一種治療冠心病心絞痛的葛蘭心寧軟膠囊及其製備方法

2023-07-22 19:02:11 2

專利名稱：一種治療冠心病心絞痛的葛蘭心寧軟膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明屬於中藥領域，涉及一種治療冠心病心絞痛的藥物及其製備方法，具體涉及一種治療冠心病心絞痛的葛蘭心寧軟膠囊及其製備方法。
背景技術：
冠心病是因冠狀動脈粥樣硬化冠脈血管狹窄而導致心肌供血障礙，由於心肌在漫長的缺血缺氧狀態下，必然導致心肌細胞 變性、萎縮、心肌損傷，病情發展嚴重後可導致心力衰竭等，直接危及到人類生命。隨著人民生活水平的提高，我國冠心病的發病率和死亡率也逐年升高，並有患者年輕化趨勢。心絞痛是冠心病最常見的症狀，目前用於治療冠心病心絞痛的藥物有硝酸鹽製劑類、β受體阻滯劑類、鈣通道阻滯劑類，這些藥物雖然能緩解或減少心絞痛發作，但不能徹底解決冠狀動脈狹窄問題及本病動脈粥樣硬化問題。葛蘭心寧軟膠囊(國家藥品標準(試行)WS-10370(ZD-0370)_2002，國藥準字Z20025490)的處方為葛根總黃酮200g ；山楂提取物60g ;絞股藍總皂苷20g ;色拉油254g;蜂蠟6g ;氫化棕櫚油20g ;大豆磷脂IOg ；甲基矽油O. 5g，製成1000粒。其具有活血化瘀、通絡止痛的功能，用於瘀血閉阻所致的冠心病、心絞痛的治療。發明名稱為「一種治療冠心病和心絞痛的藥物及其製備方法」的中國專利ZL03134404. 6中公開了一種治療冠心病和心絞痛的藥物，但該藥物治療效果突破性較小，且原料葛根總黃酮製備方法複雜、生產周期長。

發明內容
為了克服現有技術的缺陷，我們根據中醫基礎理論結合現代植物化學、中藥藥理研究進展，對葛根總黃酮的製備工藝進行了改進，同時對山楂提取物的製備工藝參數進行了調整，使得藥物真正的臨床應用價值能夠完全發揮出來。因此，本發明的目的是提供一種治療冠心病心絞痛的藥物及其製備方法，該藥物製備方法簡單、成本低，製得的藥物療效顯著、無任何毒副作用。本發明的目的是採用以下技術方案來實現的一方面，本發明提供一種治療冠心病心絞痛的藥物，該藥物包含以下重量份的原料或由以下重量份的原料組成葛根總黃酮4飛0份，山楂提取物f 30份，絞股藍總苷O. Π0份，大豆油或色拉油5 100份，蜂蠟O. Γ3份，氫化棕櫚油O. 4 10份，大豆磷脂O. 2 5份，二甲矽油O. θΓθ. 5份，明膠8 150份，甘油3 80份，純化水8 150份和羥苯乙酯O. 01 O. 8份；其中，所述葛根總黃酮由以下方法製備而成取野葛根，破碎成粗粉,用體積百分含量為60°/Γ80%的乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量6 10倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 25的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 I. 35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。
所述山楂提取物由以下方法製備而成取山楂片，用體積百分含量為6(Γ80%的乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量6 10倍量溶劑，第二次加藥物重量Γ8倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 20的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 I. 35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。本發明的藥物中，所述絞股藍總苷按照衛生部標準，標準號為WS3-Z-006-93 (Z)來製備。優選地，本發明提供的治療冠心病心絞痛的藥物，其重量份配比為葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，大豆油或色拉油25. 4份 ，蜂蠟O. 6份，氫化棕櫚油3份，大豆磷脂I份，二甲矽油O. 05份，明膠40份，甘油16份，純化水40份和羥苯乙酯O. 08份。上述藥物優選為膠囊劑，更優選為軟膠囊，最優選為葛蘭心寧軟膠囊。本發明的上述藥物中使用的原料山楂提取物主要為山楂總黃酮類化合物,主要有槲皮素、牡荊素、金絲桃苷、表兒茶素等，具有降血脂、增加冠脈流量、強心、降壓等作用；葛根總黃酮主要含有大豆苷、大豆苷元、葛根素、染料木素等，具有增加冠脈血流量、對血管平滑肌有明顯鬆弛作用、降低心肌氧利用率和心肌耗氧量、抗心律失常、改善外周循環，降血糖、血脂、降壓等作用；絞膠股藍總苷主要成分為絞股藍皂苷(Gyp)III、IV、VDI、Xn，與人參皂苷(Gin) -Rb1, -Rb3, -Rd和-F2完全相同，此外還分離得到了人參皂苷Rd3、K，其餘為人參皂苷的類似物，具有抗衰老、降壓、降血脂、降血糖等作用。以上三味提取物合用，發揮協同作用，共具擴冠、降壓、降血脂三重作用，適合心血瘀阻中醫分型標準的冠心病心絞痛的治療。另一方面，本發明還提供上述治療冠心病心絞痛的藥物的製備方法，該製備方法包括如下步驟(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至7(T80°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為2800(Γ32000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)在大豆油或色拉油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至7(T80°C，使上述兩種物質在大豆油或色拉油中完全溶解，冷卻至3(T35°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(C)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉,充分攪拌,使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 85 O. 95mm,每粒裝580mg,即得；其中，所述葛根總黃酮由以下方法製備而成取野葛根，破碎成粗粉,用體積百分含量為60°/Γ80%的乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量6 10倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 25的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 I. 35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。其中，所述山楂提取物由以下方法製備而成取山楂片，用體積百分含量為6(Γ80%的乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量6 10倍量溶劑，第二次加藥物重量Γ8倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 20的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 I. 35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。本發明的上述製備方法簡單可控，生產周期短，成本低；製得的產品療效確切，安全無毒副作用，質量穩定，便於貯存，更有利於該產品的臨床推廣應用，有顯著的臨床治療學經濟意義。在本發明的一個具體實施方案中，所述治療冠心病心絞痛的藥物的製備方法如下(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為6(Γ80%乙醇水溶液浸潤I小時後回流
