人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑及使用方法

2023-08-02 11:50:41 4

專利名稱：：人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑及使用方法
技術領域：
：本文涉及可有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制劑以調控血管生成的化合物。本文還涉及包括一種或多種人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-0)抑制劑的組合物，並涉及調控血管生成的方法。
背景技術：
：血管生成——源於在先存在的脈管系統的新的血管的生長——在多種生理及病理過程中發揮重要作用(Nguyen,L.L.efa/.，//7LO^oA，204，1-48，(2001))。血管生成是一個由順著血管排列的內皮細胞與其周圍環境之間的交流而介導的複雜過程。在血管生成的早期，組織或肺瘤細胞產生並分泌促血管生成(pro-angiogenic)生長因子，作為對環境刺激例如缺氧的響應。這些因子擴散至附近的內皮細胞並刺激導致蛋白酶產生和分泌的受體，所述蛋白酶能降解周圍的細胞外基質。被活化的內皮細胞開始移行並增殖進入朝向這些生長因子〉源、的夕卜圍糹且糹只中(Bussolino,F.,rre/7dsA/oc力e/z,Sc人，22,251-256，(1997))。然後內皮細胞停止增殖並分化成管狀結構，這是形成穩定的、成熟的血管的第一步。接著，內皮周圍支持細胞(periendothelialcell)，例如周皮細胞和平滑肌細胞，在下一個血管成熟的步驟中被補充到新形成的血管中。血管生成通過天然存在的促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡來調控。血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血管生成素(angiopoeitin)是眾多潛在促血管生長因子中的一些代表。這些配體結合到內皮細胞表面它們各自的受體酪氨酸激酶上並轉導可促進細胞移行和增殖的信號。儘管許多調節因子已被確定，但所述過程的分子機制尚未被完全了解。許多病症源於長期失調或調控不當的血管生成。在這類病症中，惡化。例如，眼部新血管形成已被視為失明最通常的起因和近20種眼部疾病病理學的根源。在某些現有病症例如關節炎中，新形成的毛細血管侵入關節並損壞軟骨。在糖尿病中，形成於視網膜中的新毛細管4曼入玻璃體；從而造成出血和失明。實體瘤的生長和轉移也與血管生成相關(Folkmane"/.，"TumorAngiogenesis"，Chapter10,206—32TheMolecularBasisofCancer,Mendelsohna/.，eds.，W.B.Saunders,(1995))。已知直徑大於2mm的腫瘤必須得到它們自身血液供給並通過促使新毛細血管生長來實現這種供給。在這些新的血管嵌入該腫瘤後，它們為腫瘤生長提供必要的營養和生長因子，並為腫瘤細胞進入循環系統以及轉移到遠離腫瘤的位置例如肝、肺或骨骼提供途徑(Weidner，f/^./.，324，1，1-8(1991))。當作為患腫瘤的動物的藥物時，血管生成的天然抑制劑可防止小腫瘤生長(O，Reillye"/.，6W/，79，315-28(1994))。在一些治療方案中，使用這類抑制劑甚至在停止治療後仍可導致腫瘤的消退和休眠(O'Reillye"/.，6W/，88，277-85(1997))。此外，對某些腫瘤使用血管生成抑制劑還可增強它們對其它治療方案的響應(Teischera人，/.Ca/cer，57，920—25(1994))。雖然許多病症起因於長期失調或調控不當的血管生成，但一些病症可以通過增強血管生成來治療。組織的生長和修復是其間發生細胞增生和血管生成的生物學活動。因此傷口癒合中一個重要的方面就是通過血管生成使損傷組織的血管再生。慢性難愈性創傷是老年群體中病情延長的主要原因。尤其是對於具有嚴重難愈性皮膚潰瘍的臥床患者或糖尿病患者而言。在許多這類病例中，癒合的延遲是由於持續的壓力或血管阻塞而導致的不當的血液供給。由小動脈粥樣硬化或靜脈鬱積引起的不良的毛細管循環使得無法修復受損組織。這類組織常常受到不受人體先天防禦系統阻礙而增生的微生物的感染，而先天防禦系統需要已被很好地血管化的組織以有效地消除致病有機體。因此，大部分治療幹預集中於修復向缺血組織的血液流通以使營養和免疫因子接近創傷部位。大血管中的粥樣石更化病變可造成組織缺血，所述組織缺血可通過調節向受感染組織的血管生長得到改善。例如，冠狀動脈的粥樣硬化病變可造成心絞痛和心肌梗塞，如果通過刺激副動脈的生長而使血液流通恢復，則可預防這些病變。類似地，深入腿部的大動脈中的粥樣硬化病變可造成骨骼肌缺血，從而限制腿部的靈活性且在某些情況下必須進行切斷手術，所述病變也可通過使用血管生成療法改善血液流通來預防。其它疾病例如糖尿病和高血壓的特徵在於小血管例如小動脈和毛細血管的數量和密度的下降。這些小血管對於氧和營養的送遞非常重要。這些血管的數量和密度的下降導致高血壓和糖尿病的惡性後果，包括跛行、缺血性潰瘍、急進性高血壓和腎功能衰竭。這些常見的病症和許多其它較少見疾病例如伯格病均可通過使用血管生成療法來提高小血管的數量和密度從而得到改善。已提出調控血管生成的一種方法是用人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制劑來治療患者(Kruegare"/.，層0/.，9，(1990)),因此，為滿足該需要製備了本文的化合物。
發明內容本文的化合物是一類能調控人體血管生成的新化合物。本文還涉及藥用組合物及它們可藥用的鹽類和/或其藥用組合物，所述組合物包括a)有效量的一種或多種本文化合物；以及b)賦形劑。本文還涉及控制血管生成從而治療受血管生成影響的疾病的方法，所述方法包括對人體給用有效量的本文化合物。通過閱讀以下具體描述和所附權利要求，這些以及其它的目的、特徵及優點對於本領域普通技術人員而言將顯而易見。除非另有說明，這裡所有的百分數、比率和比例均以重量計。除非另有說明，所有的溫度均為攝氏度(。C)。所有被引用的文獻的相關部分在這裡通過引用的方式納入本說明書中；任何文獻的引用均不應被解釋為承認其為相對於本發明而言的現有技術。具體實施例方式在本說明書和之後的權利要求書中將提及一些術語，這些術語應被定義為具有以下含義"可藥用的"意指不是生物學或其它方面所不想要的物質，即該物質可連同相關的活性化合物一起給用於個體，而不會造成臨床上不良的生物學效應或與包含其的藥物組合物的任意其它組分以一種有害的方式相互作用。在本申請的說明書部分和權利要求書部分通篇中，詞語"包括"及其近義詞例如"包含"和"含有"的含義為包括但不限於，並且不意欲排除例如其它的添加劑、組分、整數或步驟。除非上下文中另外明確指出，在本說明書和所附權利要求書中使用的"一"、"一種"和"該"包括多個指代對象。因此，例如"一種組合物，，包括兩種或多種這類組合物的混合物。"任選的，，或"任選地"是指其後所描述的事件或情形可發生或可不發生，並且這樣的描述包括所述事件或情形發生和不發生的情況。