錫作為中介的蔗糖-6-酯的區域選擇性合成的製作方法

2023-07-31 01:26:01 1

專利名稱：：錫作為中介的蔗糖-6-酯的區域選擇性合成的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用於合成蔗糖-6-酯的方法和新型策略，所述的蔗糖-6-酯是氯化蔗糖，r-6'-二氯-r-6'-二脫氧-(3-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-卩比喃半乳糖苷(TGS)的前體。本發明還包括一種通過包括形成新型甲錫亞烷基(stannylene)中間體化合物的區域選擇性反應來合成蔗糖-6-酯的新型方法。
背景技術：
：由於需要與高選擇性反應位點競爭，在蔗糖分子的低選擇性反應位點進行氯化，因此氯化蔗糖的製備是一個複雜的過程。通常，該目的是通過以下過程實現，該過程本質上包括通過使用各種保護試劑，如烷基/芳基的酸酐、酸的氯化物、原酸酯等來保護糖分子的吡喃糖環中的6-羥基基團，然後在所需位置(r-6，和4)氯化該已被保護的蔗糖而得到目標產物的乙醯基衍生物，然後脫去乙醯基得到目標產物r-6，-二氯-r-6，-二脫氧-卩-呋喃果糖-4-氯-4-脫氧-吡喃半乳糖苷，艮口，4,1，,6，-三氯半乳蔗糖(TGS)。如被更為詳細地記載在美國專利U.S.Pat.Nos.4,343,934,4,362,869,4,380,476和4,435,440以及印度和國際專禾U申請(563/MUM/2004)WO/2005/090374,WO/2005/090376,1316/MUM/2004(PCT/IN05/00408),l/MUM/2005(PCT脂/05/00434)，545/MUM/20051047/MUM/20051048/MUM/20051127/MUM/20051173/MUM/20051172/MUM/20051176/MUM/2005中的TGS的現有技術生產方法的策略都類似於下述方法的範圍通過Vilsmeier—Haack試劑氯化蔗糖-6-乙酸酯，以形成6-乙醯基-4,1，6，-三氯半乳蔗糖(TGS-6-乙酸酯)。氯化反應後，在反應混合物本身中進行6-乙醯基-TGS的脫乙醯形成TGS。然後用各種基於選擇性提取的方法從該反應的混合物中純化由此獲得的TGS，將其提取入不與水混溶的溶劑或者多種溶劑中。在上述反應中，所述的乙醯基基團也可以是任何其它的醯基基團。通過醯基對蔗糖分子上的羥基基團進行取代並不總是限於發生在所希望的6位上。通常，在正常的反應條件下，酯化反應也會在其它位置發生，從而產生在不同位置取代的蔗糖分子的混合物，其會導致形成一個或多個多-取代的蔗糖酯。為了從其它酯中分離出所需的蔗糖-6-酯通常是一個很麻煩的過程。只有控制該反應為區域選擇性取代，即僅在所需位置取代，這個問題才可被克服。
發明內容本發明公開了作為有機金屬錫催化劑和蔗糖的產物的一種新型甲錫亞烷基(stannylene)加合物的形成。本發明還公開了一種用於合成例如6-取代的蔗糖衍生物的蔗糖化合物的區域選擇性方法，該方法是通過特定地僅提高6位反應方向的發生機率並且因而製備作為單一的主要產物的單取代衍生物。蔗糖-6-乙酸酯的製備僅僅是本發明可適用的一個例子。該方法也可應用於更多的這種類似的反應中。本發明的方法包括使蔗糖和相對於所用的蔗糖的量僅為一半摩爾量的DBTO反應，用於直接生成1,3-(二O-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基(1,3.