作為parp抑制劑的2-苯基-1h-苯並咪唑-4-甲酸酯衍生物的製作方法

2023-07-23 00:05:31

專利名稱：作為parp抑制劑的2-苯基-1h-苯並咪唑-4-甲酸酯衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一類新型的2-苯基-IH-苯並咪唑-4-甲酸酯類PARP抑制劑。本發明還公開了此類化合物的製備方法及其醫藥用途。
背景技術：
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerases，PARPs)是真核細胞中的一個蛋白超家族，含有至少18種亞型。它們的共同特點在於其C端的催化區域能催化裂解底物NAD+至煙醯胺和ADP-核糖，並利用後者對自身及其它靶蛋白進行聚ADP-核糖化。 PARP酶參與了機體的很多生理過程，如DNA修復，基因轉錄，細胞周期進行，細胞死亡，染色體的穩定等(PharmacologicalResearch，2005，52 :25-33)。其中 PARP-1 和 PARP-2 主要參與DNA損傷修復，功能又以前者為主。PARP-I (EC 2. 4. 2. 30)作為DNA單鏈或雙鏈損傷的傳感器，當感應DNA損傷後可 10-500倍地激活，並對自身及其它靶蛋白(組蛋白、p53等)進行聚ADP-核糖化，啟動修復過程。PARP-I對於正常情況下基因組的穩定是至關重要的。但在腫瘤治療中，基於現有放化療手段都旨在破壞腫瘤細胞DNA、殺死細胞，PARP-I會造成對治療的抗性，因此PARP抑制劑被開發作為癌症放化療的增敏劑(Current Opinion in Pharmacology，2006，6 :364-368)。 已有臨床前及部分臨床研究數據表明，PARP抑制劑可以提高電離輻射和某些細胞毒藥物如烷化劑、拓撲異構酶抑制劑及鉬類抗腫瘤藥物的效力(Expert Opin Investig Drugs, 2009,18(1) :31-43 ；Drug Resistance Updates，2009，12 :153-156)。BRCA-1/2缺陷性細胞對於PARP抑制劑有著特殊的敏感性(Nature，2005，434 913-917 ；Nature, 2005,434 :917-921)，對於此類細胞中DNA損傷的兩種修復途徑的共同阻斷，即-合成致死被認為是產生這種選擇性殺傷作用的機制。PARP抑制劑有希望作為某些同源重組缺陷性癌症如BRCA相關性乳腺癌、卵巢癌及三陰性乳腺癌等的單用劑(Future Oncol,2010,6 (4) :485-486)。PARP-I對於機體還有矛盾的另一方面，當DNA大量廣泛損傷時，PARP-I會過度激活，消耗大量NAD+繼而耗竭細胞ATP，導致細胞壞死。例如在各種心或腦組織的缺血-再灌注損傷中，大量自由基產生導致的DNA嚴重損傷，引起PARP-I過度激活，被認為是組織壞死的重要因素。而PARP抑制劑可以抑制這種過度激活減輕組織損傷(Emerging Drugs, 1999, 4 :209-221 ；Pharma-cologicalResearch, 2005, 52 :109-118)。在許多炎性疾病和退行性疾病，如心肌炎、結腸炎、動脈粥樣硬化、糖尿病併發症、帕金森病等損傷中PARP抑制劑也可發揮類似組織保護的作用(The American Journal of Pathology, 2008,173 (1) :2-13)。已有證據表明，PARP-I參與了逆轉錄病毒如HIV-I對哺乳動物細胞的感染過程， 對PARP的抑制可以阻斷病毒DNA在宿主細胞中的整合，因此PARP抑制劑有望用於抗病毒的治療(Proc Natl Acad Sci, 2001，98 (6) :3364-3368)。PARPs 還被認為與人類老化有關， 其中TNKS-1/2和PARP-1/2對TRF-1/2的修飾作用，進而間接發揮的對端粒的保護作用是其關鍵因素之一 (Pharmacological Research, 2005，52 :93-99)。從最初Banasik小組設計了一系列雙環內醯胺類(J Biol Chem, 1992, 267 1569-1575)和New-castle大學設計了苯並咪唑類(W0 9704771)開始,各種各樣新的PARP 抑制劑結構類型不斷被報導，如1 OH)-二氮雜萘酮化合物(W0 0236576)、2_氧基苯甲醯胺衍生物(W0 2006067472)、2-氧基雜芳基醯胺衍生物(W0 2007144637)、吲唑和苯並三唑化合物(W0 2007113596)、吡唑並喹唑啉酮化合物(W0 2007149907)、吡咯並[l，2_a]喹喔啉化合物(W0 2008017883)等。雖然目前此類抑制劑結構類型多種多樣，且有至少七個化合物處於臨床研究，但發展近30年來仍沒有藥物上市，所以進一步提高其結構類型的新穎性，尋找各方面性質和活性好的化合物，是非常必要的。迄今大部分的PARP抑制劑，無論是成環內醯胺類還是分子內成氫鍵類，都是作為底物類似物發揮競爭性抑制作用的，表現在結構上是都模擬了 NAD+的煙醯胺片段，保留了芳甲醯胺的基本結構(Expert Opin Ther Patents, 2009,19 (10) 1377-1400)，例如先前已有關於苯並咪唑類PARP抑制劑的報導(W0 9704771 ；US 2007112047 ；US 2007259937等)， 但其基本母核都為苯並咪唑-4-甲醯胺，而當我們用分子模擬手段將2-苯基-IH-苯並咪唑-4-甲酸酯衍生物與相應的4-位甲醯胺衍生物分別與PARP-I進行對接時，發現其對接能並沒有顯著差異，提示甲酸酯衍生物可能也有PARP抑制活性，以此出發我們設計合成了此類甲酸酯衍生物，並意外地發現其為有效的PARP抑制劑。

