2-中氮茚甲醯胺類化合物及其製備和用途
2023-07-31 01:27:21 3
2-中氮茚甲醯胺類化合物及其製備和用途
【專利摘要】本發明公開了一種新型2-中氮茚甲醯胺衍生物，其通式如（I）所示，其中，R的定義詳見說明書。此外，本發明還公開了上述化合物的製備方法、藥物組合物。本發明的2-中氮茚甲醯胺衍生物具有乙醯膽鹼α7受體激動作用。
【專利說明】2-中氮茚甲醯胺類化合物及其製備和用途
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種新型的2-中氮茚甲醯胺化合物及其製備方法，該類化合物具有乙醯膽鹼α 7受體激動作用，可用於預防和治療多種中樞神經精神系統病症，如精神分裂症、阿茨海默病、疼痛、癲癇、驚厥和抑鬱等。
【背景技術】
[0002]在中國，精神類疾病的社會負擔在十大疾病中排名居首位，其中精神分裂症是精神類疾病中最為嚴重、危害最大的一種疾病，全球發病率為1%_2%，終生患病率為 0.8%,死亡率比一般人群高 2-3 倍(Falkai 等，World Journal of Biological Psychiatry,2005,6 (3):132-191;Saha 等，PLoS Medicine, 2005, 2(5):e141;Auquier等，Pharmacoepidemiology and drug safety, 2006，15 (12): 873-879)。精神分裂症是基因和環境共同決定的一種遺傳性疾病，它的臨床表現可歸納為三大類:(1)陽性症狀，包括幻覺、妄想等；(2)陰性症狀，包括冷漠、興趣缺失、不合群等；(3)認知障礙，包括思維混亂、注意力下降、記憶受損等(Green 等,Biological Psychiatry, 2001, 49 (4): 374-384;Miyamotο等，Molecular Psychiatry, 2005, 10(1):79-104)。目前臨床使用最廣泛的抗精神分裂藥物的作用靶點是多巴胺受體和5-羥色胺受體，這些藥物均存在嚴重的限制性，比如(I)會導致體重增加，泌乳素分泌、QT間期延長等副作用；(2)幾乎不減輕常見且通常最能使人衰弱的陰性症狀和認知障礙等。
[0003]菸鹼是菸鹼型乙醯膽鹼受體的一個典型激動劑，它可以對認知功能產生積極效應。許多精神分裂症患者吸菸，患者中吸菸者的比率是普通人的2-4倍。吸菸已經成為精神分裂症患者自我治療的一種措施。
[0004]乙醯膽鹼受體包括毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體(mAChR)和菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)，它們的分類是基於毒蕈鹼和菸鹼作用的選擇性。毒蕈鹼型受體屬於G蛋白偶聯受體超家族；菸鹼型受體屬於配體門控離子通道超家族，可以調控細胞內外離子(如Na+、K+、Ca2+等)的流通(Pohanka 等，International Journal of Molecular Sciences, 2012, 13 (2):2219-2238; Jensen 等，Journal of Medicinal Chemistry, 2005，48 (15): 4705-4745)。到目前為止，共有17種nAChR的單體被克隆出來，包括肌肉型單體(a 1，β?，δ，Υ，ε)和神經型單體(a 2~010和0 2~04)。這些單體可以通過組裝，形成多種多樣的五聚體，發揮不同的生理學功能(Yakel 等，The Journal of Physiology, 2010, 588 (4): 597-602; Jensen 等，Journal of Medicinal Chemistry, 2005，48 (15):4705-4745)。
[0005]在腦中最豐富的菸鹼型乙醯膽鹼受體是α 4 β 2受體和α 7受體。α 7受體主要表達於皮質區、海馬區和皮下邊緣區，且通常存在於突觸前。α 7受體激動劑已顯示出可以增加齧齒動物體內神經遞質的釋放，包括乙醯膽鹼、多巴胺、穀氨酸、Y-氨基丁酸等。α7受體激動劑已顯示出可以提高正常和老齡動物的學習和記憶功能，逆轉東莨菪鹼誘導的記憶缺陷等藥理學作用。
[0006]阿茨海默症的臨床表現包括進行性認知退化，日常生活自理能力下降等等。在疾病的晚期階段，肌肉組織的退化可導致患者不能自己進食且最終變得臥床不起；患者的語言變得混亂甚至語言能力完全喪失；不能獨立地執行任務且需要護理等。因此，迫切需要增強患者的認知功能。
[0007]許多研究顯示阿茨海默症伴隨著皮質區和海馬區中菸鹼型乙醯膽鹼受體的減少。給予α7受體激動劑可以增強阿茨海默症患者的認知功能。α7受體激動劑可以提高正常和老齡動物的學習和記憶功能以及逆轉東莨菪鹼誘導的記憶缺陷等。
[0008]有關α 7受體及其配體的文獻和專利報導還包括:Broad等,Drugs Future, 2007,32 (2): 61-170; Romanelli 等，ChemMedChem, 2007, 2 (6): 746-767; Picciotto 等，J.Neurbio
?, 2002, 53:641-655; Brening 等，Ann.Rep.Med.Chem., 2005, 40: 3-16 ；Swain 等，J.Med.Chem.，1992，35:1019-1031;W02008/00469;W02003/092580;W02004/00069;US20090270405.