本文中範圍可以表示為從"約，，一個特定值，和/或至"約，，另一個特定值。當表示為這種範圍時，另一個方面包括從該一個特定值和/或至該另一個特定值。類似地，當通過在前面使用"約"將數值表示為近似值時，應當理解的是，該特定值構成另一個方面。應當進一步理解的是，每個範圍的端點在與另一個端點相關和獨立於另一個端點時都是有意義的。還應當理解的是此處公開了許多數值，且除了數值本身外每一個數值在此還以"約"該特定值的方式公開。例如，如果公開了數值"10"，則也公開了"約10"。還應當理解的是，當公開了一個數值時，則也公開了"小於或等於"該數值、"大於或等於該數值，，以及數值間可能的範圍，這正如本領域技術人員所恰當理解的。例如，如果公開了數值"10"，則也公開了"小於或等於10"以及"大於或等於10"。還應理解，本申請整篇以多種不同方式提供數據，這些數據代表了終點和起點以及這些數據點的任意組合的範圍。例如，如果公開了特定數據點"10"和特定數據點"15",應當理解，大於、大於或等於、小於、小於或等於、等於10和15，以及10和15之間也被認為已經公開。還應理解的是兩個特定單元之間的每個單元也都補乂>開。例如，如果10和15被乂>開，則11、12、13和14也都被公開。本文所述術語"有機單元"是指構成一種化合物或其可藥用鹽的一部分的包括一個或多個碳原子的基團或部分。例如，本文其它處提及的取代基單元中許多為有機單元。為了在本文所公開的化合物和/或鹽中有效起作用，所述有機單元應通常具有可變化的限定大小和/或分子量的範圍，以便提供與目標酶的所需的結合、溶解性以及生物吸收特性。例如，有才幾單元可以具有如1-26個碳原子、1-18個碳原子、l-12個碳原子、1-8個碳原子或1-4個碳原子。在有機單元中通常至少一些碳原子上連有氫，且可任選地含有被取代的有機化合物中常見的雜原子，例如氧、氮、硫等；或無機原子，例如由素、磷等。不含無機原子的有'機基團的一個實例是5，6，7，8-四氫-2-萘基基團。在一些實施方案中，有機基團可連有或在其中含有l-10個無機雜原於，包括卣素、氧、硫、氮、磷等。有機基團的實例包括，但不限於，烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、單取代的氨基、二取代的氨基、醯氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基醯胺基、取代的烷基醯胺基、二烷基醯胺基、取代的二烷基醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞硫醯基、烷硫基、面代烷硫基、烷氧基、取代烷氧基、卣代烷基、卣代烷氧基、芳基、取代芳基、雜芳基、雜環基團或取代雜環基團，其中這些術語將在本文的其它地方進行定義。包括雜原子的有機基團的幾個非限制性實例包括烷氧基基團、三氟曱氧基基團、乙醯氧基基團、二甲氨基基團等。取代和未取代的直鏈、帶支鏈的或環狀烷基單元包括以下非限制性實例曱基(CJ、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、環丁基(C4)、環戊基(C5)、環己基(C6)等；取代的直鏈、帶支鏈的或環狀烷基的非限制性實例包括羥甲基(d)、氯代曱基(d)、三氟曱基(d)、氨曱基(d)、1-氯代乙基(C2)、2-羥乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、2，2，2-三氟乙基(C3)、3-羧丙基(C3)、2,3-二羥基環丁基(C4)等。取代和未取代的直鏈、帶支鏈的或環狀烯基包括乙烯基"2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也稱2-曱基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱2-曱基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)等；取代的直鏈或帶支鏈的烯基的非限制性實例包括2-氯代乙烯基(也稱2-氯乙烯基)(C2)、4-羥基丁烯-l-基(C4)、7-羥基-7-曱基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羥基-7-曱基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。取代和未取代的直鏈或帶支鏈的炔基包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也稱炔丙基)(C3)、丙炔-l-基(C3)和2-曱基己-4-炔-1-基(C7);取代的直鏈或帶支鏈的炔基的非限制性實例包括5-羥基-5-曱基己-3-炔基(C7)、6-羥基-6-曱基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羥基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。本文中所使用的取代和未取代的"烷氧基"是指具有通式-0R，的單元，其中R，為上文中定義的烷基、烯基或炔基單元，例如曱氧基、甲氧基曱基、曱氧基曱基。本文中所使用的取代和未取代的"卣代烷基"是指氫原子被一個或多個卣原子取代的烷基單元，例如三氟曱基、1,2-二氯乙基及3，3,3-三氟丙基。本文中所使用的術語"芳基"是指包括至少一個具有共軛芳香六元環的苯環的環狀有機單元，其非限制性實例包括苯基(")、萘-l-基(d。)、萘-2-基(d。)。芳環中的一個或多個氫原子可被另一種有機或無機基團取代。取代芳環的非限制性實例包括4-氟苯基(C6)、2-羥基苯基(C6)、3-曱基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-0V,V-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2,6-二叔丁基苯基(C6)、3-曱氧基苯基(C6)、8-羥基萘-2-基(C1Q)、4，5-二曱氧基萘-l-基(G。)和6-氰基萘-1-基(d。)。術語"雜芳基"是指包括五元或六元共軛芳香環的、環中至少一個環原子為選自氮、氧或硫的雜原子的有機單元。所述雜芳環可以包括一個單環，例如其中至少一個環原子為不限於氮、氧或硫的雜原子的具有5或6個原子的環，例如吡啶環、呋喃環或噻吩環。"雜芳基"還可以為其中至少一個環為芳香環且該芳香環的至少一個原子為包括氮、氧或硫的雜原子的稠合多環的雜芳香環體系。術語"雜環"是指具有3至IO個原子的、其中至少一個環原子為不限於氮、氧或疏的雜原子的環體系。所述環可以為單環、稠環或雙環。雜環的非限制性實例包括所有前述的雜芳環或雜環均可任選被一個或多個取代氫的取代基取代，所述取代氬的取代基如本文中進一步描述。在本文的說明書整篇中，使用術語"硫茂-2-基和硫茂-3-基，，以表述分別具有下式的雜芳基單元而在本文的化合物命名中，這些部分的化學名稱通常分別稱為"噻吩-2-基和瘞吩-3-基"。