異硫氰酸酯類化合物與激素類藥物的聯合應用的製作方法

2023-08-02 02:06:41 2

異硫氰酸酯類化合物與激素類藥物的聯合應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及異硫氰酸酯類化合物與激素類藥物的聯合應用。具體地，本發明公開了一種組合物，所述組合物包括：(A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物；(B)治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為內分泌療法的激素類抗癌藥物，並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比為1-1000：1000-1。本發明還公開了一種活性成分組合、藥盒、藥物組合物及其在製備抗前列腺癌藥物中的用途。本發明的組合物、活性成分組合和藥盒具有優異的抑制前列腺癌細胞生長的作用。
【專利說明】異硫氰酸酯類化合物與激素類藥物的聯合應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物製劑領域，具體涉及一種包括異硫氰酸酯類化合物或其衍生物和 內分泌療法的激素類抗癌藥物的組合物、藥盒和藥物組合物，以及其在製備治療前列腺癌 藥物中的應用。

【背景技術】
[0002] 前列腺癌（prostatic cancer, PCa)是男性生殖系最常見的惡性腫瘤，目前已居男 性癌症發病率的第3位，而且近年來出現加速上升的趨勢。前列腺癌正在嚴重地影響著我 國50歲以上男性的生活質量和預期壽命。由於對前列腺癌的認識和重視不夠，未能做到早 檢查、早發現、早治療(發達國家，有關前列腺癌的檢查已是中老年男性健康檢查的必查項 目之一)，我國發現的前列腺癌大多是晚期病例，為有效的治療帶來了極大的難度，並且已 經成為泌尿外科領域關注的重點之一。
[0003] 絕大多數的前列腺癌患者在發病的初期和中期可採用手術切除、放射性治療和藥 物治療，而晚期患者則使用荷爾蒙治療或睪丸切除術治療。在治療效果和副反應方面，幾 種方法都存在一定的局限性。比如手術切除後，大多數患者都出現排尿困難和性生活障礙 等副作用，有些長達幾年。目前，治療前列腺癌的藥物種類很多，根據各種藥物作用機制和 不良反應的差異，在臨床工作中，常常並不是單用某一種藥物，而是根據患者的病情聯合用 藥，以達到更好的治療效果。目前已經取得了一定的治療效果，但還存在一定的局限性及副 反應。
[0004] 晚期前列腺癌患者已無法採用手術切除，內分泌治療是目前的主要治療方法。內 分泌治療的主要方法有藥物或手術去勢、對靶細胞的雄激素阻斷、5 α -還原酶抑制劑、抗腎 上腺分泌藥物等。常用的藥物主要有亮丙瑞林、戈舍瑞林、比卡魯胺、氟他胺、恩雜魯胺、阿 比特龍等。大多數患者起初都對去勢或聯合治療有效，但經過14?30個月後，幾乎所有患 者病變都將逐漸發展為激素非依賴前列腺癌，對內分泌治療出現耐藥性。在激素非依賴發 生的早期有些患者對二線內分泌治療仍有效，稱為雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC)，而對 二線內分泌治療無效或二線內分泌治療過程中病變繼續發展的則稱為激素難治性前列腺 癌（HRPC)。
[0005] 對於AIPC和HRPC的產生機制，目前並不清楚。更無有效的治療藥物，是世界性難 題，也是前列腺癌患者死亡的主要原因。尋找新型抗癌藥物，從而增強內分泌治療效果、有 效地延緩或逆轉AIPC和HRPC的產生，是目前面臨的重點和難點。
[0006] 異硫氰酸酯類化合物（ITCs)源自於人類最普遍食用的蔬菜。國內外同行對其的 研究已達數十年，通過體內外動物試驗發現了 ITCs對多種癌症具有有效的預防作用，流行 病學的研究也證實了攝入含有ITCs的蔬菜能夠有效地減少人患癌症的風險。基礎研究表 明異硫氰酸酯類化合物是既能抑制異常的DNA甲基化又能抑制組蛋白脫乙醯基酶的雙重 抑制劑，可用於治療和預防惡性腫瘤。