提取兩次，每次用藥物重量6 10倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 15 I. 25 (60°C熱測)浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度至I. 25 I. 35 (60°C熱測)浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為6(Γ80%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量6 10倍量溶劑，第二次加藥物重量Γ8倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度為I. 15 I. 20 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度至I. 25 I. 35 (60°C熱測)浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)治療冠心病心絞痛的藥物的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至7(T80°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為2800(Γ32000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)在大豆油或色拉油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至7(T80°C，使上述兩種物質在大豆油或色拉油中完全溶解，冷卻至3(T35°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(c)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 85 O. 95mm,每粒裝580mg,即得。上述製備方法中，所述絞股藍總苷按照衛生部標準，標準號為WS3-Z-006-93 (Z)來製備。本發明還提供了上述治療冠心病心絞痛的藥物在製備膠囊劑，優選為軟膠囊，更優選為葛蘭心寧軟膠囊中的用途。與現有技術相比，本發明至少具有以下有益效果本發明藥物中的葛根總黃酮原料在製備時採用回流法代替滲漉法，時間短，汙染少，溶劑耗量小，溶劑能循環使用；並且，實驗證明與現有技術ZL03134404.6相比，本發明藥物治療冠心病、心絞痛方面效果更加突出，無任何毒副作用。總之，本發明經過大量實驗研究簡化了原料提取製備工藝，同時更大限度地富集了有效成分，提高了藥品生物利用度。
具體實施例方式下面通過實施例詳細說明本發明，應當理解，下述實施例僅用於說明本發明，而不以任何方式限制本發明的範圍。實施例I—種治療冠心病心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為4份的葛根總黃酮、I份的山楂提取物、O. 4份的絞股藍總苷、5份的大豆油、O. I份的蜂蠟、O. 4份的氫化棕櫚油、O. 2份的大豆磷脂、O. 01份的二甲矽油、8份的明膠、3份的甘油、8份的純化水和O. 01份的
羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為60%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量8倍量溶劑，每次回流2小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 16 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為80%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量6倍量溶劑，第二次加藥物重量4倍量溶劑，每次回流2小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度為I. 16 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至70°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為29000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)在大豆油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至70°C，使上述兩種物質在大豆油中完全溶解，冷卻至33°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(c)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 86mm,每粒裝580mg,即得。實施例2一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為6份的葛根總黃酮、2份的山楂提取物、O. 7份的絞股藍總苷、9份的色拉油、O. 2份的蜂蠟、O. 6份的氫化棕櫚油、O. 4份的大豆磷脂、O. 02份的二甲矽油、12份的明膠、5份的甘油、10份的純化水和O. 02份
的羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為65%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量6倍量溶劑，每次回流I. 5小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 28 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；