在本文中術語"硫茂-2-基和硫茂-3-基"在將這些環描述為構成本文化合物的單元或部分、以使本領域普通技術人員明確於此所指代的環時使用。以下為可取代氫原子的單元的非限制性實例i)C廣Cu直鏈、帶支鏈的或環狀烷基、烯基和炔基；例如，曱基(d)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也稱2-曱基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱2-曱基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也稱炔丙基)(C3)、丙炔-l-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、環丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、環戊基(C5)、環己基(C6);ii)取代或未取代的G或do芳基；例如，苯基、萘基(本文中也稱萘-l-基(C10)或萘-2-基(C10));iii)取代或未取代的d-C,雜環；如下所述；iv)取代或未取代的d-C,雜芳環；如下所述；v)—(CR"R2b)z0R";例如，-OH、-CH20H、-0CH3、-CH2OCH3、-0CH2CH3、-CH20CH2CH3、-0(^2012(^3及-0120012(^2(^3;vi)—(CR山rw)zC(0)ru;例如，-C0CH3、-CH2C0CH3、-0CH2CH3、-CH2C0CH2CH3、-0)012(^2013及-012(:0(^2012013;ivii)-(CR"aRm)zC(0)0RU;例如，-C02CH3、-CH2C02CH3、-CO2CH2CH3、一CH2CO2CH2CH3、一CO2CH2CH2CH3及-CH2C02CH2CH2CH3;viii)—(CR"f2b)zC(0)N(RH)2;例如，-C0NH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2及-CH2C0N(CH3)2;ix)—(CR12aRm)ZN(R11)2;例如，-NH2、-CH屬、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2及-(^冊(CH2CH3);x)卣素；-F、-Cl、-Br及-I;xi)_(CR12aR12b)zCN;xii)—(CR12aR12b)zN02;xiii)—CHjXk;其中X為卣素，j的範圍為從0至2，j+k=3;例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCHCBr3;xiv)—(CR12aR12b)zSRu;-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5;^-CH2SC6H5;xv)-(CR12aR12b)zS02Rn;-S02H、-CH2S02H、—S02CH3、-CH2S02CH3、-S02C6ID-CH2S02C6H5;以及xiii)-(CR12aR12b)zS03Ru;例如，-S03H、—CH2S03H、-S03CH3、-CH2S03CH3、_S03C6H5;^-CH2S03C6H5;其中各R"獨立地為氫、取代或未取代的C廣Q直鏈、帶支鏈的或環狀的烷基、苯基及節基；或兩個R"單元可以一起構成一個含有3-7個原子的環；R"a和R"b各自獨立地為氫或者C廣"直鏈或帶支鏈的烷基；下標P的範圍為0至4。就本發明而言，術語"化合物"、"類似物"和"物質的組合物"完全等同地代表本文中所述的苯氨基磺酸，包括所有的對映異構形式和非對映異構形式、鹽等；且術語"化合物"、"類似物"和"物質的組合物"在本申請整篇中都是可互換使用的。本文尤其是可解決一種主要的尚未滿足的醫療需求；提供了有效的人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-p)抑制劑的組合物；從而提供了一種在血管生成降低或組織血液流通不足、或者血液流通增加將是有益的病症中調控血管生成和血管重塑的方法。所述和其它的未滿足的醫療需求可通過本文的人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制劑得以解決，所迷人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制劑可調控血管生成及血管重塑，從而可作為一種方法治療由於人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-e)調控不足而導致的疾病。本文中公開的化合物包括所有可藥用鹽的形式，例如，鹼性基團的鹽，特別是胺的鹽；以及酸性基團的鹽，特別是氨基磺酸和羧酸的鹽。以下為可與鹼性基團形成鹽的陰離子的非限制性實例氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富馬酸根、檸檬酸根等。以下為可與酸性基團形成鹽的陽離子的非限制性實例鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鉍離子等。R為選自以下原子或基團的單元i)氫；ii)取代或未取代的苯基；以及iii)取代或未取代的雜芳環。R的一個實例涉及R為氫的化合物，所述化合物具有以下通式其中Z在下文中進一步定義。式U)化合物的另一個實例包括R為苯基或取代苯基的化合物，所述化合物具有以下通式其中R"代表一個或多個任選的用於替代氳的單元。以下為可取代苯基單元上氫原子的R1。單元的非限制性實例i)C廣Cu直鏈、帶支鏈的或環狀烷基、烯基和炔基；例如，甲基(Ci)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、環丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也稱2-甲基乙烯基)(C3)、異丙烯基(也稱2-曱基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也稱炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、異丁基(C4)、叔丁基(C4)、環丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、環戊基(C5)、環己基(C6);ii)取代或未取代的C6或d。芳基；例如，苯基、萘基(本文中也稱萘-l-基(d。)