口服睪酮酯製劑以及包含其的治療睪酮缺乏症的方法
2023-07-12 13:08:36 2
口服睪酮酯製劑以及包含其的治療睪酮缺乏症的方法
【專利摘要】本發明提供了一種口服藥物組合物，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6:1至3.5:1範圍內的比例（w/w）包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，其中所述溶解的十一酸睪酮包含18至22重量%的所述組合物。本發明還提供了一種十一酸睪酮的藥物製劑。還提供了用本發明的製劑治療睪酮缺乏症或其症狀的方法。包括本發明的口服睪酮酯製劑的治療方法，由於所述製劑提供最佳的血清睪酮水平，因此在延長的時間段內在臨床上能夠有效地治療性腺機能減退的男性。
【專利說明】口服睪酮酯製劑以及包含其的治療睪酮缺乏症的方法
[0001]本申請是申請日為2010年04月12日，國際申請號PCT/US2010/030788，國家申請號為201080066142.8，發明名稱為「 口服睪酮酯製劑以及包含其的治療睪酮缺乏症的方法」的申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明一般涉及用於治療睪酮缺乏症的睪酮酯的口服製劑。更具體地，本發明涉及包含具有增強並延長的吸收和藥代動力學的十一酸睪酮(TU)的藥物組合物。
[0003]發明背景
[0004]睪酮(T)是在睪丸間質細胞中產生的一種主要雄性激素並負責男性性器官和第二性徵(例如，聲音低沉、肌肉發育、面部毛髮等)的正常生長、發育以及維持。在成年期，睪酮是睪丸以及其附屬結構(前列腺和精囊)正常功能、幸福感以及維持性慾、勃起能力所必需的。
[0005]睪酮缺乏症一以低血清T濃度為特徵的T分泌不足一可引起男性醫學病症(例如，性腺機能減退)。與男性性腺機能減退相關的症狀包括陽痿和性慾減退、疲勞和沒有精力、情緒低落、第二性徵退化、肌肉重量減少以及脂肪重量增加。而且，男性性腺機能減退是骨質疏鬆症、代謝綜合症、II型糖尿病和心血管疾病的一個危險因素。
[0006]可商購獲得多種睪酮替代療法來治療男性性腺機能減退。藥物製劑包括以肌內注射液、植入物、烷基化T (例如，甲基睪酮)的口服片劑、局部凝膠或局部貼片形式的睪酮和睪酮衍生物。但是，目前所有T療法未能適當地提供一種遞送T的簡易I臨床有效的方法。例如，肌內注射使人疼痛並與劑量間血清T水平的顯著波動相關^貼片普遍與在正常值以下的T水平(即，臨床上無效)相關且通常引起實質皮膚刺激；而T凝膠已與T從使用者不安全地轉移到婦女和兒童相關。`同樣，唯一「批准的」 口服T療法，甲基睪酮，則與顯著肝毒性的出現相關。因此，久而久之，目前治療睪酮缺乏症的方法苦於順從性不佳並且因此導致不令人滿意的低T男性治療。
[0007]睪酮以及其酯的生物利用率不佳一因為首過腸道和肝臟代謝顯著一或無效一因為身體不能從其睪酮前藥中釋放出睪酮。例如，睪酮和側鏈長度少於10個碳的睪酮酯主要是通過門脈循環吸收，導致大量(如果不是全部)首過代謝。長碳鏈(即，14或更多個碳)脂肪酸酯可被腸淋巴吸收，但脂肪酸鏈長度越長，酯酶水解酯釋放睪酮的速率和程度越低，因此藥理活性不佳(即，臨床上無效)。
[0008]除了睪酮酯的選擇外，睪酮酯的製劑提出了獨特挑戰。胃腸道環境本質上明顯呈水性，這要求藥物必須溶解以供吸收。然而，睪酮(尤其是其酯)極難溶於水和水性介質，並且即使T或T酯最初溶於製劑中，製劑必須能夠使藥物維持可溶或分散形式，而不沉澱或另在體內從溶液中析出(雖然此性質可在體外測試，例如，通過將製劑內容物在模擬腸液中混合)。而且，口服T製劑必須根據所需釋放曲線有效地釋放T或T酯。因此，T或T酯的有效製劑必須使良好溶解性與最佳釋放以及滿足目標血漿或血清濃度曲線之間平衡。
[0009]因為這些以及其他的原因，美國食品藥品管理局(FDA)迄今仍未批准睪酮或睪酮酯的口服製劑。實際上，迄今唯一被FDA批准的口服睪酮產品是甲基睪酮(其中，甲基與睪酮「核」的C-17位共價結合以抑制肝代謝；同時注意，甲基睪酮並非睪酮的前藥)而且該批准發生在幾十年前。不幸地是，甲基睪酮的使用與肝毒性的發生率顯著相關，因此很少開此藥來治療低睪酮男性。