(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為75%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量7倍量溶劑，第二次加藥物重量6倍量溶劑，每次回流2. 5小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 25 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至73°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統， 除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為30000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)給色拉油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至76°C，使上述兩種物質在色拉油中完全溶解，冷卻至32°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(c)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 90mm,每粒裝580mg,即得。實施例3一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為10份的葛根總黃酮、3份的山楂提取物、I份的絞股藍總苷、14份的大豆油、O. 3份的蜂蠟、I份的氫化棕櫚油、O. 6份的大豆磷脂、O. 03份的二甲矽油、25份的明膠、8份的甘油、20份的純化水和O. 04份
的羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為75%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量7倍量溶劑，每次回流2. 5小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 25 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為60%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量9倍量溶劑，第二次加藥物重量5倍量溶劑，每次回流I. 5小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度為I. 18 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至77°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為28000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)在大豆油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至74°C，使上述兩種物質在大豆油中完全溶解，冷卻至34°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(c)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 92mm,每粒裝580mg,即得。實施例4一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為15份的葛根總黃酮、4份的山楂提取物、I. 5份的絞股藍總苷、20份的色拉油、O. 5份的蜂蠟、I. 5份的氫化棕櫚油、O. 8份的大豆磷脂、O. 04份的二甲矽油、30份的明膠、12份的甘油、30份的純化水、O. 06份的輕苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟

(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為80%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量9倍量溶劑，每次回流3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 32 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為65%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量10倍量溶劑，第二次加藥物重量7倍量溶劑，每次回流I小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 32 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至78°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為30000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)給色拉油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至73°C，使上述兩種物質在色拉油中完全溶解，冷卻至35°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(C)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉,充分攪拌,使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用，(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 86mm,每粒裝580mg,即得。實施例5一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為20份的葛根總黃酮、6份的山楂提取物、2份的絞股藍總苷、25. 4份的大豆油、O. 6份的蜂臘、3份的氫化棕櫚油、I份的大豆磷脂、O. 05份的二甲矽油、40份的明膠、16份的甘油、40份的純化水和O. 08