或萘-2-基(d。));iii)取代或未取代的C廣C9雜環；如下所述；iv)取代或未取代的d-C,雜芳環；如下所述；v)-(CR^RmhOR11;例如，-OH、-CH20H、-0CH3、-CH2OCH3、-0CH2CH3、-CH20CH2CH3、-0012(:112(:113及-(^20(:112(:112013;vi)—(CR"aR"b)zC(0)RU;例如，—C0CH3、-CH2C0CH3、-OCH2CH3、-CH2C0CH2CH3、-COCH2CH2CH3&-CH2COCH2CH2CH3;vii)—(CR仏R"b)zC(0)0RU;例如，—C02CH3、—CH2C02CH3、-C02CH2CH3、_CH2C02CH2CH3、-C02CH2O_CH2C02CH2CH2CH3;viii)-(ClTaR"b)zC(0)N(R")2;例如，-C0NH2、-CH2C0NH2、-C0NHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2及-CH2C0N(CH3)2;ix)—(CR12aRm)ZN(R11)2;例如，-NH2、-CH2NH2、-N跳、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2及-012冊(CH2CH3);x)滷素；-F、—Cl、-Br及一I;xi)-(CR12aRm)zCN;xii)—(CR12aRm)zN02;xiii)—CHjXk;其中X為滷素，j的範圍為0至2，j+k=3;例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl4-CBr3;xiv)—(CR12aR12b)zSRu;-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5及-CH2SC6H5;xv)—(CR^R"b)zS02Rn;-S02H、—CH2S02H、—S02CH3、-CH2S02CH3、-S02C6H>-CH2S02C6H5;以及xiii)—(CR"R^)zS03RU;例如，-S03H、-CH2S03H、-S03CH3、-CH2S03CH3、-S03C6IHCH2S03C6H5;其中各R"獨立地為氬、取代或未取代的C廣C4直鏈、帶支鏈的或環狀的烷基、苯基及千基；或兩個R"單元可以一起構成一個含有3-7個原子的環；R"a和R14b各自獨立地為氫或者d-。直鏈或帶支鏈的烷基；下標p的範圍為0至4。式(I)化合物的另一個實例包括R為取代或未取代雜芳環的化合物。就本發明而言，以下為適合作為本文化合物中R單元的雜芳環的非限制性實例1，2，3,4-四唑基；[1，2，3]三唑基；咪唑基；吡咯基；噁唑基；異噁唑基；U，2，4]噁二唑基；[1，3，4]噁二唑基；吹喃基；噻吩基；異噻唑基；噻唑基；[1，2，4]噻二唑基；以及[1，3，4]噻二唑基。構成R單元的雜芳基單元可被一個或多個選自以下基團的單元取代曱基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環丙基曱基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、環丙氧基、氟代、氯代、氟代曱基、二氟曱基及三氟曱基。式(I)化合物的一個實例包括其中R單元包括下式單元的化合物式(I)化合物的另一個實例包括其中R單元包括下式單元的化合物式U)化合物的又一個實例包括其中R單元包括下式單元的化合物Z為具有下式的取代或未取代的[1，3，4]噻二唑-2-基單元:且R'為這樣一個取代基，其可獨立地選自多種無機(氫、羥基、氨基及卣素等)或者有機取代基單元如烷基、環烷基、雜環基及雜芳基等，其中這類取代基單元可任選具有1至12個碳原子，或1至10個碳原子，或1至6個碳原子。在本發明的許多方面中R'選自i)氫；ii)取代或未取代的d-"直鏈、帶支鏈的或環狀烷基；iii)取代或未取代的&或d。芳基；iv)-OR4;v)-C(0)0R5;vi)-C0R6;以及vii)-NR7C(0)0Rs;R"為氫或為取代或未取代的C廣C6直鏈、帶支鏈的或環狀烷基；R5為d-C6直鏈或帶支鏈的烷基，或為卡基；R6為d-。直鏈、帶支鏈的或環狀烷基，或為苯基；R'為氫或曱基；W為C廣C6直鏈或帶支鏈的烷基，或為節基。式(I)化合物的一個實例包括Ri單元為氬，從而提供具有以下通式的化合物其中R定義如上。式(I)化合物的另一個實例包括其中R1為取代或未取代的d-C6直鏈、帶支鏈的或環狀烷基的化合物，其非限制性實例包括選自以下基團的W單元曱基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基及環丙基曱基。式(I)化合物的又一個實例包括其中R1為取代或未取代的C6或d。芳基單元的化合物，Ce或d。芳基單元即苯基、萘-l-基及萘-2-基。該方面的非限制性實例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、2-(f曱基氨基)苯基、2-(#，}二曱基氨基)苯基、2-(f乙基氨基)苯基、2-0V，f二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(F曱基氨基)苯基、3-(《F二曱基氨基)苯基、3-(A^乙基氨基)苯基、3-OV;^"二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-d曱基氨基)苯基、4-GV,^二曱基氨基)苯基、4-(^乙基氨基)苯基、4-(《^二乙基氨基)苯基、萘-l-基、萘-2-基。式(I)化合物的又一個實例包括其中R1為式-NR'C(0)0R8的化合物；FT為氫且R8選自曱基(W、乙基(CJ、正丙基(C0、異丙基(C》及環丙基(C》。本文的Z單元還可包括連接單元L,當其存在時可用來連接[l，3,4]瘞二唑-2-基單元和W單元。當下標x等於0時，該連接單元不存在。當下標x等於l時，該連接單元存在。L為具有下式的連接單元-[C(R9aR9b)y]_;其中R"和lT各自獨立地為氫、C廣C6直鏈或帶支鏈的烷基、或苯基，且下標y的範圍為l至4。L單元的一個實例包括其中R"和R"各自為氫且下標y等於1的單元，這些單元具有下式-CH廣在本文中也將其稱為亞曱基連接單元。L單元的另一個實例包括其中所有R"和R"單元均為氫且下標y等於2的單元，該單元具有下式-CH2CH2_且在本文中也將其稱為亞乙基連接單元。如上所述，本發明的化合物包括所有可藥用鹽的形式。具有下式的化合物可形成鹽，例如，磺酸鹽:所述化合物還可以兩性離子的形式存在，例如:可作為一種強酸鹽，如:本文的類似物(化合物)被分為幾類以幫助藥劑師應用合理的合成策略來製備本文中未明確列舉的類似物。所述分類不意味著本文所述的任意物質組合物的藥效的增加或降低。本文的化合物可使用如本文以下步驟(a)-(f)所示的方案或通過本領域技術人員所知的、無需過量的試驗即可實現的改進方案來製備。步驟(a)步驟(C)義H2NR02N'步驟(d)02N>NH,HBrO2N步驟(e)N+^~~NHNH2NCSR—叫步驟(f)07NHN—、N7N本文的下述方案I概括示出了詳細記載於實施例1的製備本文類似物的方法。方案IO2N試劑和條件(a)(i)(異丁基)OCOCl,Et3N，THF;O'C，20min,(ii)CH2N2:0'C至室溫反應3小時。formulaseeoriginaldocumentpage20試劑和條件(b)48。細r,THF;0°C，1.5小時,oformulaseeoriginaldocumentpage20試劑和條件(c)CH3CN;回流2小時。