新的新型大環內酯類抗生素2－位羥基酯和其製劑及其製備方法
2023-07-12 10:04:21
專利名稱：新的新型大環內酯類抗生素2－位羥基酯和其製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥用的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和其製劑及其製備方法。
背景技術：
大環內酯類抗生素是臨床上最常用的抗感染藥，對多種敏感菌株引起的感染特別是對衣原體、支原體、軍團菌引發的感染，治療效果很好。目前常用的新型大環內酯類抗生素有羅紅黴素(Roxithromycin)、阿奇黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、羅他黴素(Rokitamycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、氟紅黴素(Flurithromycin)等，這些新型大環內酯類抗生素存在一個共同的問題就是味道苦，通常採用製劑手段難以矯正和克服苦味，因而製成的口服製劑由於味道太苦，病人特別是兒童難以接受，由此限制了應用。為了提高口服新型大環內酯類抗生素的用藥順從性，研製新的無苦味或苦味減輕的新型大環內酯類抗生素衍生物十分必要。
在大環內酯類抗生素中，紅黴素是臨床應用最早、最普遍的品種，紅黴素對酸不穩定且味道極苦，多年來通過對紅黴素結構的改造，特別是使紅黴素2`-位羥基成酯如製成乙基琥珀酸紅黴素酯(琥乙紅黴素，Erythromycin Ethylsuccinate)、硬脂酸2`-紅黴素丙酯(依託紅黴素，Erythromycin Estolate)等，不僅提高了紅黴素對酸的穩定性，而且有效地減輕了紅黴素的苦味，使其可以製成多種劑型供口服特別是兒童應用。參照對紅黴素結構成功改造的經驗，對新型大環內酯類抗生素如羅紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素、羅他黴素、地紅黴素、氟紅黴素進行了結構改造，製成了一系列新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯。
發明內容
本發明旨在克服已上市新型大環內酯類抗生素味道苦、製成的口服製劑病人特別是兒童難以接受的問題，通過對新型大環內酯類抗生素進行結構改造，製備了一系列新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，有效地減輕了新型大環內酯類抗生素味道苦的問題。
本發明製成的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，在體內水解並釋放出原形大環內酯類抗生素而起抗菌作用。由於味道不苦或苦味減輕，可製成供口服用的片劑、分散片、腸溶片、口含片、膠囊劑、幹混懸劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑，又可製成供局部應用的栓劑(直腸和陰道應用)和洗劑，還可製成供靜脈給藥的凍乾粉針和靜脈輸液。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯可用以下通式表述，R-CO-CH2-R1·R2n通式中R為新型大環內酯類抗生素，具體是羅紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素、羅他黴素、地紅黴素、氟紅黴素；通式中R1較好為CH3CH2OCOCH2-，也可為H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-；通式中R2可為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、橘櫞酸、蘋果酸、馬來酸、乳酸、富馬酸、乳糖酸、扁桃酸、硬脂酸、月桂酸、牛磺酸、天門冬氨酸、穀氨酸，n＝0～2；通式中的醯基與新型大環內酯類抗生素的2`-位羥基成酯。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，可採用以下通式和製備方法製備，R+R1-CH2COCl→R-OCCH2-R1通式中R代表新型大環內酯類抗生素，具體是羅紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素、羅他黴素、地紅黴素、氟紅黴素；通式中R1較好為CH3CH2OCOCH2-，也可為H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-；通式中的醯基與新型大環內酯類抗生素的2`-位羥基成酯。
製備方法將羧酸與氯化亞碸加熱或回流製得醯氯，再在鹼性下與新型大環內酯類抗生素縮合，經後處理和乾燥即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯。醯氯與新型大環內酯類抗生素配比為1∶3mol、較好為1∶1.5mol。反應用溶劑可為四氫呋喃、正丁醚、丙酮、丁酮-2、戊酮-2、異丙醇、乙酸乙酯，較好為四氫呋喃。中和反應生成的酸所用的鹼可為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，用量為所用原料醯氯的0.5～1.5％(摩爾比)。反應溫度10～50℃、較好為35℃。反應時間1～5h、較好為2～3h。
按上述通式和製備方法製備了一系列新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯。
加入通式中R2所代表的酸，還可製成新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯系列鹽。