[0010]如上所述，睪酮的脂肪酸酯對身體提供另一種形式的潛在睪酮遞送(B卩，以「前藥」形式)。一經吸收，睪酮可通過非特異性組織和血漿酯酶的作用從其酯中釋放出來。而且，如通過其正辛醇-水分配係數(log P)值所確定,通過增加睪酮部分的相對疏水性和所得分子的親油性，該前藥可至少部分地通過腸淋巴而被吸收，從而減小肝的首過代謝。一般而言，log P值為至少5並且油溶性為至少50mg/mL的親油性化合物主要是通過淋巴系統輸送。
[0011]雖然具有前景，但是睪酮前藥，包括睪酮酯，未以達到性腺機能正常水平的有效且持續血清睪酮水平(即，平均血清T濃度在約300-1100ng/dL範圍內)的方式配製。實際上，睪酮前藥(包括睪酮酯)的口服施用的藥物製劑，仍未被FDA批准。
[0012]因此，仍需要一種睪酮酯的口服製劑，其提供最佳的血清睪酮水平，其在延長的時間段內在臨床上有效地治療性腺機能減退的男性(即，血清T濃度< 300ng/dL的那些男性)。
發明概要
[0013]在本發明的一個實施方案中，提供了一種口服藥物組合物，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6:1至3.5:1的範圍內的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在每日一次或每日兩次口服施用後，提供約300至約1100ng/dL範圍內的穩態平均血清睪酮濃度。當與膳食一起施用時，藥物組合物提供不超過2500ng/dL，優選地不超過1800ng/dL，並且最優選地不超過1500ng/dL的Cmax。
[0014]根據一個優選的實施方案,至少`一種親水性表面活性劑包括Cremophor RH40 (聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯);至少一種親油性表面活性劑包括油酸。本發明的藥物組合物可包含18至22重量％的溶解的十一酸睪酮，並且還可以基本上不含一元醇(例如乙醇)。
[0015]在本發明的另一實施方案中，提供了一種十一酸睪酮的劑型，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體包含至少一種親油性表面活性劑與至少一種親水性表面活性劑，在將所述劑型每日一次或每日兩次施用於罹患性腺機能減退或其症狀的受試者後，提供約300至約1100ng/dL範圍內的穩態平均血清睪酮濃度，同時避免超出2500ng/dL的Cmax值的出現，更優選地，避免超出1800ng/dL的Cmax值的出現，最優選地，避免超出1500ng/dL的Cmax值的出現。
[0016]在本發明的又一實施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在與脂肪含量低達20重量％至高達50重量％的膳食一起口服施用後，提供相對與脂肪含量約30重量％的膳食一起口服施用後所觀察值為在統計學上不顯著的平均血清睪酮濃度。
[0017]在本發明的再一實施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6:1至3.5:1的範圍內的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在每日一次或每日二次口服施用後，提供約5小時的血清睪酮快速相半衰期和約29小時的血清睪酮終末半衰期。
[0018]在本發明的再一實施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6:1至3.5:1的範圍內的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，將所述組合物每日一次或每日兩次口服施用於罹患睪酮缺乏症或其症狀的受試者後，提供在每日治療方案的第30天的平均血清睪酮濃度，其基本上與第7天觀察值相同。根據本發明，每日治療方案的第30天獲得的平均血清睪酮濃度基本上也與第60天的觀察值相同。
