純化形式的曲唑酮和鹽酸曲唑酮的製作方法

2023-07-22 19:36:31 2

專利名稱：：純化形式的曲唑酮和鹽酸曲唑酮的製作方法
技術領域：
：本發明涉及曲唑酮和鹽酸曲唑酮的純化形式及其製備方法。本發明特別涉及包含低於15ppm的經證實或懷疑遺傳毒性的烷基化物質的曲唑酮和鹽酸曲唑酮純化形式。現有技術曲唑酮或2-[3-[4-(3-氯苯基)-l-哌嗪基丙基]-l，2，4-三唑並[4，3_a]吡啶_3(2H)-酮是抗抑鬱藥，儘管對5-羥色胺受體具有顯著作用，但是它既不是精神興奮藥，也不是MAO抑制劑，也不是三環抗憂鬱藥。此外，曲唑酮具有止痛特性。曲唑酮緩解了抑鬱症的特徵性症狀，特別是焦慮、軀體症狀、精神運動遲延、憂鬱症、情緒不穩、易怒、失眠、情感淡漠、疲勞感和缺乏精力、情緒沮喪。還證實曲唑酮有效控制顯著的原發性顫動，可能是因血清素能活性所致。此外，已經證實曲唑酮的抗抑鬱和抗焦慮特性用於治療從古柯鹼、苯並二氮雜革類和酒精的戒斷症狀。除上述活性外，其誘導睡眠的活性也是極為有意義的。在醫學上優選以藥學上可接受的酸加成鹽的形式使用曲唑酮。優選的形式是通過用鹽酸處理游離鹼獲得的鹽酸鹽形式。鹽酸曲唑酮由如下結構式表示O某些在經濟上有利的製備鹽酸曲唑酮的方法描述在專利US3，381，009和EP1，108，722中。第一種方法包括使式I的s-三唑並-[4，3-a]-吡啶-3-酮與式I1的N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪反應(I)第二種方法包括使式III的2-(3_氯丙基)-s-三唑並_[4，3-a]-吡啶_3_酮與4式IV的N-(3_氯苯基)_哌嗪反應(HI)(IV)第三種方法包括使式V的2-(Y-嗎啉代-丙基)-s-三唑並-[4，3-a]-吡啶_3_酮與式VI的3-氯苯胺反應(V)(VI)第四種方法包括使式VII的2-(3-氨基丙基)-s-三唑並[4，3-a]-吡啶-3-酮與式VIII的3-氯-N，N'-二氯乙基苯胺反應(VII),第五種方法包括使式IX的2-{3-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-丙基}211-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-酮與式VI的3-氯苯胺反應(ix)(v垂)—旦獲得曲唑酮，那麼易於通過與鹽酸反應，例如通過如例如專利EP1，108，722中所述用鹽酸水溶液處理曲唑酮的有機溶液，獲得鹽酸曲唑酮。製備從I至IX上述中間體需要使用具有經證實遺傳毒性的烷基化物質，例如2，2-二氯乙胺，用於通過與化合物VI反應獲得化合物IV;1-溴-3-氯丙烷，用於通過與化合物IV反應獲得化合物II。化合物II，III，VIII和IX也是烷基化物質且由此可能具有遺傳毒性。除上述烷基化物質外，在可替代選擇的生產曲唑酮的方法中，可以使用類似的烷基化物質，例如2，2-二溴乙胺或1，3-二氯丙烷。曲唑酮和鹽酸曲唑酮代表的終產物中所述烷基化物質的含量應降至最少可能的量。特別地，將攝入這些烷基化物質的毒理學閾值測定為1.5ug/天。因此，由於推定了100mg的鹽酸曲唑酮每日劑量，所以產物中作為雜質存在的烷基化物質的量應低於15卯m。然而，如果我們考慮600mg鹽酸曲唑酮的最大每日劑量，那麼產物中作為雜質存在的烷基化物質的量甚至應低於2.5卯m。令人遺憾的是，上述專利US3，381，009和EP1，108，722中所述的製備方法未使得這些烷基化物質的含量降至低於15卯m，更不用說低於2.5卯m。因此，申請人抓住了設計生產曲唑酮和鹽酸曲唑酮的方法的問題，該生產方法使終產物中這些烷基化物質的含量降至低於15ppm成為可能。此外，所述生產方法必須在經濟上有利且必須得到高產率的終產物。在本說明書和隨後給出的權利要求中，表述〃曲唑酮〃意旨游離鹼形式的曲唑酮，而表述〃鹽酸曲唑酮〃意旨通過將鹽酸加成到曲唑酮上形成的鹽。