【發明內容】

[0007] 本發明的目的在於提供一種用於前列腺癌治療的組合物、藥盒以及活性成分的組 合，及其在製備治療前列腺癌藥物中的用途，利用兩種活性成分的協同作用，以增強治療前 列腺癌的效果。
[0008] 本發明的第一方面提供了一種組合物，其特徵在於，所述組合物包括：
[0009] (A)治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其 衍生物；
[0010] (B)治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為內分泌療法的激素類抗癌 藥物；
[0011] 並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比為1-1000 :1〇〇〇-1。
[0012] 在另一優選例中，第一活性成分與第二活性成分的質量比優選為1-100 :100-1、 更優選為1-20 :20-1。
[0013] 在另一優選例中，第一活性成分的含量為1-99%，以組合物的總重量計。優選為 30-99%，更優選為 40-99%。
[0014] 在另一優選例中，第二活性成分的含量為1-99%，以組合物的總重量計。優選為 1-70%，更優選為1-60%。
[0015] 在另一優選例中，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物或如式（II)所示的衍 生物：
[0016] A-NCS (式 I)
[0017] 在式I中：
[0018] NCS為異硫氛酸醋基；
[0019] A 為-X& 或 _CR2R3R4，其中
[0020] X 為-(CH2) η-，η 為 0-6 的整數；
[0021] 札為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環己基、甲基亞 硫醯基、萘基、甲基環己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲醯基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三 甲基娃基、取代或未取代的苯基；
[0022] 所述的"取代"指基團中一個或多個Η被選自下組的取代基所取代滷素原子、甲 基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、 二氣甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基；
[0023] R2、R3、R4各自獨立地為Η、苯基或(V3烷基；
[0024]