[0019]在本發明的另一實施方案中，提供了一種治療辜麗缺乏症或其症狀的方法，其包括對罹患睪酮缺乏症或其症狀的受試者口服施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑的比例(w/w)在約6:1至3.5:1包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，以提供約300至約1100ng/dL範圍內的穩態平均血清睪酮濃度。所述組合物可每日一次或每日兩次施用，並可得到在約900與1100ng/dL範圍內的Cmax值。
[0020]根據本方法，所述組合物可與包含至少20重量％脂肪的膳食一起施用。所述方法基本上不引起睪酮藥代動力學日變化，平均血清Tmax值在口服施用後約3至7小時範圍內，並且重複給藥後，基本上未觀察到穩態血清睪酮反應顯著下降。
[0021]在本發明的一個優選的實施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含:
[0022](a) 15-25重量 ％的溶解的十一酸睪酮；
[0023](b) 12-18重量％的至少一種親水性表面活性劑；
[0024](c) 50-65重量％的至少一種親油性表面活性劑；
[0025](d) 10-15重量％的琉璃苣油與薄荷油的混合物，
[0026]所述組合物通常可不含一元醇，特別是乙醇，並在對有需要的受試者口服施用後，得到約10小時至約18小時的範圍內的血清睪酮半衰期(T1/2)。Cremophor RH40是一種優選的親水性表面活性劑並且優選的親油性表面活性劑是油酸。琉璃苣油與薄荷油均被認為是親油性表面活性劑。
[0027]在一個特別優選的實施方案中，所述組合物包含:
[0028](a) 18-22重量％的溶解的十一酸睪酮；
[0029](b) 15-17重量％的至少一種親水性表面活性劑；
[0030](c) 50-55重量％的至少一種親油性表面活性劑；以及
[0031](d) 10-15重量％的琉璃苣油與薄荷油的混合物。
[0032]琉璃苣油與薄荷油的比例可在8:1至3:1範圍內，優選地，6:1至5:1，更優選地，5:1 至 4:1。除 Cremophor RH40 外，Solutol HS_15、Tween80 與 TPGS 也是優選的親水性表面活性劑；而除油酸外，單油酸甘油酯、月桂酸丙二醇酯與Capmul MCM也是優選的親油性表面活性劑。也預期了兩種或更多種親油性表面活性劑與兩種或更多種親水性表面活性劑的組合。
[0033]在本發明的另一實施方案中，提供了一種治療睪酮缺乏症的方法，所述方法包括對性腺機能減退受試者口服施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含:
[0034](a) 15-25重量％的溶解的十一酸睪酮；
[0035](b) 12-18重量％的一種或多種親水性表面活性劑；
[0036](c) 50-65重量％的一種或多種親油性表面活性劑；
[0037](d) 10-15重量％的琉璃苣油與薄荷油的混合物，
[0038]並且不含乙醇，所述藥物組合物的每日一次或每日兩次口服施用得到受試者的約300至約1100ng/dL範圍內的穩態平均血清睪酮濃度，Cave。所述組合物可任選地與脂肪含量在約15重量％與約25重量％或更高的膳食一起施用。根據本方法，受試者可達到以下藥代動力學參數中任一項或所有:
[0039](a)受試者血清睪酮Cniax在900至1100ng/dL範圍內；
[0040](b)基本上無睪酮藥代動力學日變化；
[0041](c)施用組合物後血清Tniax為3至7小時；以及
[0042](d)重複施用後基本上未觀察到穩態血清睪酮反應下降。