-s、formulaseeoriginaldocumentpage20試劑和條件:formulaseeoriginaldocumentpage20(d)硫光氣，CaC03,CC14，H20NCS^、,.02N室溫，18小時,試劑和條件(e)(i)CH3C(0)NHNH2,EtOH;回流，2小時,(ii)P0Cl3,室溫18小時；50'C2小時。formulaseeoriginaldocumentpage20試劑和條件(f)(i)H2:Pd/C，MeOH;(ii)SO廣吡啶,NH40H,實施例1(i)-4-(2-(5-曱基-l，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯氨基磺酸(6)-氨基曱酸叔丁基酯(1)的製備向(TC的2-(i)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g,4.0mmol)的THF溶液(20mL)中逐滴加入三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，隨後再加入氯代甲酸異丁基酯(0.57mL，4.4mmol)。將所得反應混合物在0。C下攪拌20min並過濾。所得濾液在OX:用重氮甲烷(~16mmol)的乙醚溶液處理。將所得反應混合物在室溫下攪拌3小時並濃縮。將所得剩餘物溶於EtOAc中並依次用水和鹽水洗滌、千燥(Na2S0J、過濾並真空濃縮。所得剩餘物通過二氧化矽(己烷/EtOAc2:1)純化，得到1.1g(82/產率)淺黃色固態所需產物。4NMR(300MHz，CDC1》38.16(d，/=8.7Hz，2H)，7.39(d，/=8.7Hz,2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，/=6.3Hz，1H),4.49(s，1H)，3.25(dd，/=13.8和6.6，1H),3.06(dd，/=13.5和6,9Hz，IH)，1.41(s，9H)。氨基曱酸叔丁酯(2)的製備向(TC的[3-重氮基-1-(4-硝基千基)-2-氧代丙基]-氨基曱酸叔丁酯(1)(0.350g，1.04mmol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入48%的HBr(0.14mL,1.25mmol)水溶液。所得反應混合物在0C下攪拌1.5小時並在O'C用飽和Na2C03溶液停止反應。所得混合物用EtOAc(3x25mL)萃取並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、乾燥(Na2S04)、過濾並真空濃縮，得到0.400g所需產物，該產物不必進一步純化即可用於下一步驟。丄H腿(300MHz,CDC13)68.20(d，/=8.4Hz，2H),7.39(d,/-8.4Hz，2H),5.06(d，/=7.8Hz，1H),4.80(q，/=6.3Hz,1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。GS)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氫溴酸鹽(3)的製備將[3-溴-1-(4-硝基苄基)2-氧代丙基]-氨基曱酸叔丁酯(2)(1.62g，4.17mmol)和苯並闢"義醯胺(0.630g，4.59mmol)於CH3CN(5mL)中回流24小時。將所得反應混合物冷卻至室溫並向該溶液中加入乙醚(5QmL),過濾收集所形成的沉澱物。所得固體在真空下進行乾燥，得到1.059g(63%)所需產物。ESI+MS326(M+l)。(5)-4-(1-異疏氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噢唑(4)的製備向含有(》-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氫溴酸鹽(3)(2.03g,5mmol)和CaC03(1g,10mmol)的CCh/7M10:7.5mL)溶液中加入硫光氣(0M6mL,6mmol)。所得反應物室溫攪拌18小時，然後用CH2Ch和水稀釋。分離所得層並將水層用CH2Cl2萃取。合併的有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2S04)並真空濃縮得到剩餘物，該剩餘物通過二氧化矽(CH2C12)純化，得到1.71g(93%)所需產物。ESI+MS368(M+l)。(5)-5-曱基-^(2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5)的製備將含有(i)-4-(1-異硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基瘞唑(4)(332mg，0.876mmol)和乙醯肼(65mg，0.876mmol)的EtOH(5mL)溶液回流2小時。減壓除去溶劑，將剩餘物溶於P0Cl3(3mL)中，並將所得溶液室溫攪拌18小時然後將該溶液加熱至50°C2小時。真空下除去溶劑，將剩餘物溶於EtOAc(40mL)中並用1NNaOH處理所得溶液至其pH保持為約8。將該溶液用EtOAc萃取。合併的水層用EtOAc洗滌，有才幾層經合併、用鹽水洗滌、MgS(h乾燥、過濾並於真空下濃縮，得到0.345g(93%)的黃色固體所需產物。'HNMR(CDC13)8.09(d，J=8.4Hz，2H)，7.91(m，2H)，7.46(m，4H),7.44(s，1H),5.23(m，1H)，3.59(m，2H)，2.49(s,3H)。ESI+MS424(M+l)。(5)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(6)的製備(5)-5-甲基-^(2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-l，3，4-噻二唑-2-胺(5)(0.404g，0.954mmol)溶於MeOH(5mL)中。加入Pd/C(50mg，10%重量/重量)並將該混合物在氫氣氛下攪拌至已判定反應完全。所得反應混合物通過CELITETM濾床過濾並減壓除去溶劑。將粗產物溶於吡咬(4mL)中並用SO廣吡咬(0.3(Mg,1.91mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌5分鐘之後，加入7°/的冊40H溶液(50mL)。然後濃縮該混合物並將所得剩餘物通過反相製備型HPLC純化，得到0.052g(11°/的產率)銨鹽形式的所需產物。4(CD30D):88.00-7.97(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.23(s,1H),7.11-7.04(q，4H，/=9.OHz)，5.18(t,IH，/=7.2Hz)，3.34-3.22(m，2H)，2.50(s,3H)。ESI-MS472(M—1)。以下是分離游離酸形式的終產物的一般步驟。還原芳基硝基基團以游離胺向Parr氫化器亞中加入硝基化合物[例如，中間體5](1.0當量)和Pd/C(10%Pd於C上，50%溼度，Degussa型E101NE/W，2.68g，15重量％)固體。