【權利要求】
1. 一種組合物，其特徵在於，所述組合物包括： (A) 治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生 物； (B) 治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為內分泌療法的激素類抗癌藥 物； 並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比為1-1000:1〇〇〇-1。
2. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第一活性成分是式（I)所示的化合物 或如式（II)所示的衍生物： A-NCS 試 I) 在式I中， NCS為異硫氛酸醋基； A為其中， X為-(CH2)n-，n為0-6的整數； 札為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環己基、甲基亞硫醯 基、萘基、甲基環己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲醯基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基 娃基、取代或未取代的苯基； 所述的"取代"指基團中一個或多個Η被選自下組的取代基所取代：滷素原子、甲基、溴 甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、叔丁氧基撰基、乙氧基撰基； R2、R3、R4各自獨立地為Η、苯基或Ch烷基； 在式II中：
A如式I中所定義； R5為氫或通過硫原子與
的碳原子連接的衍生自以下化合物的基團：N-乙醯半胱 氨酸、穀胱甘肽、半胱氨酸（C1-6烷基）酯、半胱氨醯胺基酸和半胱氨醯胺基酸（(^_6烷基） 酯。
3. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第一活性成分選自下組：異硫氰酸 酯、異硫氰酸酯的N-乙醯半胱氨酸加合物或其組合； 其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯基異硫氰酸乙酯、異硫氰酸環己基酯、4-甲氧基苄 基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯苄酯、3-苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己 基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、1-異硫氰酸-4-甲磺醯基丁烷(萊菔硫烷)、異硫氰酸 α -甲基苄酯、異硫氰酸己酯、異硫氰酸甲基環己酯、1-萘異硫氰酸酯、2-氯苯基異硫氰酸 酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸酯、3-硝基苯基異硫氰 酸酯、4-疊氮苯異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫氰酸酯、4-溴苯基異硫氰 酸酯、4-硝基苯基異硫氰酸酯、乙氧羰基異硫氰酸酯、叔辛基異硫氰酸酯、對甲苯異硫氰酸 酯、苯甲醯基異硫氰酸酯、鄰甲苯異硫氰酸酯、間甲苯異硫氰酸酯、2, 3, 4-三氟苯基異硫氰 酸酯、2, 5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-(4-嗎啉）乙基異硫氰酸酯、2-(三氟甲基）苯基異 硫氰酸酯、2_(二氟甲氧基）苯基異硫氰酸酯、2-(甲硫基）苯基異硫氰酸酯、2-氟-5-(三 氟甲基）苯基異硫氰酸酯、3, 5-雙（三氟甲基）苯基異硫氰酸酯、3-(4-嗎啉基）丙基異 硫氰酸酯、3_(三氟甲基）苯基異硫氰酸酯、3-(二乙基氨基）丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫 基）丙基異硫氰酸酯、3_(甲硫基）苯基異硫氰酸酯、3-氰基苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲 基）苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基）苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基）苯基異硫氰酸 酯、4-(二氟甲氧基）苯基異硫氰酸酯、4-(甲硫基）苯基異硫氰酸酯、4-氰基苯基異硫氰 酸酯、4-溴-2-氟苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、甲代烯丙基異硫氰酸酯、 2-(4-異硫氰酸苯氧基）甲苯磺酸乙酯、異硫氰酸2-氯乙酯、異硫氰酸（2-氟苯）酯、異硫 氰酸（3-氟苯）酯、異硫氰酸丁酯、異硫氰酸三甲基矽酯、異硫氰酸丙酯、異硫氰酸乙酯、異 硫氰酸叔丁酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸烯丙酯、異硫氰酸甲酯、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰 酸苯甲酯、異硫氰酸苯酯、2, 4, 5-三氯異硫氰酸苯酯、2, 4, 6-三氯異硫氰酸苯酯、2, 4-二氟 異硫氰酸苯酯、2, 5-二氟異硫氰酸苯酯、2, 6-二氟異硫氰酸苯酯、2, 6-二甲基異硫氰酸苯 酯、2-乙基異硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基異硫氰酸苯酯、3-甲氧基異硫氰酸苯酯、4-(溴甲 基）異硫氰酸苯酯、4-乙基異硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基異硫氰酸苯酯、1，4-二硫異氰酸 酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基）異硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基異硫氰酸苯酯、3, 4, 5-三 甲氧基異硫氰酸苯酯、3_(三氟甲硫基）異硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基）異硫氰酸苯 酯、4-甲基-3-(三氟甲基）異硫氰酸苯酯、2, 3-二氯苯基異硫代氰酸酯、2, 4-二氯苯基異 硫代氰酸酯、2, 5-二氯苯基異硫代氰酸酯、2, 6-二氯苯基異硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基）乙 基異硫代氰酸酯、2_(乙氧基羰基）苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基異硫代氰酸 酯、2-甲氧基苯基硫代異氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代異氰酸酯、3, 4-二氯苯基異硫代氰 酸酯、3, 5-二氯苯基異硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基）苯基異硫代氰酸酯、4-碘苯基異 硫代氰酸酯、3-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-異硫氰基苯甲酸叔丁酯。
4. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第二活性成分選自下組中的一種或 多種：促性腺激素類藥物、抗雄激素類藥物、抗腎上腺分泌及皮質激素藥物、雌激素孕激素 藥物、5 α -還原酶抑制劑、雄激素受體信號抑制劑、CYP450cl7抑制劑。
5. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述第二活性成分選自下組中的一種或 多種：亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克、阿巴瑞克、比卡魯胺、氟他胺、尼 魯米特、己烯雌酚、環丙孕酮、甲地孕酮、恩雜魯胺、阿比特龍、酮康唑、氨魯米特、強的松、潑 尼松。
6. -種藥盒，其特徵在於，所述的藥盒包括： (Α)含有異硫氰酸酯類化合物或其衍生物的第一製劑； (Β)含有內分泌療法的激素類抗癌藥物的第二製劑； (C)使用說明書。
7. -種活性成分的組合，其特徵在於，所述組合包括以下組分或由以下組分組合而 成： (Α)第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物； (Β)第二活性成分，所述第二活性成分為內分泌療法的激素類抗癌藥物。
8. 如權利要求1所述的組合物的用途，其特徵在於，所述組合物用於製備抑制癌細胞 的藥物、保健品或食品，或用於製備抗癌的藥物。
9. 一種體外非治療性抑制前列腺癌細胞生長的方法，其特徵在於，包括步驟：使用權 利要求1所述的組合物或權利要求7所述的活性成分的組合，來抑制前列腺癌細胞的生長。
10. -種用於治療前列腺癌的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物含有： (A) 治療有效量的第一活性成分，所述第一活性成分為異硫氰酸酯類化合物或其衍生 物； (B) 治療有效量的第二活性成分，所述第二活性成分為內分泌療法的激素類抗癌藥 物； (C) 藥學上可接受的載體， 並且所述第一活性成分與所述第二活性成分的質量比為1-1000:1〇〇〇-1。
【文檔編號】A61K31/26GK104117064SQ201310352414
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2013年8月13日 優先權日:2013年4月28日
【發明者】程景才, 張春俠, 程志維 申請人:無錫傑西醫藥科技有限公司