奧硝唑緩釋滴丸及其製備方法
2023-07-31 09:45:01
專利名稱：奧硝唑緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明屬於西藥製劑領域，特別是涉及一種治療婦科病中毛滴蟲、阿米巴蟲、賈第蟲、 厭氧菌感染的含奧硝唑緩釋釋藥的藥物及其製備方法。
背景技術：
毛滴蟲、阿米巴蟲、賈第蟲、厭氧菌感染是一種臨床常見病。阿米巴蟲病、賈第蟲病較 高的發病率和世界範圍的廣泛分布使它們成為人類主要的寄生蟲疾病；而滴蟲病是最常見的 非病毒性傳播病之一。在美國每年約2.5 3百萬婦女，世界範圍內有1.8億人接觸此疾 病。自從甲硝唑開發成功用於治療此類疾病以來，人類一直在想辦法發現療效更好，副作用 更少的藥物。因此，人們又開發出替硝唑和奧硝唑。奧硝唑在療效上優於甲硝唑，略優於替硝唑或與替硝唑相當。奧硝唑無死難者突變和致 畸作用，與乙醇無不良相互作用，而甲硝唑和替硝唑卻有致突變和致畸作用報導，且與乙醇 有不良相互作用。目前奧硝唑己有片劑、膠囊劑和注射劑等。但都存在著一定不足之處。如 膠囊、片劑在服藥後，經胃腸吸收進入血液，再由血液到達病灶，有效成份己大大減少，由 於病灶處的藥物濃度有限，因而不能很快、很好地殺死致病菌，還容易產生噁心、嘔吐、舌 炎、厭食、上腹部痛、腹瀉等胃腸道不良反應。另外片劑、膠囊服用後存在著溶出度低、服 藥次數多、奏效時間短、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也 直接影響著治療的效果。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。 發明內容本發明的目的旨在提供一種療效好，毒副作用低，廣譜抗菌，使用更安全，服藥次數少， 奏效時間長，採用固體分散技術製備而成的奧硝唑緩釋滴丸製劑，從藥物的結構方式上徹底 改變了常規口服製劑所存在的缺陷。由於預先使藥物的活性成分與基質熔融為一體並形成液 態，使得藥物活性成分充分溶解並均勻的分散在基質熔融液的化學晶格中，從而使得藥物分 子(團)的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解後與胃腸道黏膜的接觸面積；同時 由於基質的親水性骨架存在，使得滴丸在服用後能夠迅速溶解，並被胃腸道黏膜所吸收，起 到了高速、高效的優良作用。另外由於滴丸的疏水性骨架存在，使得藥物具有緩釋釋藥作用，達到長效功能。本發明所涉及的奧硝唑緩釋滴丸，以奧硝唑為原料，把親水性骨架材料和疏 水性骨架材料混合作為混合基質與奧硝唑一起製備而成。採用以下技術方案，即可得到本發 明所涉及的奧硝唑緩釋滴丸-[主要成份1.藥物原料奧硝唑1. 1化學名稱l-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑1. 2分子識C7HICIN303 1. 3化學結構式2.基質親水性骨架材料和疏水性骨架材料2.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、蜂蠟、巴西棕桐酸、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯和十八 烷醇上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；製備方法1. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的奧硝唑緩釋滴丸由10-40%奧硝唑和50-90%的基質，基質包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料。2. 製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融， 加入相應比例的奧石肖唑，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱 中，成形後取出，即得。3. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。4. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於100#的二甲基矽油。5. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30'C 55'C,底部的溫度為-4'C 8'C。奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之後第三代硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原 生質(如滴蟲等)感染作用。其發揮抗微生物作用，是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原 成氨基或通過自由基的形成，與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。可廣泛用於治 療由厭氧菌、阿米巴原蟲、賈滴蟲、毛滴蟲等感染引起的各種疾病。婦科臨床常見的感染性1有益效果疾病包括細菌性陰道病、滴蟲病、盆腔炎、念珠菌性陰道炎，由淋球菌、梅毒螺旋體等引起 的性傳播疾病以及婦科手術中的感染。上述感染性疾病的致病菌多數包括厭氧菌。因此，奧 硝唑在婦科感染中的應用非常廣泛。目前奧硝唑己有片劑、膠囊劑和注射劑等。但都存在著一定不足之處。如膠囊、片劑在 服藥後，經胃腸吸收進入血液，再由血液到達病灶，有效成份己大大減少，由於病灶處的藥 物濃度有限，因而不能很快、很好地殺死致病菌，還容易產生噁心、嘔吐、舌炎、厭食、上 腹部痛、腹瀉等胃腸道不良反應。另外片劑、膠囊劑服用後存在著溶出度低、服藥次數多、 肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，製造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。本發明的目的旨在提供一種療效好，毒副作用低，廣譜抗菌，使用更安全，服藥次數少， 奏效時間長，採用固體分散技術製備而成的緩釋滴丸製劑，從藥物的結構方式上徹底改變了 常規口服製劑所存在的缺陷。由於預先使藥物的活性成分與基質熔融為一體並形成液態，使 得藥物活性成分充分溶解並均勻的分散在基質熔融液的化學晶格中，從而使得藥物分子(團) 的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解後與胃腸道黏膜的接觸面積；同時由於基 質的親水性骨架存在，使得滴丸在服用後能夠迅速溶解，並被胃腸道黏膜所吸收，起到了高 速、高效的優良作用。另外由於基質的疏水性骨架存在，使得藥物具有緩釋釋藥作用，達到 長效功能。
具體實施方式