按上述通式和方法製備了一系列新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，特別是以2`-(乙基琥珀酸)大環內酯類抗生素酯為代表的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，具體是琥乙羅紅黴素〔Roxithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙阿奇黴素〔Azithromycin2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙克拉黴素〔Clarithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙羅他黴素〔Rokitamycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙地紅黴素〔Dirithromycin2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙氟紅黴素〔Flurithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，可製成供口服用的片劑、分散片、腸溶片、口含片、膠囊劑、幹混懸劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑，供局部應用的栓劑(直腸和陰道應用)和洗劑，還可製成供靜脈給藥的凍乾粉針和靜脈輸液。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的片劑和分散片，處方中每片含有新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有黏合劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。黏合劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑可為聚維酮K30、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲澱粉鈉、預膠化澱粉、澱粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂，這些輔料可多種以不同比例混合使用。黏合劑、稀釋劑、崩解劑總加入量為處方量的5～50％、最好10～45％；表面活性劑、潤滑劑總加入量為處方量的0.5～5％、最好1～4.5％，以保證片劑在加工過程中物料流動性好，片劑可壓性、成型性好，製得的片劑外觀、硬度、脆碎度、崩解度、分散均勻度和藥物溶出度合格。製備時將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和稀釋劑、崩解劑的細粉混合均勻，用適量黏合劑製取溼顆粒，於60℃通風乾燥，整粒，加入表面活性劑和潤滑劑混合均勻，根據不同新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的含量，選用不同規格的衝模壓片即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的片劑和分散片。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的膠囊劑，處方中每粒含有新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有稀釋劑、助流劑。稀釋劑、助流劑為一些常用的藥用輔料如澱粉、預膠化澱粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇6000、微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂，這些輔料可多種以不同比例混合使用，總用量為處方量的10～60％、最好為15～55％，以保證膠囊在加工過程中物料流動性好、產品裝量準確，並且藥物溶出度高。製備時將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和稀釋劑、助流劑的細粉混合均勻，根據不同新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的含量，選用不同規格的膠囊裝填即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的膠囊劑。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的幹混懸劑，處方中每袋含有新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有增稠劑、助懸劑、芳香矯味劑。增稠劑、助懸劑具體為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸鹽、果膠、阿拉伯膠、膠體二氧化矽、黃原膠、聚維酮K30等，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的0.5～4％、最好1％～3％，以保證幹混懸劑加到水中後能均勻分散混懸。香矯味劑可為蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘草酸鹽、甜菊素、阿司巴坦、糖精鈉、抗壞血酸、枸櫞酸、人工合成和天然香料，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的60～98％、最好75～95％，以使製得的幹混懸劑香甜可口，病人樂於接受。製備時可將含有水分的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和輔料預先乾燥，粉碎成100目以上的細粉，然後按逐級遞加稀釋法混合均勻後，按要求裝袋包裝，每袋1～5g，即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的幹混懸劑。