份的羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為70%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量8倍量溶劑，每次回流I小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 20 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為70%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量8倍量溶劑，第二次加藥物重量6倍量溶劑，每次回流2小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度為I. 18 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至70°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為29000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)給大豆油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至75°C，使上述兩種物質在大豆油中完全溶解，冷卻至32°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(C)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉,充分攪拌,使其混合均
勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 88mm,每粒裝580mg,即得。實施例6一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為30份的葛根總黃酮、10份的山楂提取物、4份的絞股藍總苷、40份的色拉油、I份的蜂蠟、4. 5份的氫化棕櫚油、2份的大豆磷脂、O. I份的二甲矽油、70份的明膠、25份的甘油、80份的純化水和O. 15份
的羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為75%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量6倍量溶劑，每次回流I小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 35 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮，(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為75%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量9倍量溶劑，第二次加藥物重量8倍量溶劑，每次回流2. 5小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 25 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至80°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為32000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用，(b)給色拉油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至76°C，使上述兩種物質在色拉油中完全溶解，冷卻至33°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻，(C)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用，(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 86mm,每粒裝580mg,即得。實施例7一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為40份的葛根總黃酮、18份的山楂提取物、6份的絞股藍總苷、60份的大豆油、I. 5份的蜂臘、6份的氫化棕櫚油、3份的大豆磷脂、O. 2份的二甲矽油、90份的明膠、40份的甘油、100份的純化水和O. 3份
的羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為80%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量7倍量溶劑，每次回流I. 5小時，合併 兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至1.25 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為80%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量7倍量溶劑，第二次加藥物重量6倍量溶劑，每次回流I. 5小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度為I. 16 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至72°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為31000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)給大豆油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至72°C，使上述兩種物質在大豆油中完全溶解，冷卻至35°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(C)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 92mm,每粒裝580mg,即得。實施例8一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為50份的葛根總黃酮、24份的山楂提取物、8份的絞股藍總苷、80份的色拉油、2. 2份的蜂蠟、8份的氫化棕櫚油、4份的大豆磷脂、O. 3份的二甲矽油、120份的明膠、60份的甘油、130份的純化水和O. 5
份的羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為60%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量9倍量溶劑，每次回流2. 