此外，在本說明書和隨後給出的權利要求中，表述〃烷基化物質〃用於表示能夠將烷基弓I入用於合成曲唑酮或其中間體的化合物上的物質。本發明的描述令人意外地，申請人發現將包含鹼性化合物的水溶液加入到曲唑酮在有機溶劑中的溶液中將終產物中烷基化物質的量降至低於15ppm。因此，本發明涉及生產曲唑酮或鹽酸曲唑酮的方法，包括下列步驟(a)製備在至少一種有機溶劑中包含曲唑酮的有機相；(b)製備包含至少一種鹼性化合物的水相；(c)混合所述水相與所述有機相；(d)在至少40°C的溫度下加熱至少30分鐘；(e)回收所述曲唑酮；且任選(f)用鹽酸處理所述曲唑酮而得到鹽酸曲唑酮。本發明的生產方法使得將曲唑酮或鹽酸曲唑酮代表的終產物中烷基化物質的量降至低於15卯m，優選低於10ppm和更優選低於2.5ppm成為可能。有利的是，根據本發明的優選方面，本發明的生產方法使得將終產物中烷基化物質的量降至低於lppm成為可能。已經證實本發明的方法在經濟上有利，保持了高於85%和優選高於90%的終產物產率。6優選所述有機相由曲唑酮在所述有機溶劑中的溶液為代表。有利的是，所述有機溶劑可以選自任意對曲唑酮而言為惰性並且能夠溶解曲唑酮的有機溶劑。優選所述有機溶劑選自，醇類，例如乙醇，丙醇，異丁醇，己醇和節醇；醚類，例如乙醚，丙醚；烴類，例如甲苯，苯，二甲苯；酮類，例如丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮；酯類，如乙酸乙酯。製備有機相的優選有機溶劑是異丁醇。優選所述有機相包含10g至50g/100克有機相的用量的曲唑酮，更優選20g至35g/100克有機相且甚至更優選25g至30g/100克有機相。優選所述水相由鹼性化合物在水中的溶液代表。有利地，所述水相包含至少一種鹼性化合物，其選自至少一種無機鹼、至少一種有機鹼或其混合物。無機鹼的有用實例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化銨、氧化鎂、肼和羥基胺。有機鹼的有用實例是脂族或芳族胺類化合物，例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、^^二甲基乙醇胺』-甲基乙醇胺、乙二胺、哌啶、喹啉、咪唑、苯並咪唑、組氨酸、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、可力丁、嗎啉^-甲基嗎啉、苄胺和環己胺。優選所述鹼性化合物的添加量在0.05至lmol/mo1曲唑酮，更優選O.2至0.8mo1/mol曲唑酮且甚至更優選0.4至0.6mol/mo1曲唑酮。有利地，所述水相的添加量在30g至100g/100克有機相，更優選40g至90g/100克有機相且甚至更優選50g至80g/100克有機相。優選所述水相包含相轉移催化劑。有利地，所述相轉移催化劑選自季銨鹽和季磷鎗鹽。優選所述季銨鹽選自溴化苄基三丁基銨、氯化苄基三丁基銨、溴化苄基三乙基銨、氯化節基三乙基銨、氯化節基三甲基銨、溴化鯨蠟基吡啶鎗、氯化鯨蠟基吡啶鎗、溴化鯨蠟基三甲基銨、氯化二癸基二甲基銨、溴化十二烷基三甲基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化甲基三丁基銨、硫酸氫甲基三丁基銨、氯化甲基三辛醯基銨、氯化甲基三辛基銨、氯化苯基三甲基銨、硼氫化四丁基銨、溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、氟化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨、氫氧化四丁基銨、碘化四丁基銨、高氯酸四丁基銨、溴化四乙基銨、氯化四乙基銨、氫氧化四乙基銨、溴化四己基銨、碘化四己基銨、溴化四甲基銨、氯化四甲基銨、氟化四甲基銨、氫氧化四甲基銨、碘化四甲基銨、溴化四辛基銨、溴化四丙基銨、氯化四丙基銨、氫氧化四丙基銨、氯化三丁基甲基銨和氯化三乙基節基銨。