發明內容
本發明首次公開了式I所示的可用作PARP抑制劑的2-苯基-IH-苯並咪唑_4_甲酸酯衍生物、其製備方法及其醫藥用途，包括其在製備各種一般癌症的放化療增敏劑及某些同源重組缺陷性癌症的單用劑，以及抗心腦血管缺血-再灌注損傷藥物、抗炎症損傷藥物、抗退行性疾病損傷藥物、以及所有抑制PARP-1/2活性可以得到改善的疾病的治療藥物中的用途。本發明涉及式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.下述通式I所示化合物及其藥學上可接受的鹽
2.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特徵在於 m為 或1 ；η為 或1 ； R1 代表 F、Cl、Br、I ； & 代表 F、Cl、Br、I、CH3、0CH3 ； R3 代表 OCH3 ；R4 代表 H、0H、F、Cl、Br、I、0R7、OCOR7, OCOOR7 ；R7代表1 10個碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、苄基、萘基；X 代表 H、F、Cl、Br、I、CN、NO2^NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5, COCH3> COC2H5, C00H、C00CH3、 COOC2H5, OCOCH3^OCOC2H5U 10個碳的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、苄基、萘基。
3.權利要求1所述的化合物，其特徵化合物可以是下列任一化合物或其藥學上可接受的鹽2-苯基-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯2-(4-羥基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯2-(4-氯苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯2-(4-溴苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯2-(4-甲氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯2-(4-乙氧基苯基)-IH-苯並咪唑Ι-甲酸甲酯2-α- 丙氧基苯基)-IH-苯並咪唑Ι-甲酸甲酯2-α- 丁氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯2-(4-溴代甲氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酉2-(4-氯代甲氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 244-(2-溴乙氧基)苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 244-(2-溴乙氧基)苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-乙醯氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-丙醯氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-丁醯氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-甲氧甲醯氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-乙氧甲醯氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-丙氧甲醯氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-烯丙氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 244-(2-丁烯氧基)苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 244-(3-丁烯氧基)苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-苄氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-苯乙氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯 2-(4-苯甲醯氧基苯基)-IH-苯並咪唑-4-甲酸甲酯
4.權利要求1所述的化合物在製備所有抑制PARP-I或PARP-2活性可以得到改善的疾病的治療藥物中的用途。
5.權利要求4所述的用途，其特徵在於抑制PARP-I或PARP-2活性可以得到改善的疾病為惡性腫瘤。
6.權利要求1所述的化合物在製備各種一般癌症的放療或化療藥物的增敏劑中的用途。
7.權利要求1所述的化合物在製備對於DNA雙鏈損傷(DSBs)的主要修復途徑-同源重組(HR)缺陷的各種相關癌症的單用劑中的用途。
8.權利要求7所述的用途，其特徵在於同源重組(HR)缺陷性癌症為BRCA1/2缺陷性乳腺癌、卵巢癌及部分三陰性乳腺癌等。
9.權利要求1所述的化合物在製備各種心腦血管缺血再灌注損傷、炎性(膿毒性休克、 關節炎、多發性硬化、動脈粥樣硬化、結腸炎、克羅恩病等)損傷、退行性疾病(糖尿病及併發症、帕金森病等)損傷的治療藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一類新型的2-苯基-1H-苯並咪唑-4-甲酸酯類PARP抑制劑(式I)。本發明還公開了此類化合物的製備方法及其醫藥用途。此類化合物可用於製備抗癌藥物、抗缺血-再灌注損傷藥物、抗炎症損傷藥物、抗退行性疾病損傷藥物，以及所有抑制PARP-1/2活性可以得到改善的疾病的治療藥物。
文檔編號A61P25/00GK102417483SQ201010292990
公開日2012年4月18日 申請日期2010年9月27日 優先權日2010年9月27日
發明者孫宏斌, 張陸勇, 柳軍, 沈超, 趙娜 申請人:中國藥科大學