5小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至1.26 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為70%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量7倍量溶劑，第二次加藥物重量5倍量溶劑，每次回流3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 28 (60°C熱測)的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至75°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為28000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)給色拉油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至78°C，使上述兩種物質在色拉油中完全溶解，冷卻至30°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(C)再逐步加入絞股藍 總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉,充分攪拌,使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 95mm,每粒裝580mg,即得。實施例9一種治療冠心病和心絞痛的中成藥，其原料重量組成成份為60份的葛根總黃酮、30份的山楂提取物、10份的絞股藍總苷、100份的大豆油、3份的蜂蠟、10份的氫化棕櫚油、5份的大豆磷脂、O. 5份的二甲矽油、150份的明膠、80份的甘油、150份的純化水、O. 8份
的羥苯乙酯。該中成藥的製備方法包括以下步驟(I)葛根總黃酮製備取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為65%乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量10倍量溶劑，每次回流3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度至I. 22 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得葛根總黃酮；(2)山楂提取物製備取山楂片，用體積百分含量為60%乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量10倍量溶劑，第二次加藥物重量6倍量溶劑，每次回流I小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度為1.20 (60°C熱測)的浸膏後噴霧乾燥，粉碎過80目篩，即得山楂提取物；(3)中成藥的製備(a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至76°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為29000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用；(b)給大豆油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至80°C，使上述兩種物質在大豆油中完全溶解，冷卻至32°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻；(C)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用；(d)用步驟(a)所得的膠液與步驟(C)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 94mm,每粒裝580mg,即得。下面的實施例進一步驗證了本發明的藥物作用。實施例10 本發明藥物對垂體後葉素所致大鼠急件心肌缺血的影響參照陳奇等人，《中藥藥理實驗方法學》，人民衛生出版社，1993年9月第I版，通過給大鼠灌胃本發明實施例5製備的藥物，以現有技術ZL03134404. 6的葛蘭心寧軟膠囊和200910024368. O的葛蘭心寧分散片為對照，觀察本發明藥物改善心肌缺血作用。
受試品實施例5藥物受試動物SD品系大鼠體重180_220g，雌雄各半。由西安交大醫學院實驗動物中心提供，動物質量合格證號SYXK (陝)2007-005。陽性對照藥物葛蘭心寧軟膠囊，批號20100525;葛蘭心寧分散片。由西安千禾藥業有限責任公司提供。空白對照藥物O. 9%氯化鈉滅菌注射液規格250 ml/瓶物理性狀無色透明液體批號100121國藥準字H20023017西安京西雙鶴藥業有限公司生產試驗室溫20 22°C 相對溼度60% 70%試驗時間2010年10月6日 10月12日方法與結果取大鼠60隻，隨機分六組，每組10隻，雌雄各半。即空白對照組(生理鹽水lml/100g · d),實施例 5 藥物大、中、小劑量組(O. 8g /kg · d、0. 4g /kg · d、0. 2g/kg · d),陽性藥物對照組(葛蘭心寧軟膠囊組O. 4g/kg · d、葛蘭心寧分散片O. 4g/kg · d)。以上各組大鼠按上述所示劑量灌胃給藥I次/天，連續7天。於末次給藥後I小時，將大鼠烏拉坦Ig / kg腹腔注射麻醉，逐組逐只固定，聯結胸前導聯II，並尾靜脈注射垂體後葉素O. 5u/kg(lml/kg，10秒內注完)，採用ECG — 6511型心電圖機(實驗條件為lmV=20mm，走紙速度為50mm/S，靈敏度2，EMG打開，HUM關)，測定注射垂體後葉素前及注射垂體後葉素後5分鐘內(10、20、30、45秒、I、3、5分鐘)二導聯心電圖。記錄大鼠心肌缺血陰性率及陽性率。出現下列指證一項者即為陽性心肌缺血垂體後葉素引起的心電圖變化可分為二期，第I期，注射垂體後葉素5 30秒，J點升高O. ImV以上；第II期，注射後30秒 5分鐘，T波低平(降低原T波高度的50%以上)、雙向、倒置或心律不齊、心率減慢。以出現上述二期指徵之一者即判定為心肌缺血陽性。經X2檢驗，結果見表I。表I對大鼠急性心肌缺血的影響(f±S )
I ￠,,鼠數心肌缺血例數心肌缺血(%)
_^_Ca)陰性數陽性數陰性率陽性率
空白對照組102B2080
太量組10828020拿傘
+ 劑量組10646040**
小劑量組10555050 *
葛蘭心寧軟膠囊組 10737030**
葛蘭心寧分散片組 10B28020**注與空白對照組比較 *Ρ〈0·05 #Ρ〈0·01結果表明實施例5藥物大、中、小劑量對急性心肌缺血改善與空白對照組比較具有顯著性差異(p〈0. 05, Ρ<0. 01)。提示實施例5藥物具有改善心肌缺血作用。實施例11本發明藥物對大鼠離體心臟冠脈流暈的影響
通過給大鼠灌胃本發明實施例5製備的藥物的藥液，以現有技術ZL03134404. 6的葛蘭心寧軟膠囊和200910024368. O的葛蘭心寧分散片為對照，觀察本發明藥物改善冠脈