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的顆粒劑，處方中每袋含有新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有稀釋劑、黏合劑、芳香矯味劑。稀釋劑具體為羥丙纖維素、羧甲纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、澱粉、預膠化澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的50～95％、最好75～90％。黏合劑具體為澱粉糊、聚維酮K30、羥丙甲纖維素、糖漿，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的3～15％、最好5～10％。芳香矯味劑可為甘草酸鹽、甜菊素、阿司巴坦、糖精鈉、抗壞血酸、枸櫞酸、人工合成和天然香料，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的1～10％、最好3～7％。製備時可將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和輔料粉碎成100目以上的細粉，然後按逐級遞加稀釋法混合均勻後，用適量黏合劑製成軟材，制溼顆粒，乾燥，加入芳香矯味劑，整粒並混合均勻後，按要求裝袋包裝，每袋1～5g，即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的顆粒劑。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的栓劑，處方中每粒含有新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有基質。基質具體可為半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯、可可脂、聚乙二醇6000，這些輔料可多種以不同比例混合使用，總用量為處方量的10～97％、最好50～95％。製備時將基質混合物加熱至70℃融化後，稍冷卻後加入新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯細粉，混合均勻，灌注於塗有液體石蠟的根據不同新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯含量選用的不同規格和形狀的栓劑模具中，冷卻後刮出溢出部分，起模出栓即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的栓劑。
本發明新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的洗劑，處方中每100ml含有新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.1g～10g、最好0.5g～8g，處方中還含有溶解劑、穩定劑，溶解劑和穩定劑具體可為純化水、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐溫80、依地酸二鈉，這些輔料可多種以不同比例混合使用，總用量為處方量的50～99％、最好60～97％。製備時將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯細粉加入到純化水、甘油、丙二醇等溶解劑和穩定劑的混合液中，稍加熱使物料溶解，過濾，灌裝於瓶中即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的洗劑。
具體實施例方式
本發明可用下面典型實施例、特別是以新的新型大環內酯類抗生素2`-(乙基琥珀酸)酯為代表的實施例加以說明。
實施例1，琥乙克拉黴素
製備方法在60ml四氫呋喃、90ml 20％碳酸鈉的混合溶液中，加入克拉黴素15g(0.02mol)，攪拌冷卻至20℃以下，緩緩滴加入5g(0.03mol)乙基琥珀醯氯的四氫呋喃溶液，反應3h後，加入適量碳酸鈉調節pH至7.0～9.0，微加熱至30℃，攪拌30min，靜置後分出有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，冷卻並加入適量純化水使析出結晶，過濾，洗滌，真空乾燥，得琥乙克拉黴素，收率90％以上。
其它實施例採用與實施例1種同樣的方法，但用羅紅黴素、阿奇黴素、羅他黴素、地紅黴素、氟紅黴素分別代替實施例1中的克拉黴素，可分別製備了琥乙羅紅黴素、琥乙阿奇黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素。
實施例2，琥乙克拉黴素片劑處方琥乙克拉黴素 300g羥丙纖維素 20g微晶纖維素 20g預膠化澱粉 20g乳糖 30g3％羥丙甲纖維素水溶液 適量十二烷基硫酸鈉 2g微粉矽膠 4g硬脂酸鎂 2g製成 1000片製備方法稱取80～100目的琥乙克拉黴素、羥丙纖維素、微晶纖維素、預膠化澱粉、乳糖和十二烷基硫酸鈉，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素水溶液適量，製成適宜軟材，用16目尼龍網制粒，溼顆粒均勻攤於乾燥盤中，於60℃下快速通風乾燥，控制水分1～2％。往幹顆粒中加入微粉矽膠和硬脂酸鎂，混勻，用14目尼龍網整粒，混勻後控制壓力4～5kg/cm2壓片即得琥乙克拉黴素片。
其它實施例採用與實施例2種同樣的方法，但用琥乙羅紅黴素、琥乙阿奇黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素分別代替實施例2中的琥乙克拉黴素，可分別製備了琥乙羅紅黴素片、琥乙阿奇黴素片、琥乙羅他黴素片、琥乙地紅黴素片、琥乙氟紅黴素片。
實施例3，琥乙羅紅黴素分散片處方琥乙羅紅黴素 175g羧甲澱粉鈉 14g