有利地，所述季銨鹽選自溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化苄基三乙基銨、氯化節基三乙基銨、氯化節基三甲基銨、溴化節基三甲基銨、溴化節基三丁基銨和氯化節基三丁基銨。由CognisCorp.，Tucson,Arizona公司生產和銷售的相轉移催化劑系列Aliquat⑧可以有利地用於本發明的生產方法。優選的實例是A1iquat100，Aliquat134，A1iquat175禾口Aliquat336。優選所述季磷鎗鹽選自溴化節基三苯基磷鎗、氯化節基三苯基磷鎗、溴化丁基三苯基磷鎗、氯化丁基三苯基磷鎗、乙酸乙基三苯基磷鎗、溴化乙基三苯基磷鎗、碘化乙基三苯基磷鎗、溴化十六烷基三丁基磷鎗、溴化甲基三苯基磷鎗、溴化四丁基磷鎗和溴化四苯基磷鎗。優選所述水相包含如下用量的相轉移催化劑0.05g至0.5g/100克水相，更優選0.lg至0.3g/100克水相且甚至更優選0.15g至0.2g/100克水相。優選所述加熱步驟(d)在4(TC至有機相與水相混合物沸點之間的溫度下進行30分鐘至300分鐘、優選60至240分鐘、更優選90至180分鐘時間期限。優選回收步驟(e)通過下列步驟進行從包含曲唑酮的有機相中分離水相併且將有機相冷卻至低於3(TC，優選低於2(TC且甚至更優選低於l(TC，以便促進結晶和沉澱曲唑酮，最終例如通過過濾分離。有利地，在最終的處理步驟(f)中，優選將曲唑酮溶於適當的有機溶劑，例如選自上述用於製備有機相的那些。在該步驟中優選的溶劑是丙酮。用鹽酸水溶液如專利EP1，108，722中所述處理由此獲得的溶液。然後根據本領域技術人員公知的常規技術過濾、洗滌並且乾燥鹽酸曲唑酮沉澱。通過本發明方法獲得的曲唑酮和鹽酸曲唑酮的特徵在於具有經證實或懷疑的遺傳毒性的烷基化物質含量低於15ppm。根據為生產曲唑酮和鹽酸曲唑酮選擇的生產方法的不同，作為雜質存在的烷基化物質例如是2，2-二氯乙胺，1-溴-3-氯-丙烷，N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪(式11)，2-(3-氯丙基)-s-三唑並-[4，3-a]-吡啶-3-酮(式III)，3-氯-N，N'-二氯乙基-苯胺(式VIII)，2-(3-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-丙基卜2H-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶-3-酮(式IX)，2，2-二溴乙胺和1，3-二氯丙烷。特別地，最頻繁遇到的烷基化物質以2，2-二氯乙胺，1-溴-3-氯-丙烷和N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)_哌嗪為代表。2，2-二氯乙胺(CASNo.334-22-5)和1_溴_3_氯-丙烷(CASNo.109-70-6)是如TOXNET中報告的已知遺傳毒性物質，TOXNET是由NationalLibraryofMedicine,US出版的資料庫，其網際網路網址是http:〃toxnet.nlm.nih.gov八已經通過接觸N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪在二甲亞碸(DMS0)中的溶液並且使用匿S0作為陰性對照評價了N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)_哌嗪對鼠傷寒沙門菌(Salmonellatyphimurium)菌株TA1535,TA1537,TA98和TA100的組氨酸_依賴性營養缺陷型的突變體和大腸埃希氏桿菌(Escherichiacoli)菌株WP2uvrA(pKM101)的色氨酸_依賴性突變體的遺傳毒性活性。