第一組以總重量100g計，稱取基質PEG1500 20%, PEG6000 10%， PEG4000 40%，硬脂酸10%,單硬脂 酸甘油酯10%,原料奧石肖唑10%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的奧石肖 唑，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時 的溫度為55'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底部的溫度為-4'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為35 55%， 6小時累積釋放百分率為65~83%, 10小時累積釋放 百分率為73 96%，硬度較好，圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質PEG1500 30%， PEG4000 30%,聚乙烯吡格烷酮10%，硬脂酸10%， 蜂蠟7%，原料奧石肖唑13%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的奧石肖唑，充 分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度 為60'C，冷凝液上部的溫度為35'C，底部的溫度為O'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為32% 48%, 6小時累積釋放百分率為57 79%， IO小時累積釋 放百分率為81 94%，硬度較好，圓整度較好。以總重量100g計，稱取基質PEG4000 30X， PEG6000 20%，硬脂酸10%，單硬脂酸甘油酯20%, 氫化植物油3%，原料奧石肖唑17%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的奧石肖 唑，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為63'C，冷凝液上部的溫度為40'C，底部的溫度為3'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為35% 55%， 6小時累積釋放百分率為60 80%， 10小時累積釋 放百分率為70 90%，硬度較好，圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 25%, PEG6000 15%,聚乙烯吡咯烷酮10%，硬脂酸10%, 巴西棕桐酸9%，十八垸醇6%，原料奧石肖唑25%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入 相應比例的奧石肖唑，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中， 其中，加熱熔融時的溫度為85'C，冷凝液上部的溫度為30'C,底部的溫度為5'C:成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為37% 56%, 6h累積釋放百分率為64 84X, 10h累積釋放百分率 為79 93%，，硬度較好，圓整度較好。第五組以總重量100g計，稱取基質PEG1500 30X， PEG6000 10%,硬脂酸20%，單硬脂酸甘油酯10%, 原料奧硝唑30%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的奧硝唑，充分攪拌，在 保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75'C,冷 凝液上部的溫度為4(TC，底部的溫度為8。C;成形後取出。所得產品，2h累積釋放百分率為38% 63%， 6h累積釋放百分率為69 89%， 10h累積釋放百分率 為76 96%，硬度較好，圓整度較好。第六組以總重量100g計，稱取基質PEG1500 20X， PEG6000 15%,微晶纖維素5%,硬脂酸17%，巴西棕 桐酸3%，原料奧石肖唑40%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的奧石肖唑，充 分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度 為8(TC，冷凝液上部的溫度為30'C,底部的溫度為O'C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為42% 67%， 6h累積釋放百分率為70 85%, 10h累積釋放百分率 為80 97%，硬度較好，圓整度較好。第七組以總重量100g計，稱取基質PEG1500 10%, PEG4000 30%，單硬脂酸甘油15%,巴西棕桐酸3%， 十八垸醇7%，原料奧硝唑35%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的奧硝唑， 充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫 度為65'C，冷凝液上部的溫度為5(TC,底部的溫度為-2'C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為38% 66%， 6h累積釋放百分率為71 83%, 10h累積釋放百分率 為85 95%,硬度較好，圓整度較好。第八組以總重量100g計，稱取基質PEG1500 20%， PEG4000 20%， PEG6000 5%,微晶纖維素5%，單硬 脂酸甘油5%,硬脂酸15%，原料奧5肖哇30%;將基質置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應 比例的奧石肖唑，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中， 加熱熔融時的溫度為7(TC，冷凝液上部的溫度為55'C，底部的溫度為TC;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為39% 65%， 6h累積釋放百分率為76 88%， 10h累積釋放百分率 為85 95%,硬度較好，圓整度較好。
權利要求
1. 一種治療婦科病中毛滴蟲、阿米巴蟲、賈第蟲、厭氧菌感染的含奧硝唑具有緩釋釋藥作用的奧硝唑緩釋滴丸及其製備方法。以奧硝唑為原料，把親水性骨架材料和疏水性骨架材料進行混合作為混合基質與奧硝唑按一定組分構成一起製備而成。其中1.1所述親水性骨架材料由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2所述疏水性骨架材料由硬脂酸、蜂蠟、巴西棕桐酸、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物。
2.根據權利要求1所述奧硝唑緩釋滴丸，其特徵在於製備方法如下2.1組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的奧硝唑緩釋滴丸由10-40%奧硝唑和50-卯％的基質，基質包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏水性骨架材料；2.2製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪 拌使之溶融，加入相應比例的奧硝唑，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。
3. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55t: 85'C。
4. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於100#的二甲基矽油。
5. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30'C 55'C，底部的溫度為-4'C 8""C。
全文摘要
本發明公開了一種涉及治療婦科病中毛滴蟲、阿米巴蟲、賈第蟲、厭氧菌感染的含奧硝唑緩釋釋藥的藥物及其製備方法。本發明的目的旨在提供一種療效好，毒副作用低，廣譜抗菌，使用更安全，服藥次數少，奏效時間長，採用固體分散技術製備而成的奧硝唑緩釋滴丸製劑，從藥物的結構方式上徹底改變了常規口服製劑所存在的缺陷。以奧硝唑為原料，與作為基質的可藥用載體一起製備而成。
文檔編號A61P33/02GK101269026SQ20081011179
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司