加入MeOH(15mL/g)得到懸浮液。將該器亞置於Parr氫化裝置上。將該器皿用N2進行充氣/真空抽氣(3x20psi)成為惰性氣氛，隨後用H2(3x40psi)進行同樣的步驟。充滿H2的器皿在40psiH2條件下振蕩大約40小時。抽空該器皿，並用N2(5x20psi)吹掃氣氛。將一部分反應液過濾出來，並用HPLC分析以確認轉化完全。懸浮液用硅藻土層過濾除去催化劑，並且黃色均相濾液通過旋轉蒸發濃縮得到所需產物，其不經進一步純化而使用。游離氨基磺酸的製備向100mLRBF中加入上述步驟所製備的游離胺(1.0當量)。加入乙腈(5mL/g)並將通常為黃色至橙色的所得黃色懸浮液於室溫下攪拌。將S03.吡啶(1.4當量)和乙腈(5mL/g)加入另一個3頸500mLRBF中，並在室溫下攪拌該懸浮液。將兩種懸浮液溫和加熱至含有所述胺的反應溶液開始由橙色變為紅橙色(通常為約40-45°C)。在35"下將含有底物的溶液一次倒入到攪拌中的S03.吡啶懸浮液中。將所得不透明的混合物劇烈攪拌同時使其緩慢冷卻至室溫。攪拌45min後或一旦經HPLC檢測反應完全，便向該有色懸浮液中加入水(20mL/g)以得到pH約為2.4的均勻溶液。緩慢加入濃H3P04以使pH降至約為1.4。在pH調整過程中，通常形成一種米色沉澱物，將該溶液於室溫下再攪拌1小時。將所得懸浮液過濾並用濾液洗滌濾餅。將所得濾餅風乾過夜以得到游離酸形式的所需產物。以下為本文化合物的非限制性實例。(5)-4-(2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸^(CD力D):S7.97-7.94(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.44—7.39(m，6H)，7.25(s，1H)，7.12(s，4H)，5.29(t，1H，/=6.9Hz)，3.35-3.26(m，2H)。4-(GS)-2-(5-丙基-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噢哇-4-基)乙基)苯基氨基磺酸1H(CD30D):37.59-7.54(m，2H)，7.17-7.03(m，6H)，5.13(t，1H,/=7.2Hz)，3.32—3.13(m，2H),2.81(t,2H，/=7.4Hz)，1.76-1.63(h,6H，/=7.4Hz),0.97(t,3H，/=7.3Hz)。4-((i)-2-(5-千基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸4(CD30D):S(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.26—7.16(m，5H)，7.05—6.94(m，6H)，5.04(t,1H,/=7.1Hz)，4.07(s，2H)，3.22-3.04(m，2H)。5-(3-曱氧基苄基)-f("-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)漆喳-4-基)乙基)-1，3，4-噢二唑-2-胺4(CD30D):57.68-7.64(m，2H),7.33(t，1H，/=8.6Hz)，7.23-7.12(m，6H)，6.94-6.91(m，3H)，5.22(t，1H，/=7.lHz)，4.22(s，2H)，3.86(s，3H)，3.40-3.26(m，2H)。4-(5)-2-(5-(萘-1-基曱基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(CD30D):S8.08-8.05(m，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.55-7.43(m，6H)，7.11-7.00(m，6H)，5.08(t，1H,/=7.1Hz)，4.63(s，2H),3.26-3.08(m，2H)。4-((5)-2-(5-((曱氧羰基)曱基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸力(CD30D):S7.48-7.44(m,2H)，7.03-6.92(m，6H)，5.02(t，1H，/=7.2Hz)，4.30(s，2H)，3.55(s，3H),3.22-3.02(m，2H)。4-((i)-2-(5-((2-曱基噻唑-4-基)曱基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸力(CD30D):S7.60-7.56(m，2H)，7.19(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.09—7.03(q,4H，/=8.7Hz)，5.14(t，IH，/=7.2Hz)，4.28(s，2H)，3.33-3.14(m，2H)，2.67(s，3H)。HPTP-P的抑制提供了一種提高內皮受體酪氨酸激酶的活性、從而治療組織血液流通不足的病症的方法；所述內皮受體酪氨酸激酶包括，但不限於，血管生成素受體酪氨酸激酶Tie-2和VEGF受體酪氨酸激酶VEGFR2。本文的化合物可作為一種調控血管生成和內皮受體酪氨酸激酶的其它活性的手段。因此本文尤其是可解決一種主要的尚未滿足的醫療需求；提供了有效的人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制劑的組合物；並從而提供了一種在組織血液流通不足或血液流通增加將會有益的病症中調控血管生成、血管重塑及內皮受體酪氨酸激酶的其它活性的方法。人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑的效果已顯示出可對幾種人體疾病或病症產生影響，這些病症包括，但不限於；i)周圍動脈疾病-Shiojima，I.etal.,/o"r/W67///'ca///7p^W.，115,3108-2118，(2005);ii)冠狀動脈疾病-Siddiqui,A.J.etal.,》/oc力e瓜C.，310,1002-1009，(2003);iii)心肌梗塞(急性冠狀動脈症候群)-Takahashi，K.etal.，r力era/77，8，584-592，(2003);iv)卒中(腦血管疾病)—Stewart,D.etal.，128，633-642，(2005);v)心衰竭-Thurston&，/.,200，575-580,(2002);vi)高血壓-Caravalho，R.S.etal.，toe,34，849-861，(2004);vii)糖尿病和缺血性神經病-Carano,A.D-andFilvaroff，E.H.，"r"g"/"op^t7"o^3y，8，980-989,(2003);viii)創傷癒合及皮膚老化-Simons,M.，Ill,1556-1566(2005);ix)血管炎症及動脈粥樣硬化-Annex,B.H.andSimonsM.，Csrd/',腳/ar)ese"cA，65，649-655，(2005);x)血管夕卜滲症候群-Ardelt，A.A.etal.