羥丙纖維素14g微晶纖維素14g預膠化澱粉49g十二烷基硫酸鈉2.8g10％聚維酮K30乙醇液 適量聚乙二醇6000 5.6g微粉矽膠 4.2g硬脂酸鎂 1.4g製成1000片製備方法稱取80～100目的琥乙羅紅黴素、羧甲澱粉鈉、羥丙纖維素、微晶纖維素、預膠化澱粉和十二烷基硫酸鈉，混合均勻，加入10％聚維酮K30乙醇液製成適宜軟材。用16目尼龍網制粒，溼顆粒均勻攤於乾燥盤中，於60℃快速通風乾燥，控制水分1～2％。往幹顆粒中加入聚乙二醇6000、微粉矽膠和硬脂酸鎂，混勻，用14目尼龍網整粒，混勻後控制壓力4～5kg/cm2壓片即得琥乙羅紅黴素分散片。
其它實施例採用與實施例3種同樣的方法，但用琥乙阿奇黴素、琥乙克拉黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素分別代替實施例3中的琥乙羅紅黴素，可分別製備了琥乙阿奇黴素分散片、琥乙克拉黴素分散片、琥乙羅他黴素分散片、琥乙地紅黴素分散片、琥乙氟紅黴素分散片。
實施例4，琥乙阿奇黴素膠囊處方和製備方法稱取80～100目的琥乙阿奇黴素300g、羥丙纖維素15g、乳糖25g、聚乙二醇6000 20g、微粉矽膠10g，混合均勻，灌裝於膠囊中即得琥乙阿奇黴素膠囊。
其它實施例採用與實施例4種同樣的方法，但用琥乙羅紅黴素、琥乙克拉黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素分別代替實施例4中的琥乙阿奇黴素，可分別製備了琥乙羅紅黴素膠囊、琥乙克拉黴素膠囊、琥乙羅他黴素膠囊、琥乙地紅黴素膠囊、琥乙氟紅黴素膠囊。
實施例5，琥乙克拉黴素幹混懸劑處方琥乙克拉黴素 300g羥丙纖維素20g黃原膠10g微粉矽膠 10g
香料20g乳糖500g蔗糖1140g製成 1000袋製備方法稱取80～100目的琥乙克拉黴素、羥丙纖維素、黃原膠、微粉矽膠、香料、乳糖和蔗糖粉，按逐級遞加稀釋法混合均勻，裝袋包裝即得琥乙克拉黴素幹混懸劑。
其它實施例採用與實施例5種同樣的方法，但用琥乙羅紅黴素、琥乙阿奇黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素分別代替實施例5中的琥乙克拉黴素，可分別製備了琥乙羅紅黴素幹混懸劑、琥乙阿奇黴素幹混懸劑、琥乙羅他黴素幹混懸劑、琥乙地紅黴素幹混懸劑、琥乙氟紅黴素幹混懸劑。
實施例6，琥乙克拉黴素顆粒劑處方琥乙克拉黴素 300g羥丙纖維素20g澱粉 50g微粉矽膠 10g香料 20g乳糖 500g蔗糖 600g10％澱粉糊適量製成 1000袋 1500g製備方法稱取80～100目的琥乙克拉黴素、羥丙纖維素、澱粉、微粉矽膠、乳糖和蔗糖粉，按逐級遞加稀釋法混合均勻，用10％澱粉糊適量製成適宜軟材，用16目尼龍網制粒，溼顆粒均勻攤於乾燥盤中，於60℃快速通風乾燥，控制水分1～2％。往幹顆粒中加入香料，混勻，用14目尼龍網整粒，裝袋包裝即得琥乙克拉黴素顆粒劑。
其它實施例採用與實施例6種同樣的方法，但用琥乙羅紅黴素、琥乙阿奇黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素分別代替實施例6中的琥乙克拉黴素，可分別製備了琥乙羅紅黴素顆粒劑、琥乙阿奇黴素顆粒劑、琥乙羅他黴素顆粒劑、琥乙地紅黴素顆粒劑、琥乙氟紅黴素顆粒劑。
實施例7，琥乙羅紅黴素栓劑處方和製備方法將半合成脂肪酸酯350g與聚乙二醇6000 50g的混合物加熱至70℃融化後，加入200g琥乙羅紅黴素細粉，混合均勻，灌注於塗有液體石蠟的鴨嘴形栓劑模具中，冷卻後刮出溢出部分，起模出栓即得琥乙羅紅黴素栓劑。
其它實施例採用與實施例7種同樣的方法，但用琥乙阿奇黴素、琥乙克拉黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素。分別代替實施例7中的琥乙羅紅黴素，可分別製備了琥乙阿奇黴素栓、琥乙克拉黴素栓、琥乙羅他黴素栓、琥乙地紅黴素栓、琥乙氟紅黴素栓。
實施例8，琥乙羅紅黴素洗劑處方和製備方法將200ml丙二醇、200ml甘油、50ml聚乙二醇400、10g吐溫80、5g依地酸二鈉加到500ml純化水中，攪拌並使溶解混合均勻，加熱至50℃，加入8g琥乙羅紅黴素細粉，於50℃攪拌1h使充分溶解，過濾，加純化水使成1000ml，分裝於100ml瓶中即得琥乙羅紅黴素洗劑。
其它實施例採用與實施例8種同樣的方法，但用琥乙阿奇黴素、琥乙克拉黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素分別代替實施例8中的琥乙羅紅黴素，可分別製備了琥乙阿奇黴素洗劑、琥乙克拉黴素洗劑、琥乙羅他黴素洗劑、琥乙地紅黴素洗劑、琥乙氟紅黴素洗劑。
權利要求
1.新的新型大環內酯類抗生素2-位羥基酯和其製劑及其製備方法。
2.權利要求1所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，具有如下通式，R-CO-CH2-R1·R2n通式中R為新型大環內酯類抗生素，具體是羅紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素、羅他黴素、地紅黴素、氟紅黴素；通式中R1較好為CH3CH2OCOCH2-，也可為H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-；通式中R2可為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、橘櫞酸、蘋果酸、馬來酸、乳酸、富馬酸、乳糖酸、扁桃酸、硬脂酸、月桂酸、牛磺酸、天門冬氨酸、穀氨酸，n＝0～2；通式中的醯基與新型大環內酯類抗生素的2`-位羥基成酯。