在有和沒有用苯巴比妥和5，6-苯並黃酮處理的大鼠肝微粒體部分(S9混合物)存在下進行兩種獨立的突變試驗。試驗以標準平板摻入測定法並且根據最新的管理指導原則進行。在有S9混合物存在下在菌株TA1535上獲得了返回至原養型的顯著增加。在兩種測定中，增加是濃度相關性的並且在接觸1500g/平板的N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪後達到對照值的6.4和5.l倍。因此，推斷N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪在代謝活化後在所述細菌系統中表現出遺傳毒性。令人意外的是，使用本發明方法獲得的曲唑酮或鹽酸曲唑酮中所述烷基化物質的總含量低於15卯m，優選低於10卯m且甚至更優選低於2.5卯m。在該優選的實施方案中，使用本發明方法獲得的曲唑酮或鹽酸曲唑酮中烷基化物質各自的含量低於lppm。8因此，本發明還涉及包含低於15卯m，優選低於10卯m且甚至更優選低於2.5ppm的烷基化物質的曲唑酮或鹽酸曲唑酮。在一個優選的實施方案中，本發明還涉及包含低於lppm且優選低於0.5ppm的各烷基化物質的曲唑酮或鹽酸曲唑酮。優選所述烷基化物質選自2，2-二氯乙胺，1-溴-3-氯-丙烷；和N-(3-氯-苯基)-N'_(3-氯丙基)-哌嗪(式11)，2-(3-氯丙基)-s-三唑並-[4，3-a]-吡啶-3-酮(式III)，3-氯-N，N'-二氯乙基-苯胺(式VIII)，2-{3-[雙-(2-氯乙基)_氨基]_丙基卜2H-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶_3_酮(式IX)，2，2-二溴乙胺和1，3-二氯-丙烷。甚至更優選所述烷基化物質選自2，2-二氯乙胺，1-溴-3-氯丙烷和N_(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪。本發明的鹽酸曲唑酮可以有利地用於製備混合了至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。因此，本發明還涉及藥物組合物，其包含如上所述的本發明的鹽酸曲唑酮與至少一種藥學上可接受的賦形劑。術語〃藥學上可接受的賦形劑〃意旨適合於製備對生物給藥的藥物組合物的任意物質，但沒有特別限定。本領域技術人員公知的這類物質是，例如抗粘著劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、溼潤劑、吸收劑和甜味劑。藥學上可接受的賦形劑的有用的實例是糖類，例如乳糖、葡萄糖或蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素和纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石粉；可可脂；蠟；油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇類，例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；水；等滲溶液；乙醇，緩衝溶液；聚酯類；聚碳酸酯類；聚酸酐類等。本發明的藥物組合物可以以可以用於給予本發明的鹽酸曲唑酮的任意組合物為代表，優選用於口服或胃腸外給藥的組合物，例如片劑、錠劑、膠囊、溶液、混懸液、分散液和糖漿劑。本發明由下列實施例示範，但不限於此。實施例1強鹼(NaOH)存在下的製備將根據專利US3，381，009的實施例1獲得的37.lg曲唑酮(等於約0.lOOmol)與140ml異丁醇放入500-ml燒瓶。然後加入100ml2X的NaOH水溶液並且將得到的混合物加熱至約8(TC並且保持在該溫度下，同時攪拌約3小時。然後從水相中分離有機相且然後用水洗滌。通過共沸蒸餾除去有機相中殘留的水。