(diO-sucrose)dibutylstannylene)，其為一種新/新型的加合物。現有技術David等已經在areviewarticleTetrahedron,Vol41,No.4,pp.643-663,1985的圖3和圖4中公開了作為錫化合物和含羥基化合物(例如碳水化合物類)的反應的結果的錫氧化合物(stannoxylcompounds)的形成。錫氧化合物在烷基化反應或乙醯基化反應時將產生醚或酯。Wagner等在J.Org.Chem.,39,24(1974)中公開了核苷的二丁基甲錫亞烷基衍生物。Holzapfel等人在"SucroseDerivativesandtheSelectiveBenzoylationoftheSecondaryHydroxylgroupsof6,1',6'畫tri-0-tritylsucrose",S.Afr.Tydskr.Chem,1984,37(3),pages57-61中報導了二丁基氧化錫(DBTO)和6,1',6'-三-0-三苯甲基蔗糖反應，接著是和苯甲醯氯反應，生成72%收率的3'-0-苯甲醯-6,l',6'-三_0_三苯甲基蔗糖和9%的2-0-苯甲酸酯衍生物，以及少量的2,3'-二苯甲酸酯衍生物。Navia等(1990)在美國專利no.4950746中公開了一種方法，該方法包括使蔗糖和1,3-二(烴氧基化H，l，3,3-四(烴基)二錫氧垸(distannoxane)反應，生成1，3-二-(6-0-蔗糖)-1，1，3,3四(烴萄二錫氧烷，其為一類新的化合物，然後其與醯化試劑反應生成蔗糖-6-酯。在本發明的一個優選的方面，所述的1,3-二(烴氧基化)-1,1，3,3-四(烴基)二錫氧烷反應物是在原位生成的，例如，通過使二(烴基)氧化錫或等效的反應物和醇或酚反應。在Navia等(19卯)的方法中，從反應物化學計量的轉化成加合物，蔗糖和DBTO分別是1:1摩爾以形成二錫氧垸加合物，所述加合物的理論上的元素分析顯示出錫含量為20.63%。Neiditch等(1991)在美國專利no.5,023,329,Vemon等(1991)在美國專利no.5,034,551,Walkup等(1992)在美國專利no.5,089,608中報導了使用有機金屬錫催化劑的區域選擇性取代方法和由此形成的加合物。這些專利中都沒有公開本發明的加合物、該加合物的製備方法和其在蔗糖-6-酯的區域選擇性合成中的應用。具體實施方式本發明的方法包括使蔗糖和二丁基氧化錫反應生成一化合物，該加合物顯示出約13.213.7%的錫含量和如圖2所示的質譜圖，該質譜圖與如圖l所示的1,3-(二0-蔗糖)二丁基甲錫亞垸基加合物的結構一致。這種加合物是一種新型的加合物，至今未見報導。然後將這種加合物用醯化試劑處理，以形成蔗糖-6-酯。通常，本發明的方法包括將蔗糖溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，然後加入DBTO。還可以使用環己垸代替DMF。其中用於此反應的蔗糖和DBTO的優選比例為蔗糖的l眾5摩爾當量，儘管1:1的比例也可以形成同樣質量和同樣組成的本發明的甲錫亞垸基(stannylene)。需要不斷地除去在反應過程中形成的水。當該混合物被加熱到80-85。C並持續加熱10-13小時時，可以最優選的方式完成該反應。除去DMF，優選地通過共沸蒸餾方式。通過加入二氯甲烷，優選體積比為1:2，從濃稠的反應物料中分離出作為沉澱物的加合物。