3.權利要求1至權利要求2所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，可採用以下通式和製備方法製備，R+R1-CH2COCl→R-OCCH2-R1通式中R代表新型大環內酯類抗生素，具體是羅紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素、羅他黴素、地紅黴素、氟紅黴素；通式中R1較好為CH3CH2OCOCH2-，也可為H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-；通式中的醯基與新型大環內酯類抗生素的2`-位羥基成酯。製備方法將羧酸與氯化亞碸加熱或回流製得醯氯，再在鹼性下與新型大環內酯類抗生素縮合，經後處理和乾燥後即得新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯。醯氯與新型大環內酯類抗生素配比為1∶3(摩爾比)、較好為1∶2(摩爾比)。反應用溶劑可為四氫呋喃、正丁醚、丙酮、丁酮-2、戊酮-2、異丙醇、乙酸乙酯，較好為四氫呋喃。中和反應生成的酸所用的鹼可為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，用量為所用原料醯氯的0.5～1.5％(摩爾比)。反應溫度10～50℃、較好為35℃。反應時間1～5h、較好為2～3h。按上述通式和製備方法分別製備了一系列新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯。加入權利要求2所述通式中R2所代表的酸，還可製成新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯系列鹽。
4.權利要求1、權利要求2和權利要求3通式中所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，特別是以2`-(乙基琥珀酸)新型大環內酯類抗生素酯為代表的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯，具體是琥乙羅紅黴素〔Roxithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙阿奇黴素〔Azithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙克拉黴素〔Clarithromycin2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙羅他黴素〔Rokitamycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙地紅黴素〔Dirithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙氟紅黴素〔Flurithromycin2-`(Ethylsuccinate)〕。
5.權利要求1所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的製劑，具體是指權利要求2通式中和權利要求4所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的具體品種的製劑，特別是琥乙羅紅黴素、琥乙阿奇黴素、琥乙克拉黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素的製劑，劑型包括供口服用的片劑、分散片、腸溶片、口含片、膠囊劑、幹混懸劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑，供局部應用的栓劑(直腸和陰道應用)和洗劑，供靜脈給藥的凍乾粉針和靜脈輸液。
6.權利要求1至權利要求5所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的製劑包括片劑和分散片，片劑和分散片處方中每片含有權利要求2所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有黏合劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。黏合劑、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑可為聚維酮K30、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲澱粉鈉、預膠化澱粉、澱粉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇6000、微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂，這些輔料可多種以不同比例混合使用。黏合劑、稀釋劑、崩解劑總加入量為處方量的5～50％、最好10～45％；表面活性劑、潤滑劑總加入量為處方量的0.5～5％、最好1～4.5％。製備時將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和稀釋劑、崩解劑的細粉混合均勻，用適量黏合劑製取溼顆粒，於60℃通風乾燥，整粒，加入表面活性劑和潤滑劑混合均勻，根據不同新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的含量選用不同規格的衝模壓片即得。
7.權利要求1至權利要求5所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的製劑包括膠囊劑，膠囊劑處方中每粒含有權利要求2所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有稀釋劑、助流劑。稀釋劑、助流劑為一些常用的藥用輔料如澱粉、預膠化澱粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇6000、微粉矽膠、滑石粉、硬脂酸鎂，這些輔料可多種以不同比例混合使用，總用量為處方量的10～60％、最好為15～55％。製備時將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和稀釋劑、助流劑的細粉混合均勻，根據需要裝填於不同規格的膠囊中即得。
