唑。
21. 根據權利要求20所述的組合物，其中所述組合物不包含聚乙二醇幹擾素。
22. 根據權利要求20所述的組合物，其中所述組合物包含每日給藥於患者的約lOOmg 至約800mg的GS-7977和每日給藥於患者的約600mg至約1400mg的病毒唑。
23. 根據權利要求22所述的組合物，其中所述組化合物包含每日給藥於患者的約 400mg的GS-7977和每日給藥於患者的約800mg或約lOOOmg至約1200mg的病毒唑。
24. 根據權利要求20所述的組合物，其中在對感染了C肝的患者治療一段時間後，所 述組合物在該段時間結束後至少12周內能夠提供具有不可檢測含量的HCV RNA。
25. 根據權利要求24所述的組合物，其中在對感染了C肝病毒的患者治療一段時間 後，所述組合物在該段時間結束後至少24周內能夠提供具有不可檢測含量的HCV RNA。
26. 根據權利要求24所述的組合物，其中在對感染了C肝病毒的患者治療一段時間 後，所述組合物在該段時間結束後至少12周內具有低於約15IU/mL的HCV RNA。
27. 根據權利要求26所述的組合物，其中在對感染了C肝病毒的患者治療一段時間 後，所述組合物在該段時間結束後至少24周內具有低於約15IU/mL的HCV RNA。
28. 有效量的GS-7977和有效量的病毒唑用於治療有需要患者的C肝病毒感染的用 途。
29. 根據權利要求28所述的用途，其中所述用途包括將有效量的GS-7977和有效量的 病毒唑給藥於患者約2周至約12周的一段時間。
30. 根據權利要求29所述的用途，其中該段時間是約8周。
31. 根據權利要求29所述的用途，其中該段時間是約12周。
32. 根據權利要求28所述的用途，其中所述GS-7977的有效量是約100mg至約800mg 的日劑量。
33. 根據權利要求32所述的用途，其中所述GS-7977的有效量是約400mg的日劑量。
34. 根據權利要求28所述的用途，其中所述病毒唑的有效量是約600mg至約1400mg的 日劑量。
35. 根據權利要求34所述的方法，其中所述病毒唑的有效量是約800mg或約lOOOmg至 約1200mg的日劑量。
36. 根據權利要求28所述的用途，其中所述GS-7977的有效量是約400mg的日劑量並 且所述病毒唑的有效量是約800mg或約lOOOmg至約1200mg的日劑量。
37. 根據權利要求28所述的用途，其中所述患者感染了 HCV基因型1、2、3、4、5或6,或 其任意組合。
38. 根據權利要求37所述的用途，其中所述患者感染了 HCV基因型1、2或3,或其任意 組合。
39. 根據權利要求28所述的用途，其中所述患者是病人群中的部分，並且所述病人群 中的至少一個患者在一段治療時間結束後至少12周內具有不可檢測含量的HCV RNA。
40. 根據權利要求39所述的用途，其中所述至少一個患者在該段治療時間結束後至少 24周內具有不可檢測含量的HCV RNA。
41. 根據權利要求39所述的方法，其中所述至少一個患者在該段治療時間結束後至少 12周內具有低於約15IU/mL的HCV RNA。
42. 根據權利要求41所述的方法，其中所述至少一個患者在該段治療時間結束後至少 24周內具有低於約15IU/mL的HCV RNA。
43. 根據權利要求28所述的方法，其中所述患者是人。
44. 根據權利要求28所述的用途，其中根據無幹擾素治療方案，給藥所述有效量的 GS-7977和有效量的病毒唑。
45. 根據權利要求44所述的的用途，其中無幹擾素治療方案包括將有效量的GS-7977 和有效量的病毒唑給藥於患者一段時間。
46. 根據權利要求28所述的用途，其中幹擾素和聚乙二醇幹擾素在一段治療時間內不 被給藥於患者。
【文檔編號】A61K31/513GK104244947SQ201280061815
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2012年10月26日 優先權日:2011年10月31日
【發明者】米利亞姆·米歇爾·貝裡, 羅伯特·G.·海因茲, 威廉·T.·西蒙茲, 亞德裡安·S.·雷, 莫紅梅, 克裡斯蒂·M.·赫布納 申請人:吉利德法莫賽特有限責任公司