儘管本發明優選的有機錫催化劑是二丁基氧化錫，但是其上的丁基基團也可以是任何的垸基、環垸基、芳基或芳基烷基，包括但不局限於甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、苯甲基、苯乙基、苯基、萘基、環己基和取代的苯基。同樣地，作為氧化物的替換，該有機金屬錫催化劑還可以是一種二醇鹽、二滷化物、二醯化物或其它有機錫化合物，其能夠在反應混合物中生成類似於1,3-(二O-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基的結構的1,3-(二O-蔗糖)二(羥基烴基)甲錫亞烷基。優選的用於該反應的溶劑是DMF或環己烷。基本上可以使用任何能夠溶解蔗糖和所選擇的有機金屬錫催化劑(在優選實施方式中是DBTO)的可選溶劑。基於經濟和方便來確定加熱的溫度和加熱的持續時間。然而，還需使用其它能夠生成本發明加合物的條件，也就是說，在優選實施方式中的l，3-(二O-蔗糖)二丁基甲錫亞垸基，或任一1，3-(二O-蔗糖)二(烴基)甲錫亞垸基。本發明的加合物，1,3-(二O-蔗糖)二(烴基)甲錫亞垸基，也可被設計為以下式代表的"二(羥基烴基)甲錫亞烷基蔗糖"R'—0-畫Sn(R)2--O--R'其中在本發明優選實施方式中每個R'單獨地代表蔗糖-6-酯，然而R'也可以是其它羥基烴基(hydroxycarbyl)或烴基基團，其中每個R單獨地代表烴基基團，例如，烷基、環垸基、芳基或芳基垸基。與本發明的加合物類似的分子還可包括那些化合物，其中R'代表垸基、環烷基、芳基或芳基烷基，它們也被本發明的範圍所包括。圖3給出了形成本發明的新型加合物1，3-(二O-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基的機理。在現有技術方法中，認為是兩分子的蔗糖和兩分子的錫的氧化物反應得到一種加合物，然而我們發現一分子的錫的氧化物和兩分子的蔗糖在醯化後形成的加合物足夠提供/解釋所需終產物的形成。除了通過加入二氯甲烷來進行沉澱的方法外，還可以使用本領域熟知的用於分離和純化的方法，包括沉澱、結晶、重結晶等，來分離二(羥基烴基)甲錫亞垸基蔗糖。該二(羥基烴基)甲錫亞垸基蔗糖可無需進一步純化，或是在純化成各種級別後繼續用於醯化反應，並且該二(羥基烴基)甲錫亞烷基蔗糖可在原位使用，即在反應混合物中形成時無需分離或分離後。用於醯化二(羥基烴基)甲錫亞烷基蔗糖的試劑通常是約1摩爾，優選過量一點點，但是不能少於l摩爾。優選的醯化試劑是乙酸酐或苯甲酸酐，儘管可供選擇的能夠醯化的試劑還包括但不局限於苯甲酸和取代的苯甲酸、烷酸(alkanoicacids)、飽和和不飽和的長鏈脂肪酸、不飽和的酸、飽和和不飽和的二羧酸等的酸的滷化物。說明書第5/9頁用於進行醯化反應的本發明所使用的優選的溶劑是N二垸基取代的醯胺，最優選的是DMF。但是，在反應物和反應產物都是可溶於其中時，使用可選的惰性有機溶劑或其它極性質子化合物可以達到同樣的結果。反應全程在75。C100。C之間的範圍(此處使用的優選的溫度是80-85°C)進行，然後進一步加熱6-18小時(優選的時間為10-13小時)。使用本發明的方法回收的蔗糖-6-酯可被進一步使用溶劑洗去雜質，在所述的溶劑中蔗糖-6-酯是不溶的而雜質是可溶的。乙腈或丙酮就是這種可用於洗滌的溶劑。上述加合物的形成和進一步處理以形成蔗糖-6-酯的優點在於減少了DBTO的消耗。由於與上述USpat4950746中所主張的方法相比，僅需50%的有機金屬錫催化劑，其明顯降低了成本。下面通過各種實施例舉例說明本發明的工作。應當合理地理解，在說明書中描述的實施方式和實施例僅僅是舉例說明本發明的主張，並沒有限定與本發明主張的範圍相一致的可用的方法、反應物、反應條件的範圍。