8.權利要求1至權利要求5所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的製劑包括幹混懸劑，幹混懸劑處方中每袋含有權利要求2所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有增稠劑、助懸劑、芳香矯味劑。增稠劑、助懸劑具體為羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸鹽、果膠、阿拉伯膠、膠體二氧化矽、黃原膠、聚維酮K30等，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的0.5～4％、最好1％～3％，以保證幹混懸劑加到水中後能均勻分散混懸。香矯味劑可為蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘草酸鹽、甜菊素、阿司巴坦、糖精鈉、抗壞血酸、枸櫞酸、人工合成和天然香料，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的60～98％、最好75～95％，以使製得的幹混懸劑香甜可口，病人樂於接受。製備時可將含有水分的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和輔料預先乾燥，粉碎成100目以上的細粉，然後按逐級遞加稀釋法混合均勻後，即可按要求裝袋包裝，每袋1～5g。
9.權利要求1至權利要求5所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的製劑包括顆粒劑，顆粒劑處方中每袋含有權利要求2所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有稀釋劑、黏合劑、芳香矯味劑。稀釋劑具體為羥丙纖維素、羧甲纖維素鈉、聚乙二醇、聚乙烯醇、澱粉、預膠化澱粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的50～95％、最好75～90％。黏合劑具體為澱粉糊、聚維酮K30、羥丙甲纖維素、糖漿，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的3～15％、最好5～10％。芳香矯味劑可為甘草酸鹽、甜菊素、阿司巴坦、糖精鈉、抗壞血酸、枸櫞酸、人工合成和天然香料，可單獨、也可以不同比例混合使用，總用量為處方量的1～10％、最好3～7％。製備時可將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯和輔料粉碎成100目以上的細粉，然後按逐級遞加稀釋法混合均勻後，用適量黏合劑製成軟材，制溼顆粒，乾燥，加入芳香矯味劑，整粒並混合均勻後，即可按要求裝袋包裝，每袋1～5g。
10.權利要求1至權利要求5所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的製劑包括栓劑，栓劑處方中每粒含有權利要求2所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，處方中還含有基質。基質具體可為半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯、可可脂、聚乙二醇6000，這些輔料可多種以不同比例混合使用，總用量為處方量的10～97％、最好50～95％。製備時將基質混合物加熱至70℃融化後，稍冷卻後加入新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯細粉，混合均勻，灌注於塗有液體石蠟的根據不同新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯含量選用的不同規格的栓劑模具中，冷卻後刮出溢出部分，起模出栓即得。
11.權利要求1至權利要求5所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯的製劑包括洗劑，洗劑處方中每100ml含有權利要求2所述的新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯0.1g～10g、最好0.5g～8g，處方中還含有溶解劑、穩定劑，溶解劑和穩定劑具體可為純化水、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐溫80、依地酸二鈉，這些輔料可多種以不同比例混合使用，總用量為處方量的50～99％、最好60～97％。製備時將新的新型大環內酯類抗生素2`-位羥基酯細粉加入到純化水、甘油、丙二醇等溶解劑和穩定劑的混合液中，稍加熱使物料溶解，過濾，灌裝於瓶中即得。
全文摘要
本發明涉及新的新型大環內酯類抗生素2`－位羥基酯和其製劑及其製備方法。採用本發明方法製取了一系列新的新型大環內酯類抗生素2`－位羥基酯，特別是以2`－(乙基琥珀酸)新型大環內酯類抗生素酯為代表的新的新型大環內酯類抗生素2`－位羥基酯，具體是琥乙羅紅黴素、琥乙阿奇黴素、琥乙克拉黴素、琥乙羅他黴素、琥乙地紅黴素、琥乙氟紅黴素。本發明新的新型大環內酯類抗生素2`－位羥基酯的製劑，劑型包括供口服用的片劑、分散片、腸溶片、口含片、膠囊劑、幹混懸劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑，供局部應用的栓劑(直腸和陰道應用)和洗劑，供靜脈給藥的凍乾粉針和靜脈輸液。
文檔編號A61K31/7042GK1660872SQ20051000541
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月2日 優先權日2005年1月2日
發明者李 傑 申請人:李 傑