流量的作用。受試品實施例5藥物受試動物SD品系大鼠體重180_220g，雌雄各半。由西安交大醫學院實驗動物中心提供。實驗動物使用許可證號SYXK (陝)2007-005。 陽性對照藥物葛蘭心寧軟膠囊，批號20100525;葛蘭心寧分散片。由西安千禾藥業有限責任公司提供。空白對照藥物O. 9%氯化鈉滅菌注射液規格250 ml/瓶物理性狀無色透明液體批號2010121國藥準字H20023017西安京西雙鶴藥業有限公司生產試驗室溫20 22°C 相對溼度60% 70%試驗時間2010年10月6日 10月12日方法與結果取大鼠60隻，隨機等分6組，即空白對照組(生理鹽水lml/100g-d),實施例5藥物大、中、小劑量組(O. 8g/kg · d、0. 4g/kg · d、0. 2g/kg · d),陽性藥物對照組(葛蘭心寧軟膠囊O. 4g/kg · d、葛蘭心寧分散片O. 4g/kg · d),各組分別連續灌胃給藥7天,於最末一次給藥60分鐘後取血，3000r/min離心20分鐘，分離含藥血清，低溫內冰箱保存備用，臨用前溶化。大鼠離體心臟分別給予各組的含藥血清O. 2ml。採用Langendorf離體心臟灌流法調節恆溫恆壓灌流裝置後，用木棒擊大鼠後腦致昏，剪斷頸動脈放血，迅速開胸，暴露心臟，剪開心包，並剪斷主動脈及其他與心臟相連的上下腔靜脈、肺動脈、肺靜脈，將心臟置於冷的絡氏液中，輕輕擠壓心臟數次,排出心內餘血,迅速將主動脈插管插入主動脈,結紮固定,置於恆溫保溫內，打開已恆溫的充以氧氣的灌流液開關，恆溫的洛氏液由冠脈經心肌而入右心房，從腔靜脈、肺動脈的斷端流出，用量筒收集流出液，同時用蛙心夾夾住心尖，通過張力換能器連接於二道生理記錄儀上，穩定15分鐘後，然後由動脈套管膠管插管旁側的三通管分別注入藥物血清O. 2 ml，先記錄藥前分內的冠流量，再記錄藥後1、2、3分鐘時的冠流量，取藥後3分鐘內的平均值作為給藥後的測定值。每給一次藥物，均需待心臟恢復正常後，再進行第2次實驗，至心臟不再恢復正常為止。每換一種藥物，均用洛氏液清洗灌流裝置3次。經t檢驗，結果見表2。表2對大鼠離體心臟冠脈流量的影響(n=10 土S)
權利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的藥物，該藥物包括以下重量份的原料或由以下重量份的原料組成 葛根總黃酮4飛0份，山楂提取物f 30份，絞股藍總苷O. Π0份，大豆油或色拉油5 100份，蜂蠟O. Γ3份，氫化棕櫚油O. 4 10份，大豆磷脂O. 2 5份，二甲矽油O. θΓθ. 5份，明膠8 150份，甘油3 80份，純化水8 150份和羥苯乙酯O. 01 O. 8份。
2.根據權利要求I所述的藥物，其特徵在於，所述葛根總黃酮由以下方法製備而成 取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為609Γ80%的乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量6 10倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 25的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 I. 35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。
3.根據權利要求I或2所述的藥物，其特徵在於，所述山楂提取物由以下方法製備而 成 取山楂片，用體積百分含量為6(Γ80%的乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量6^10倍量溶劑，第二次加藥物重量Γ8倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 20的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 1.35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。
4.根據權利要求I至3中任一項所述的藥物，其特徵在於，所述藥物由以下重量份的原料組成 葛根總黃酮20份，山楂提取物6份，絞股藍總苷2份，大豆油或色拉油25. 4份，蜂蠟O. 6份，氫化棕櫚油3份，大豆磷脂I份，二甲矽油O. 05份，明膠40份，甘油16份，純化水40份和羥苯乙酯O. 08份。
5.根據權利要求I至4中任一項所述的藥物，其特徵在於，所述藥物為膠囊劑，優選為軟膠囊，更優選為葛蘭心寧軟膠囊。
6.一種權利要求I至5中任一項所述的藥物的製備方法，該製備方法包括如下步驟 (a)膠液的配製首先用適量純化水將明膠溶解，使其吸入膨脹，將甘油、餘下的純化水、羥苯乙酯置化膠罐內，加熱至7(T80°C，混合均勻，加入膨脹的明膠，攪拌，使之熔融成為均勻的明膠，開啟溶膠罐的真空系統，除去明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊蒸去明膠溶液中的水分，直到黏度為2800(Γ32000毫泊，放入穩膠桶中保溫，備用； (b)在大豆油或色拉油中加入定量蜂蠟、氫化棕櫚油，加熱至7(T80°C，使上述兩種物質在大豆油或色拉油中完全溶解，冷卻至3(T35°C，加入大豆磷脂，充分攪拌，使其均勻； (c)再逐步加入絞股藍總苷、山楂提取物、葛根總黃酮藥粉，充分攪拌，使其混合均勻，過膠體磨2遍，加入二甲矽油，靜置，抽真空，待藥液中氣泡基本去除，備用； Cd)用步驟(a)所得的膠液與步驟(c)所得的藥液採用壓製法制丸，膠皮厚度控制在O. 85 O. 95mm,每粒裝580mg,即得。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述葛根總黃酮由以下方法製備而成 取野葛根，破碎成粗粉，用體積百分含量為609Γ80%的乙醇水溶液浸潤I小時後回流提取兩次，每次用藥物重量6 10倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 25的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 I. 35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。
8.根據權利要求6或7所述的製備方法，其特徵在於，所述山楂提取物由以下方法製備而成 取山楂片，用體積百分含量為6(Γ80%的乙醇水溶液回流提取兩次，第一次加藥物重量6^10倍量溶劑，第二次加藥物重量Γ8倍量溶劑，每次回流f 3小時，合併兩次提取液，濾過，減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 15 I. 20的浸膏後噴霧乾燥，或減壓濃縮至相對密度在60°C時測為I. 25 1.35的浸膏後真空乾燥，粉碎過80目篩，即得。
9.根據權利要求I至5中任一項所述的藥物在製備膠囊劑、優選為軟膠囊、更優選為葛蘭心寧軟膠囊中的用途。
全文摘要
本發明提供一種治療冠心病心絞痛的葛蘭心寧軟膠囊及其製備方法。該藥物包括以下重量份的原料或由以下重量份的原料組成葛根總黃酮4~60份，山楂提取物1~30份，絞股藍總苷0.4~10份，大豆油或色拉油5 ~100份，蜂蠟0.1~3份，氫化棕櫚油0.4~10份，大豆磷脂0.2~5份，二甲矽油0.01~0.5份，明膠8~150份，甘油3~80份，純化水8~150份和羥苯乙酯0.01~0.8份。本發明的藥物製備方法簡單，加工成本低，療效顯著，且無任何毒副作用。
文檔編號A61P3/06GK102872227SQ20121023563
公開日2013年1月16日 申請日期2012年7月9日 優先權日2011年7月13日
發明者胡小虎, 趙宗平 申請人:西安千禾藥業有限責任公司