，36,337—341(2005);以及xi)骨生長、維持及修復-Cartf7c^"z/7'ar#e"7c2./ze，12,62-66，(2002)。製劑本文還涉及包括本文HPTPP抑制劑的組合物或製劑。一般而言，本文的組合物包括a)有效量的一種或多種可有效用作人蛋白酪氨酸磷酸酶P(HPTP-P)抑制劑的本文的苯基氨基磺酸及其鹽；以及b)—種或多種賦形劑。就本發明而言，在本文的說明書整篇中術語"賦形劑"和"載體"可交換使用，並且所述術語在本文被定義為"在配製安全有效的藥用組合物過程中所使用的成分"。藥劑師會理解，賦形劑主要用於送遞一種安全、穩定、起作用的藥物，其不僅可作為送遞用總賦形物的一部分，而且還可作為一種使活性成分受體實現有效吸收的手段。賦形劑可筒單而直接地為惰性填充物，或在本文中使用的賦形劑可用作pH穩定系統或包覆層的一部分以確保成分安全送遞至胃部。藥劑師還可對本文化合物具有改善的細胞效能、藥物代謝動力學性能以及改善的口服生物利用度這一事實加以利用。本文組合物的非限制性實例包括a)約0.001mg至約1000mg的一種或多種本文的苯基氨基磺酸；以及b)—種或多種賦形劑。本文的另一個實施方案涉及以下組合物a)約0.01mg至約100mg的一種或多種本文的苯基氨基磺酸；以及b)—種或多種賦形劑。本文的又一個實施方案涉及以下組合物a)約0.1mg至約10mg的一種或多種本文的苯基氨基磺酸；以及b)—種或多種賦形劑。本文使用的術語"有效量'"是指"劑量上及必要的時間段內有效達到所需或治療結果的一種或多種苯基氨基磺酸的量"。有效量可根據本領域已知的因素改變，例如所治療的人或動物的疾病狀態、年齡、性別及體重。儘管特定給藥方案可記載於本文的實施例中，但本領域技術人員會理解，所述給藥方案可改變以獲得最佳的治療響應。因此，不可能指明確切的"有效量"。例如一些分份劑量可按日服用或所述劑量可按照治療狀況的緊急情況的說明而按比例減少。此外，本文組合物還可按照所需要的給藥頻率給藥以達到治療量。使用方法本文涉及調控人體中血管生成的方法，包括向人體給用本文上述的化合物。本文方法的一個實施方案涉及一種治療受試者組織血液流通儲備不足的病症的方法，所述病症選自，但不限於，冠狀動脈疾病、周圍血管疾病或腦血管病。本文方法的第二個實施方案涉及使缺血組織血管生成的方法。這裡所述的"缺血組織"是指缺少足夠血液流通的組織。缺血組織的實例包括，但不限於，由於心肌梗塞和腦梗塞導致缺乏足夠血液供應的組織、腸繫膜或肢臂缺血或者血管閉塞或血管狹窄的後果。在一個實例中，氧合血供應的中斷可能是由於血管閉塞引起的。這種血管閉塞可能是由於動脈粥樣硬化、外傷、手術操作、疾病和/或其它病因引起的。本文的治療方法還包括治療骨餘肌和心肌缺血、卒中、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病以及冠狀動脈疾病。本文方法的第三個實施方案涉及一種修復組織的方法。這裡所用的"修復組織"是指促進組織修復、再生、生長和/或維持，其包括，但不限於，傷口修復或組織工程學。本領域技術人員理解，組織修復需要新的血管形成。反之，組織可因包括但不限於外傷或以下病症而損壞，所述病症包括關節炎、骨質疏鬆以及其它骨骼疾病及燒傷等。組織還可由於外科手術、輻射、破口、有毒化學物質、病毒或細菌感染或者燒傷造成傷害而損壞。需要修復的組織還包括難愈性創傷。難愈性創傷的實例包括由糖尿病病理造成的難愈性皮膚潰瘍；或者不易箭分9^7骨奸。目前本領域技術人員使用這種再生術以促進侵入性外科手術之後的創傷癒合。本文方法的第四個實施方案涉及這樣一種促進組織修復的方法，其特徵在於在組織工程學的過程中促進組織生長。這裡所用的"組織工程學"定義為用於增加或取代身體組織和器官的、與合成或天然物質相關的、生物假器官裝置的創造、設計及製作。因此，本方法還可用於增加人體組織在體外的設計和生長，以便日後在病變組織的修復或替換中植入。例如，抗體可用於促進皮膚移植替換物的生長，所述替換物被用作一種燒傷療法。本文方法的又一個組織工程學實施方案重複包括誘導功能性人體組織在植入需要再生部位時的再生的含細胞裝置或無細胞裝置中。如本文所述，由生物材料引導的組織再生可用於促進例如牙周病中的骨骼再生長。因此，抗體可用於促進創傷處或其它需要這類修復的組織處配置為三維構型的再造組織的生長。本文方法的還有一個組織工程學實施方案重複，本文所述的化合物可包含於外部或內部裝置中，所述裝置含有設計以代替病變內部組織功能的人體組織。該方法包括從人體分離細胞、把它們與結構基體放在一起以及在體內植入新的系統或在體外使用該系統。例如，抗體可包含在細胞系血管移植物中以促進該移植物中所含細胞的生長。可以想像，本文方法可用於增進產品中的組織修復、再生和工程學，所述產品例如軟骨和骨、中樞神經系統組織、肌肉、肝及胰島(產生胰島素的)細胞。本文還涉及本文的苯基氨基磺酸在製備用於促進皮膚移植替換物生長的藥物中的用途。本文還涉及本文的苯基氨基磺酸在製備用於完成引導組織再生(GTR)術中組織修復的藥物中的用途。本文化合物可用於一種或多種藥物的製備，其非限制性實例為用於製備有益於組織工程學從而可促進組織生長的藥物的化合物。用於製備治療受試者局部缺血性病症的藥物的化《、物。過程使用血管生成體外和體內模型的篩選試驗本文化合物可通過本領域已知的血管生成試驗進行篩選。這類試驗包括檢測培養細胞中或組織外植體血管結構形成中的血管生長替代物的體外試驗以及直接或間接地檢測血管生長的體內試驗(Auerbach，R.，etal.(2003).ClinChem49，32-40，Vailhe，B.，etal.(2001).LabInvest81，439-452)。1.血管生成體外模型適用於本文的體外模型使用培養的內皮細胞或組織外植體，並檢測試劑在"生血管，，細胞響應或毛細血管狀結構形成方面的效果。體外血管生成試驗的非限制性實例包括但不限於內皮細胞移行和增殖、毛細管形成、內皮長出、主動脈環外植體試驗及雞主動脈弓試驗。2.血管生成體內模型適用於本文的體內試劑或抗體在生長因子(即VEGF或血管生成素1)的存在或不存在下被局部地或全身地給用，且新的血管生長可通過直接觀察或通過測量一種替代物標記例如血紅蛋白含量或一種螢光指示劑來檢測。體內血管生成試驗的非限制性實例包括但不限於雞胚尿嚢膜試驗、角膜血管生成試驗及小黑鼠體內血管新生試驗(MATRIGEi;Mplugassay)。3.確定缺血組織血管化的過程。標準的常規技術可用於確定組織是否因不良的血管阻塞而存在缺血性損傷風險。例如，在心肌病中這些方法包括多種成像技術(例如放射性示蹤法、x射線及MRI)和生理測試。因此，作為一種預防或削弱受到或可能將受到血管阻塞影響的組織缺血的有效方法，血管生成的誘發可方便地進行測定。使用標準技術的本領域技術人員可檢測組織的血管化情況。通過檢測治療前後進入組織的血液流通而檢測受試者血管化情況的非限制性實例包括SPECT(單光子發射計算機斷層術)、PET(正電子發射斷層掃描術)、MRI(磁共振成像)；及上述方法的結合。血管造影術可用作宏觀血管供應的評估方法。可採用組織學評價使血管供應在小血管級上量化。這些和其它技術描述於Simons，etal.