本發明的修改、改編及變化，和類似於本發明主張的且對於本領域的技術人員明顯的產品和方法都被包括在本公開的範圍內。同樣地除非是上下文不允許，否則單數也包括了複數。這樣，"一種方法"也包括了"多種方法"和"一種產品"也包括了"多種產品"。實施例13-(二O-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基的製備將蔗糖(200g)溶解在600ml的DMF中，加入145.6g的DBTO，並加熱到80-85°C。將此加熱保持10-13小時以除去在加合物形成過程中形成的水。將反應物料冷卻，通過共沸蒸餾完全除去DMF。將得到的濃稠物料用1:2體積的二氯甲烷處理。過濾所形成的固體，用過量的二氯甲烷洗滌。分析所得到的黃色粉末中的錫含量。用200g的蔗糖和72.8g的DBTO以同樣的方式再次進行同樣的實驗，並分析所得到的黃色粉末中的錫含量。分析這些產物。分析方法和分析錫含量分析通過原子吸收光譜其它元素分析通過CHN分析器分子量分析通過氣相質譜(GCMS)圖2示出了蔗糖DBTO為1:0.5摩爾當量時的加合物的質譜。在該譜圖中，錫被擠出並且兩個蔗糖部分和一個蔗糖部分結合。圖3示出了反應機理的圖解。所得到的結果列於表l。表1、在兩種不同的相對摩爾濃度DBTO下形成的加合物的錫含量tableseeoriginaldocumentpage9表2、加合物的元素分析tableseeoriginaldocumentpage9結果表明由1:0.5的蔗糖:DBTO形成的加合物是按照圖1中的結構。不管蔗糖DBTO的摩爾比例是1:1或是1:0.5，上述兩種反應形成的加合物的錫含量都顯示出相似的錫含量，表明兩種情況下實際形成的加合物具有相同的類型和結構且其形成的機理也是按照相同的路線。結果表明加合物的結構是如圖l所示。實施例2蔗糖-6-乙酸酯的合成A)在反應過程中從3-(二0-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基原位形成的蔗糖-6-乙酸酯將蔗糖(200g)溶解在600ml的DMF中，加入72.8g的DBTO，並加熱到80-85°C。將此加熱保持10-13小時以除去在加合物形成過程中形成的水。然後將反應物料冷卻至室溫並冷至0°C。邊攪拌邊向反應物料中滴加75ml乙酸酐。然後將反應物料逐漸升至室溫，並通過頻繁的TLC分析來監測乙醯化反應。在約3~4小時後，完成了乙酸酯的形成。然後加入50ml水來終止該反應。在形成的乙酸酯中的DBTO被萃取入1:2v/v環己垸中2次。然後分出該層並對反應物料進行除水。當完成水的共沸蒸餾後，使用HPLC分析蔗糖-6-乙酸酯。結果顯示作為主峰的蔗糖-6-乙酸酯有78%的轉化率。用145.6g的DBTO取代量進行類似的實驗，且得到的最終轉化率為80%的蔗糖-6-乙酸酯。B)從在反應過程中形成的分離的3-(二0-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基的蔗糖-6-乙酸酯將500g的3-(二O-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基加合物溶解在500ml的DMF中，並加熱到40-45。C，並攪拌30分鐘至完全溶解。然後將反應物料冷卻至室溫並進一步冷至0。C。邊攪拌邊向反應物料中滴加75ml乙酸酐。然後將反應物料逐漸升至室溫，並通過頻繁的TLC分析來監測乙醯化反應。在約34小時後，完成了乙酸酯的形成。