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱曲唑酮鹼的結晶，通過過濾分離。將溼產物(約40g)溶於約270ml丙酮，加熱至發生溶解且然後將12NHCI水溶液加入到該溶液中至pH3至4，以便使曲唑酮鹼成鹽且獲得相應的鹽酸鹽。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱鹽酸曲唑酮結晶。過濾由此獲得的鹽酸曲唑酮，用丙酮洗滌並且在減壓下乾燥。在乾燥結束時，獲得35.5g鹽酸曲唑酮(等於約0.Q87mo1)，產物產率等於約87%。表1烷基化物質2，2-二氯乙胺l-溴-3-氯-丙坑N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌溱起始含量(ppm)101550最終含量(PP邁)<0.46<0.2<0.04實施例2弱鹼(Na丄(U存在下的製備將根據專利US3，381，009的實施例1獲得的37.lg曲唑酮(等於約0.lOOmol)與140ml異丁醇放入500-ml燒瓶。然後加入100ml含5.3gNa2C03的水溶液並且將得到的混合物加熱至約8(TC並且保持在該溫度下，同時攪拌約4小時。然後從水相中分離有機相且然後用水洗滌。通過共沸蒸餾除去存在於有機相中殘留的水。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱曲唑酮鹼的結晶，通過過濾分離。將溼產物(約42g)溶於約270ml丙酮，加熱至發生溶解且然後將12NHCI水溶液加入到該溶液中至pH3至4，以便使曲唑酮鹼成鹽且獲得相應的鹽酸鹽。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱鹽酸曲唑酮結晶。過濾由此獲得的鹽酸曲唑酮，用丙酮洗滌並且在減壓下乾燥。在乾燥結束時，獲得37.Og鹽酸曲唑酮(等於約O.091mol)，產物產率等於約91%。表2烷基化物質2,2-二氯乙胺1-溴-3-氯-丙烷N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌噢起始含量(ppra)52035最終含量(ppm)<0.46<0.2<0.04實施例3弱鹼(N&COJ和相轉移催化劑(氯,化苄某三乙某銨)存在下的製備將根據專利US3，381，009的實施例1獲得的37.lg曲唑酮(等於約0.lOOmol)與140ml異丁醇放入500-ml燒瓶。然後加入100ml含5.3gNa2C03和150mg氯化苄基三乙基銨的水溶液並且將得到的混合物加熱至約8(TC並且保持在該溫度下，同時攪拌約2小時。然後從水相中分離有機相且然後用水洗滌。通過共沸蒸餾除去存在於有機相中殘留的水。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱曲唑酮鹼的結晶，通過過濾分離。將溼產物(約38.5g)溶於約270ml丙酮，加熱至發生溶解且然後將12NHCI水溶液加入到該溶液中至pH3至4，以便使曲唑酮鹼成鹽且獲得相應的鹽酸鹽。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱鹽酸曲唑酮結晶。過濾由此獲得的鹽酸曲唑酮，用丙酮洗滌並且在減壓下乾燥。在乾燥結束時，獲得36.7g鹽酸曲唑酮(等於約0.090mol)，產物產率等於約90%。表3tableseeoriginaldocumentpage11實施例4強鹼(KOH)存在下的製備將根據專利US3，381，009的實施例1獲得的37.lg曲唑酮(等於約0.lOOmol)與140ml甲基異丁基酮放入500-ml燒瓶。然後加入100ml含2.8gKOH的水溶液並且將得到的混合物加熱至約8(TC並且保持在該溫度下，同時攪拌約3小時。然後從水相中分離有機相且然後用水洗滌。通過共沸蒸餾除去存在於有機相中殘留的水。