，"Clinicaltrialsincoronaryangiogenesis,，，C/rcw/a〃0/7,102，73-86(2000)。以下是HPTPP(IC5。pM)的非限制性實例且PTP1B(IC5。jiM)的活性列於下表1中。表1tableseeoriginaldocumentpage30本文所公開的尺寸和數值不應被理解為是對所述確切數值的嚴格限制。相反，除非另有說明，每個尺寸都意指所述數值和所述數值附近的等效範圍。例如，公開的尺寸"40mm"意指"約40mm"。在本發明的具體實施方式中援引的所有文獻相關部分均通過引用的方式納入本說明書中；任何文獻的引用均不應被解釋為承認其是相對亍本發明而言的現有技術。以本文中賦予的術語的含義或定義為準，文獻中相同術語的任何含義或定義相沖突。雖然已說明和描述了本文的具體實施方案，但對本領域技術人員顯而易見的是，在不偏離本文主旨和範圍的情況下可作出多種其它的變化方案和改進方案。因此本文範圍內的所有這類變化方案和改進方案都意欲涵蓋於所附的權利要求書內。權利要求1.具有下式的化合物其中R為選自以下原子或基團的單元i)氫；ii)取代或未取代的苯基；以及iii)取代或未取代的雜芳環；Z為具有下式的取代或未取代的[1，3，4]噻二唑-2-基單元R1選自i)氫；ii)取代或未取代的C1-C6直鏈、帶支鏈的或環狀烷基；iii)取代或未取代的C6或C10芳基；iv)-OR4；v)-C(O)0R5；vi)-COR6；以及vii)-NR7C(O)OR8；R4為氫或為取代或未取代的C1-C6直鏈、帶支鏈的或環狀烷基；R5為C1-C6直鏈或帶支鏈的烷基，或苄基；R6為C1-C6直鏈、帶支鏈的或環狀烷基，或苯基；R7為氫或甲基；R8為C1-C6直鏈或帶支鏈的烷基，或苄基；L為具有式-[C(R9aR9b)]y-的單元；R9a和R9b各自獨立地為氫、C1-C6直鏈或帶支鏈的烷基，或苯基；且下標x為0或1；下標y的範圍為1至4。2.權利要求1的化合物，其中R為苯基。3.權利要求1的化合物，其中R為選自以下基團的雜芳基單元1，2，3，4-四唑-l-基、1，2，3,4-四唑-5-基、[1,2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2,4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪喳-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁哇-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、[1,2，4]噁二唑-3-基、[1,2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]瘞二唑-5-基及[1，3，4]噻二唑-2-基。4.權利要求3的化合物，其中R為噻吩-2-基或噻吩-3-基。5.權利要求1的化合物，其中Ri選自曱基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和環丙基曱基。6.權利要求1的化合物，其中L具有式-CH廣。7.權利要求6的化合物，其中W選自取代或未取代的苯基、萘-l-基和瘞唑-4-基，所述取代基選自曱基、乙基、正丙基、羥基、羥曱基、曱氧基、氟、氯和三氟曱基。8.權利要求7的化合物，其中Ri選自苯基、萘-1-基、3-曱氧基苯基和2-曱基噻唑-4-基。9.選自以下物質的化合物(5)-{4-[2-(5-曱基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)苯基}氨基磺酸；(5)-4-(2-(5-苯基-l，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；4-((i)-2-(5-丙基-l，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；4-((i)-2-(5-節基-1，3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)瘞唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；5-(3-曱氧基苄基)-薩((5)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺；4-(CS)-2-(5-(萘-1-基曱基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；4-(GS)-2-(5-((曱氧基羰基)曱基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；以及4-((5)-2-(5-((2-曱基噻唑-4-基)甲基)-1,3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸。10.—種組合物，包括A)—種或多種權利要求1的化合物；以及B)—種或多種賦形劑或載體。11.一種治療疾病的方法，包括向人體給用一種權利要求1的化合物；所述疾病選自骨骼肌以及心肌缺血病症、卒中、冠狀動脈疾病、周圍血管疾病、冠狀動脈疾病。12.—種調控人體內血管生成的方法，包括向人體給用一種權利要求1的化合物。13.—種使人體缺血組織生成血管的方法，包括向人體給用一種權利要求1的化合物。14.一種促進皮膚移植替代物生長的方法，包括向人體給用一種權利要求1的化合物。15.—種在引導組織再生(GTR)術中促進組織修復的方法，包括向人體給用一種權利要求1的化合物。16.—種權利要求1的化合物，其中所述化合物為鹼性基團或酸性基團可藥用的。17.權利要求16的化合物，其中所述化合物為包括陰離子的鹽，所述陰離子選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、磷酸根、曱酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、馬來酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富馬酸根和杼檬酸根。18.權利要求16的化合物，其中所述化合物為包括陽離子的鹽，所述陽離子選自鈉離子、鋰離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子和鉍離子。全文摘要本文涉及可有效作為人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑從而調控血管生成的化合物。本文還涉及包括一種或多種人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制劑的組合物，並涉及調控血管生成的方法。文檔編號A61K31/425GK101506204SQ200780031040公開日2009年8月12日申請日期2007年6月27日優先權日2006年6月27日發明者C·M·克拉克,J·L·格瑞,K·阿馬拉辛哈,M·B·梅爾,R·尼科爾斯申請人:寶潔公司