然後加入50ml水來終止該反應。在形成的乙酸酯中的DBTO被萃取入1:2v/v環己垸中2次。然後分出該層並對反應物料進行除水。當完成水的共沸蒸餾後，使用HPLC分析蔗糖-6-乙酸酯。結果顯示作為主峰的蔗糖_6-乙酸酯有79.5%的轉化率。實施例3使用二辛基氧化錫將蔗糖轉化為蔗糖-6-苯甲酸酯將蔗糖(20g)溶解在100ml的DMF中，加入10.6g的二辛基氧化錫，並加熱到85-90。C。將此加熱保持10-15小時以除去在加合物形成過程中形成的水。然後將反應物料冷卻至室溫並冷至15°C。將19.8g(卯n/。純度)的苯甲酸酐溶解在20ml的DMF中，然後邊攪拌邊將其滴加到反應物料中。然後將反應物料逐漸升至室溫，並通過頻繁的TLC分析來監測苯甲醯化反應。在約10-15小時後，完成了苯甲酸酯的形成。然後加入5ml水來終止該反應。在形成的苯甲酸酯中的二辛基氧化錫被萃取入L2v/v環己垸中2次。然後分出該層並對反應物料進行除水。當完成水的共沸蒸餾後，使用HPLC分析蔗糖-6-苯甲酸酯。結果顯示作為主峰的蔗糖-6-苯甲酸酯有85%的轉化率。實施例4使用戊二酸酐作為醯化試劑來生成蔗糖-6-戊二酸酯將蔗糖(10g)溶解在50ml的DMF中，加入3.64g的DBTO，並加熱到80-85°C。將此加熱保持5-6小時以除去在加合物形成過程中形成的水。然後將反應物料冷卻至室溫並冷至15°C。將4.3g的戊二酸酐溶解在10ml的DMF中，然後邊攪拌邊將其滴加到反應物料中。然後將反應物料逐漸升至室溫，並通過頻繁的TLC分析來監測酯化反應。在約5-8小時後，完成了酯的形成。然後加入3ml水來終止該反應。在形成的戊二酸酯中的DBTO被萃取入1:2v/v環己烷中2次。然後分出該層並對反應物料進行除水。當完成水的共沸蒸餾後，使用HPLC分析蔗糖-6-戊二酸酯。結果顯示蔗糖-6-戊二酸酯量有75%的轉化率。實施例5使用月桂酸酐作為醯化試劑來生成蔗糖-6-月桂酸酯,將蔗糖(5g)溶解在25ml的DMF中，加入1.82g的DBTO，並加熱到80-85。C。將此加熱保持4-5小時以除去在加合物形成過程中形成的水。然後將反應物料冷卻至室溫並冷至20。C。將7.27g的月桂酸酐溶解在15ml的DMF中，然後邊攪拌邊將其滴加到反應物料中。然後將反應物料逐漸升至室溫，並通過頻繁的TLC分析來監測酯化反應。在約10-15小時後，完成了酯的形成。然後加入2ml水來終止該反應。在形成的月桂酸酯中的DBTO被萃取入1:2v/v環己烷中2次。然後分出該層並對反應物料進行除水。當完成水的共沸蒸餾後，使用HPLC分析蔗糖-6-月桂酸酯。結果顯示蔗糖-6-月桂酸酯量有65%的轉化率。實施例6使用丙酸酐作為醯化試劑來生成蔗糖-6-丙酸酯將蔗糖(5g)溶解在25ml的DMF中，加入1.82g的DBTO，並加熱到80-85°C。將此加熱保持4-5小時以除去在加合物形成過程中形成的水。然後將反應物料冷卻至室溫並冷至20。C。邊攪拌邊將2.49g的丙酸酐滴加到反應物料中。然後將反應物料逐漸升至室溫，並通過頻繁的TLC分析來監測酯化反應。在約3-5小時後，完成了酯的形成。然後加入2ml水來終止該反應。在形成的丙酸酯中的DBTO被萃取入1:2v/v環己烷中2次。然後分出該層並對反應物料進行除水。當完成水的共沸蒸餾後，使用HPLC分析蔗糖-6-丙酸酯。結果顯示蔗糖-6-丙酸酯量有75%的轉化率。權利要求1、一種化合物，通式為R′--O--Sn(R)2--O--R′，其中每個R′單獨地代表羥基烴基、烷基、環烷基、芳基或芳基烷基；每個R單獨地代表烴基基團，例如，烷基、環烷基、芳基或芳基烷基。