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱曲唑酮鹼的結晶，通過過濾分離。將溼產物(約38g)溶於約270ml丙酮，加熱至發生溶解且然後將12NHCI水溶液加入到該溶液中至pH3至4，以便使曲唑酮鹼成鹽且獲得相應的鹽酸鹽。將得到的溶液冷卻至5t:以便沉澱鹽酸曲唑酮結晶。過濾由此獲得的鹽酸曲唑酮，用丙酮洗滌並且在減壓下乾燥。在乾燥結束時，獲得35.5g鹽酸曲唑酮(等於約0.087mol)，產物產率等於約87%。表4tableseeoriginaldocumentpage12根據下列方法測定表1至4中所示烷基化物質的起始和最終含量。通討UV/Vis分光光度測l定法測l定在鹽酸曲唑酮中的2，2-二氯,乙胺的測定法該測定法基於根據如Anal.Chem.33,906-910，1961，〃Colorimetricestimationofnitrogenmustardsinaqueousmedia"中所述的改進的Friedman-Boger方法的2，2-二氯乙胺與4-(4-硝基苄基)_吡啶的反應。簡言之，將4-(4-硝基苄基)吡啶在丙酮中的溶液加入到鹽酸曲唑酮水溶液(0.25g/ml)中。將得到的混合物加熱至10(TC下20分鐘且然後在冰浴上快速冷卻。向該溶液中加入lml丙酮和3ml1N氫氧化鈉。然後用氯仿(3ml)萃取著色的衍生物。對著空白樣品記錄544nm處的吸收度值且然後根據得到的值計算二階導數(S)。通過使用外標法測定以ppm計的鹽酸曲唑酮中2，2-二氯乙胺含量。該反應對2，2-二氯乙胺而言是特異性的，因為在對其它烷基化試劑，例如1-溴_3-氯丙烷和N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪所述的條件下未獲得著色的衍生物。從1至10卯m的2，2-二氯乙胺驗證線性。校準器的準確度始終在理論值的85至115%。基於空白的精密度值(測定為標準偏差o)將定量下限(LL0Q)設定在l卯m，如下Slloq二3空白+10*。=0.00048+10*0.00024=0.00288，相當於1.lppm。基於空白的精密值(測定為標準偏差o)將檢測限(L0D)設定在0.46卯m，如下slloq=3空白+3*0=0.00048+10*0.00024=0.00288，相當於0.46ppm。通過計算6次測定的變異係數(CV%)評估精密度。在5ppm處的CVX等於12.2%且在10卯m處它等於11.2%。通過頂部空間技術測定鹽酸曲唑酮中1-溴-3-氯丙烷的測定法將鹽酸曲唑酮溶於水/甲醇溶液。在完全溶解後，將該溶液放入頂部空間自動採樣器並且通過氣相色譜法，使用中度極性的毛細管柱測定l-溴-3-氯丙烷的含量。使用火焰離子化檢測器監測柱流出液。將l-溴-3-氯丙烷的含量測定為相對於具有已知含量(2ppm)的標準樣品的含量測定限。色譜條件tableseeoriginaldocumentpage13將100mg鹽酸曲唑酮精確稱入22-ml試管，然後加入0.025%(v/v)的甲醇水溶液。用波紋鋁帽和PTFE塗敷的丁基橡膠塞密封試管，且然後放入頂部空間自動採樣器。從0.2至9.3ppm的1_溴_3_氯丙烷驗證線性，得到等於0.992的相關係數(通過最小二乘法回歸分析)。檢測限(LOD)和定量下限(LLOQ)獲自信/噪比(S/N)，如下:LOD=3xS/N=0.2卯mLLOQ=10xS/N=0.5卯m發現基於6次重複測定的精密度在0.5ppm下等於3.6%(CV)。將準確度測定為回收％。在線性範圍內，在涉及理論濃度時它始終是100%。ffl討高效液相色譜法結合串聯質譜法(HPLC/MS/MS)測l定鹽酸曲唑酮中的l-(3-氯,苯某)-4-(3-氯,丙某)哌嗪(CCP)的測驚法將鹽酸曲唑酮溶於水並且注入分析儀。使用烷基醯胺類型的反相分析柱獲得色譜分離。通過正離子質譜法，使用〃MultipleReactionMonitoring"(MRM)技術監測來自柱的洗脫液。