[0043]在這方面，在詳細解釋本發明的至少一個實施方案前，應理解本發明並不將其應用限於結構詳情和限於以下描述中所提及或附圖中說明的組分配置。本發明能夠進行除所描述外的實施方案並且能夠以多種方式實施和進行。同樣，應理解文中以及摘要中所使用的詞組和術語是為了闡述而不應視為限制。
`[0044]因此，本領域技術人員會將理解本公開所基於的概念可容易地用作設計其他部分、方法以及系統的基礎以供進行本發明的多種目的。例如，本發明的一些實施方案可將TU與其他活性藥物(包括其他激素)在口服遞送系統中組合，所述口服遞送系統部分地阻止或緩解與睪酮缺乏症相關的症狀。因此，重要地是，認為權利要求包括不脫離本發明範圍和精神的等效結構。
[0045]附圖簡沭
[0046]圖1提供每日一次或每日兩次口服給藥本發明TU製劑的24小時內的血清T水平。
[0047]圖2示出施用本發明的製劑對比包含油酸中TU的傳統口服TU製劑(Restandol)後性腺機能減退的男性隨時間的血清T響應。
[0048]圖3提供在口服施用本發明的TU製劑前，進食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受試者的血清T水平的Tmax值。
[0049]圖4提供在口服施用本發明的TU製劑前，進食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受試者的血清T水平的Cmax值。
[0050]圖5提供在口服施用本發明的TU製劑前，進食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受試者的血清T水平的曲線下面積(AUC)值。
[0051]發明詳沭
[0052]本發明提供了一種包含TU的口服藥物組合物，該組合物當以每日不超過兩次施用於性腺機能減退的男性時，提供在此男性中期望「正常」或性腺機能正常範圍(即，約300-1100ng/dL)內的睪酮平均穩態血清水平(濃度)，同時避免被美國食品藥品管理局認為是非期望的，甚至是不可接受的高Cmax值。例如，FDA批准指南聲明少於85%的治療受試者可具有1500ng/dL或更高的Cmax值，並且無人具有超出2500ng/dL的Cmax值。少於5%的治療受試者具有1800-2500ng/dL範圍內的Cmax值。而且，將本發明的製劑設計成自乳化藥物遞送系統(SEDDS)以在與胃腸道的腸液混合後形成含TU的乳液(或分散體)。
[0053]在本發明的一個實施方案中，採用本發明的製劑，單獨地或與其他活性成分組合通過口服遞送睪酮和/或睪酮分子C17位置的酯。例如，在一些實施方案中可優選十一酸睪酮與I型或II型5α-還原酶的口服活性抑制劑的組合或十一酸睪酮與合成孕酮的組合。
[0054]雖然通過睪酮的十一酸酯(B卩，TU)描述和例證本發明的多個實施方案，但根據說明書的教導，可採用疏水性化合物的其他酯(包括Τ)以供口服遞送。實際上，本領域普通技術人員應從本文的教導顯而易見，本發明的藥物遞送系統以及來自此的組合物可適於口服遞送其他睪酮酯，例如短鏈(c2-c6)、中鏈(C7-C13)以及長鏈(C14-C24)脂肪酸酯，優選睪酮的中鏈脂肪Ife酷。
[0055]本發明的製劑包含溶於混合物中的T-酯，所述混合物包含一種或多種親油性表面活性劑和一種或多種親水性表面活性劑。如本文定義的親油性表面活性劑具有小於10並且優選小於5的親水-親油平衡(HLB)值。如本文定義的親水性表面活性劑具有大於10的HLB值。(HLB是一種對表面活性兩性分子(例如，表面活性劑)的親水性與疏水性基團關係的經驗表達。其用以表示表面活性劑和其值在約I至約45變化並包括非離子型與離子型表面活性劑。HLB值越高，表面活性劑水溶性/分散性越強)。
[0056]根據本發明的一方面，遞送系統中每一組分(即，親油性和親水性表面活性劑)各自具有增溶特性且部分地有助於活性成分溶解。基本上有助於藥物溶解的那些親油性表面活性劑在本文定義為「主要」溶劑。然而，應了解，溶解性可受溶劑/製劑的溫度影響。例如，包含約20%十一酸睪酮的本發明的製劑在30°C或以上的溫度(包括30至約40°C範圍內)下保持可溶。