【發明內容】
[0009]本發明人經研究發現了一種新的2-中氮茚甲醯胺類化合物，它們具有α 7受體激動的藥理學作用和改善整體動物學習記憶的藥效學作用。
[0010]本發明的目的是提供一種新的2-中氮茚甲醯胺類化合物。
[0011]本發明的第二個目的是提供上述化合物的製備方法。
[0012]本發明的第三個目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。
[0013]本發明的第四個目的是提供上述化合物的醫藥用途。
[0014]具體地說，本發明提供了一種如通式(I)所示的2-中氮茚甲醯胺類的化合物，或其藥學上可接受的立體異構體、前藥、鹽、溶劑化物、或者水合物:
[0015]
【權利要求】
1.一種如通式(I)所示的2-中氮茚甲醯胺類的化合物，或其藥學上可接受的立體異構體、前藥、鹽、溶劑化物、或者水合物:
2.如權利要求1所述的化合物，為式(I』)所示的化合物:
3.如權利要求1所述的化合物，為式(I」)所示的化合物:
4.如權利要求1所述的化合物，為式(I」』)所示的化合物:
5.如權利要求1所述的化合物，為式(I」」)所示的化合物:
6.如權利要求1所述的化合物，其中，R為氫； 或者，R為氯； 或者，R為溴； 或者，R為甲基； 或者，R為噻吩； 或者，R為苯基，或被甲基、叔丁基、苯基或-N(CH3) 2所取代的苯基。
7.一種選自下列的化合物，或其藥學上可接受的立體異構體、前藥、鹽、溶劑化物、或者水合物: N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 5-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 6-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 7-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 8-氯-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 5-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 6-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 7-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 8-溴-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 5-甲基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； N- ((3R)-奎寧-3-基)-5-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； N- ((3R)-奎寧-3-基)-6-(噻吩-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； N- ((3R)-奎寧-3-基)-6-(噻吩-2-基)中氮茚-2-甲醯胺； 5-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 6-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 7-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 8-苯基-N-((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-5-臨-甲苯基中氮茚-2-甲醯胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-5-間-甲苯基中氮茚-2-甲醯胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-6-鄰-甲苯基中氮茚-2-甲醯胺； N-((3R)-奎寧-3-基)-6-間-甲苯基中氮茚-2-甲醯胺； 5-(4-叔丁基苯基)-N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 6-(4-叔丁基苯基)-N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 5-(聯苯-4-基)-N- ((3R)-奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺； 5-(3-( 二甲氨基)苯基)-N-((3R)_奎寧-3-基)中氮茚-2-甲醯胺。
8.權利要求1所述化合物的製備方法，包括:式(V)化合物與式(VI)化合物3-氨基奎寧二鹽酸鹽反應得到式(I)化合物:
9.一種藥物組合物，其包括藥理學上有效量的權利要求1-6中任一權利要求所述化合物和一種藥學可接受的載體。
10.權利要求1-6中任一權利要求所述化合物作為α7菸鹼型乙醯膽鹼受體激動劑的用途。
【文檔編號】A61P25/18GK103923105SQ201410156194
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月17日 優先權日:2014年4月17日
【發明者】張亮仁, 王克威, 馬小卓, 唐婧姝, 李青, 張桂森 申請人:北京大學