[one]色譜條件HPLC系統Agilent系列1200(或等效物)分析柱ABZ+，75X4.6線3iim(Supelco)烘箱溫度40°C溶劑A甲醇溶劑B乙酸銨5mM+0.1%(v/v)甲酸操作流速2ml/min，狹縫用於將離子源的流速降至0.3ml/min洗脫等度溶劑A/B=12/88(v/v)3min淨化等度溶劑A/B=80/20(v/v)5min注射體積5ii1保留時間約2.5min，CCP14tableseeoriginaldocumentpage15質譜條件tableseeoriginaldocumentpage15從0.4至8ppm的1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪驗證線性，得到等於0.9987的相關係數(通過最小二乘法回歸分析)。準確度始終在理論值的85%至115%。基於獲自6次測定的準確度(85%)和精密度(CV=6.7%)值將定量下限(LLOQ)設定在0.4ppm。基於信/噪比(S/N)值將檢測限(LOD)設定在0.04卯m:LOD=3xS/N=0.04ppm。權利要求生產曲唑酮和鹽酸曲唑酮的方法，其特徵在於它包括下列步驟(a)製備在至少一種有機溶劑中包含曲唑酮的有機相；(b)製備包含至少一種鹼性化合物的水相；(c)混合所述水相與所述有機相；(d)在至少40℃的溫度下加熱至少30分鐘；(e)回收所述曲唑酮；且任選(f)用鹽酸處理所述曲唑酮而得到鹽酸曲唑酮。2.權利要求1的生產方法，其特徵在於所述曲唑酮或鹽酸曲唑酮包含低於15ppm的烷基化物質。3.權利要求l的生產方法，其特徵在於所述曲唑酮或鹽酸曲唑酮包含低於10ppm的烷基化物質。4.權利要求1的生產方法，其特徵在於所述曲唑酮或鹽酸曲唑酮包含低於2.5ppm的烷基化物質。5.權利要求l的生產方法，其特徵在於所述曲唑酮或鹽酸曲唑酮包含低於lppm的烷基化物質。6.任一上述權利要求的生產方法，其特徵在於所述有機溶劑選自醇類、醚類、烴類、酮類和酯類。7.權利要求6的生產方法，其特徵在於所述有機溶劑選自乙醇，丙醇，異丁醇，己醇，苄醇，乙醚，丙醚，甲苯，苯，二甲苯，丙酮，甲基乙基酮，甲基異丁基酮和乙酸乙酯。8.任一上述權利要求的生產方法，其特徵在於所述有機相包含10g至50g/100克有機相的用量的曲唑酮。9.任一上述權利要求的生產方法，其特徵在於所述水相包含至少一種選自至少一種無機鹼、至少一種有機鹼或其混合物的鹼性化合物。10.權利要求9的生產方法，其特徵在於所述無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化銨、氧化鎂、肼和羥基胺。11.權利要求9的生產方法，其特徵在於所述有機鹼選自脂族胺類化合物和芳族胺類化合物。12.任一上述權利要求的生產方法，其特徵在於加入0.05至lmol/mole曲唑酮用量的所述鹼性化合物。13.任一上述權利要求的生產方法，其特徵在於加入30g至100g/100克有機相用量的所述水相。14.任一上述權利要求的生產方法，其特徵在於所述水相包含相轉移催化劑。15.權利要求14的生產方法，其特徵在於所述相轉移催化劑選自季銨鹽和季磷鎗鹽。16.權利要求15的生產方法，其特徵在於所述季銨鹽選自溴化苄基三丁基銨、氯化苄基三丁基銨、溴化苄基三乙基銨、氯化苄基三乙基銨、氯化苄基三甲基銨、溴化鯨蠟基吡啶鎗、氯化鯨蠟基吡啶鎗、溴化鯨蠟基三甲基銨、氯化二癸基二甲基銨、溴化十二烷基三甲基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化甲基三丁基銨、硫酸氫甲基三丁基銨、氯化甲基三辛醯基銨、氯化甲基三辛基銨、氯化苯基三甲基銨、硼氫化四丁基銨、溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、氟化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨、氫氧化四丁基銨、碘化四丁基銨、高氯酸四丁基銨、溴化四乙基銨、氯化四乙基銨、氫氧化四乙基銨、溴化四己基銨、碘化四己基銨、溴化四甲基銨、氯化四甲基銨、氟化四甲基銨、氫氧化四甲基銨、碘化四甲基銨、溴化四辛基銨、溴化四丙基銨、氯化四丙基銨、氫氧化四丙基銨、氯化三丁基甲基銨和氯化三乙基節基銨。