2、根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物包括式(蔗糖-6-酯)-0-Sn(R)2-0(蔗糖-6-酯)、(蔗糖-6-酯)-0-Sn(R)2-0-(蔗糖-6-酯)、(蔗糖-6-酯)-0-311(丁基)2-0-(蔗糖-6-酯)、(蔗糖-6-乙酸酯)-0-Sn(丁基)2-0(蔗糖-6-乙酸酯)、(蔗糖-6-苯甲酸酯)-0-Sn(丁基)2-0-(蔗糖-6-苯甲酸酯)、(蔗糖-6-戊二酸酯)-0-Sn(丁基)2-0(蔗糖-6-戊二酸酯)、(蔗糖-6-月桂酸酯)-0-Sn(丁基)2-0-(蔗糖-6-月桂酸酯)、(蔗糖-6-丙酸酯)-0-811(丁基)2-0-(蔗糖-6-丙酸酉旨)等。3、一種生產權利要求1所述的化合物的方法，當所述的化合物為通式(蔗糖-6-酯)-O-Sn(R)2-O-(蔗糖-6-酯)時，順序地包括a、將蔗糖和二(烴基)錫催化劑以適當的摩爾比例溶解在一種溶劑中，所述的二(烴基)錫催化劑優選二丁基氧化錫，所述的適當的摩爾比例優選相對於所用蔗糖的摩爾數為約1:0.5，所述的溶劑優選N，N-二甲基甲醯胺(DMF);b、使反應在便於連續除水的條件下持續6—18小時，優選約10—13小時，優選包括在一升高的溫度，優選在約80-85。C，將反應混合物持續加熱；c、通過一種包括共沸蒸餾的適宜的方法從反應混合物中任選地除去DMF;d、任選地使用一分離方法分離該化合物，所述的分離方法包括使用二氯甲烷來處理，所述二氯甲垸的體積足以促使權利要求l的化合物沉澱出來，優選地對於每體積濃縮的反應物物料使用2體積的二氯甲垸。4、一種生產蔗糖-6-酯的方法，該方法包括從一個包括反應混合物的溶液開始，所述的反應混合物包含通式化合物(蔗糖-6-酯)-O-Sn(R)2-O-(蔗糖-6-酯)，包括如下的步驟a、如果需要的話，將溶液或反應物料冷卻至室溫並進一歩冷至約0。C;b、通過邊攪拌邊加入，優選滴加，一種醯化試劑來醯化權利要求1所述的化合物，所述的醯化試劑優選相對於溶液或反應物料中的權利要求1的化合物的摩爾濃度，約l摩爾當量的乙酸酐或苯甲酸酐；或通過使用可選的醯化試劑來醯化權利要求1所述的化合物，所述的醯化試劑包括苯甲酸和取代的苯甲酸、烷酸、飽和和不飽和的長鏈脂肪酸、不飽和的酸、飽和和不飽和的二羧酸等的酸的滷化物；c、逐漸升高權利要求4的b中的反應物料的溫度至室溫約3—4小時，直至醯化反應完全；d、加入水來終止該反應；e、從形成的乙酸酯中萃取DBTO到環己垸中，優選以l:2體積/體積的比例，優選2次；f、使權利要求4的e中的反應物料經歷除水，優選通過共沸蒸餾方式。5、根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，蔗糖-6-酯包括蔗糖-6-乙酸酯，蔗糖-6-苯甲酸酯，蔗糖-6-戊二酸酯，蔗糖-6-月桂酸酯，蔗糖-6-丙酸酯等。全文摘要本發明本公開了一種蔗糖-6-乙酸酯的區域選擇性的合成方法，該方法通過使用蔗糖和DBTO形成一種新型的蔗糖-錫加合物。該新型的錫加合物可以用式(6-O-蔗糖)-O-Sn(丁基)2-O-(6-O-蔗糖)或1，3-(二O-蔗糖)二丁基甲錫亞烷基來代表。該加合物被醯化生成作為主要產物的蔗糖-6-乙酸酯或蔗糖-6-苯甲酸酯。文檔編號C07H1/00GK101132705SQ200680005691公開日2008年2月27日申請日期2006年2月20日優先權日2005年2月22日發明者拉克什·拉南,森迪普·奧蘿拉,莫哈莫德·莫菲朱丁申請人:法馬德醫療保險私人有限公司