17.權利要求15的生產方法，其特徵在於所述季銨鹽選自溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、溴化苄基三乙基銨、氯化苄基三乙基銨、氯化苄基三甲基銨、溴化苄基三甲基銨、溴化苄基三丁基銨和氯化節基三丁基銨。18.權利要求15的生產方法，其特徵在於所述季磷鎗鹽選自溴化苄基三苯基磷鎗、氯化節基三苯基磷鎗、溴化丁基三苯基磷鎗、氯化丁基三苯基磷鎗、乙酸乙基三苯基磷鎗、溴化乙基三苯基磷鎗、碘化乙基三苯基磷鎗、溴化十六烷基三丁基磷鎗、溴化甲基三苯基磷鎗、溴化四丁基磷鎗和溴化四苯基磷鎗。19.生產任一權利要求15至18的方法，其特徵在於所述水相包含0.05g至0.5g/100克水相的用量的相轉移催化劑。20.任一上述權利要求的生產方法，其特徵在於所述加熱步驟(d)在4(TC至有機相和水相混合物的沸點之間的溫度下進行30分鐘至300分鐘時間期限。21.曲唑酮和鹽酸曲唑酮，其特徵在於它們包含低於15卯m的烷基化物質。22.權利要求21的曲唑酮和鹽酸曲唑酮，其特徵在於它們包含低於10卯m的烷基化物質。23.權利要求21的曲唑酮和鹽酸曲唑酮，其特徵在於它們包含低於2.5ppm的烷基化物質。24.任一權利要求21至23的曲唑酮和鹽酸曲唑酮，其特徵在於所述烷基化物質選自2，2-二氯乙胺，1-溴-3-氯-丙烷，N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪，2-(3-氯丙基)-s-三唑並-[4，3-a]-吡啶-3-酮，3-氯-N，N'-二氯乙基-苯胺，2-{3_[雙-(2-氯乙基)-氨基]-丙基卜2H-[1，2，4]三唑並[4，3-a]吡啶_3_酮，2，2-二溴乙胺和1，3_二氯丙烷。25.任一權利要求21至24的曲唑酮和鹽酸曲唑酮，特徵在於它們包含低於lppm的各自烷基化物質。26.權利要求25的曲唑酮和鹽酸曲唑酮，其特徵在於所述烷基化物質選自2，2-二氯乙胺，1-溴_3-氯丙烷，N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪，2-(3-氯丙基)-s-三唑並-[4，3-a]-吡啶-3-酮，3-氯-N，N'-二氯乙基苯胺，2-{3_[雙-(2-氯乙基)-氨基]-丙基]-2H-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶_3_酮，2，2-二溴乙胺和1，3_二氯丙烷。27.權利要求25或26的曲唑酮和鹽酸曲唑酮，其特徵在於所述烷基化物質選自2，2-二氯乙胺，1-溴-3-氯-丙烷和N-(3-氯苯基)-N'-(3-氯丙基)-哌嗪。28.藥物組合物，包含任一權利要求21至27的鹽酸曲唑酮與至少一種藥學上可接受的賦形劑。全文摘要生產曲唑酮或鹽酸曲唑酮的方法，包括下列步驟(a)製備在至少一種有機溶劑中包含曲唑酮的有機相；(b)製備包含至少一種鹼性化合物的水相；(c)混合所述水相與所述有機相；(d)在至少40℃的溫度下加熱至少30分鐘；(e)回收所述曲唑酮；且任選(f)用鹽酸處理所述曲唑酮而得到鹽酸曲唑酮。曲唑酮或鹽酸曲唑酮包含低於15ppm的烷基化物質，且藥物組合物包含所述鹽酸曲唑酮。文檔編號A61P25/22GK101772490SQ200880101823公開日2010年7月7日申請日期2008年7月23日優先權日2007年8月3日發明者G·B·齊奧託裡,G·比昂迪,M·瑪齊蒂,T·雅克安格裡申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司