[0057]親水性表面活性劑組分為達到製劑在胃腸道內的所需分散性和藥物釋放所需。即，親水性表面活性劑除作為輔助溶劑外，也需要用其將藥物從脂質載體基質中或主要溶劑中釋放出。在此方面，高HLB表面活性劑，例如Cremophor RH40，通常可滿足要求。可對高HLB表面活性劑的水平(量)進行調整以提供最佳藥物釋放，而不損及活性成分的溶解。
[0058]適於本發明的藥物遞送系統的親油性表面活性劑包括:
[0059]脂肪酸(C6-C24，優選地，Cltl-C24，更優選地，C14-C24),例如，辛酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸。優選油酸。
[0060]脂肪酸的單-和/或二 -甘油酯，例如，Imwitor988 (單_/ 二-辛酸甘油酯)、Imwitor742 (單-/二-辛 / 癸酸甘油酯)、Imwitor308 (單-辛酸甘油酯)、Imwitorl91(單-硬脂酸甘油酯)、Softigen701 (單_/ 二-蓖麻油酸甘油酯)、Capmul MCM(單_/ 二-辛/癸酸甘油酯)、Capmul MCM(L) (Capmul MCM的液體形式)、Capmul GMO (單-油酸甘油酯)、Capmul⑶L (二月桂酸甘油酯)、Maisine (單-亞油酸甘油酯)、Peceol (單-油酸甘油酯)、Myverol 18-92 (來自葵花油的蒸懼單甘油酯)和Myverol 18-06 (來自氫化大豆油的蒸懼單甘油酯)、Precirol AT05 (棕櫚酸硬脂酸甘油酯)和GeluCire39/01 (半合成甘油酯，即，C12_18單-、二和三-甘油酯)。此類親油性表面活性劑的優選成分是油酸、棕櫚酸和硬脂酸的偏甘油酯及其混合物。
[0061]脂肪酸的單-和/或二 -甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、檸檬酸酯和/或酒石酸酯，例如，Myvacet9-45(蒸懼乙醯化單甘油酯)、Miglyol829(辛/癸酸二甘油琥拍酸酯)、Myverol SMG (單/ 二 -琥拍醯化單甘油酯)、Imwitor370(甘油硬脂酸酯檸檬酸酯)、Imwitor375(甘油單硬脂酸酯/檸檬酸酯/乳酸酯)和Crodatem T22 (單甘油酯的二乙醯
基酒石酸酯)。
[0062]脂肪酸的丙二醇單-和/或二-酯，例如，Lauroglycol (丙二醇單月桂酸酯)、Mirpyl (丙二醇單肉豆蘧酸酯)、Captex200 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)、Miglyol840 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)和Neobee M-20 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)。
[0063]脂肪酸的聚甘油酯,例如Plurol oleique (聚甘油油酸酯)、Caprol ET (聚甘油混合脂肪酸)和Drewpoll0.10.10 (聚甘油油酸酯)。
[0064]具有低含量乙氧基化物的蓖麻油乙氧基化物(HLB〈10)，例如Etocas5(5摩爾環氧乙烷與I摩爾蓖麻油反應)和SandoXylate5 (5摩爾環氧乙烷和I摩爾蓖麻油反應)。
[0065]通過使環氧乙烷與脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反應形成的酸和酯乙氧基化物(HLB〈10),所述脂肪酸的甘油酯例如，Crodet04 (聚氧乙烯(4)月桂酸)、Cithrol2MS (聚氧乙烯(2)硬脂酸)、Marlosoll83 (聚氧乙烯(3)硬脂酸)和Marlowet G12D0 (甘油基12E0二油酸酯)。
[0066]脂肪酸的山梨糖醇酐酯，例如，Span20 (山梨糖醇酐單月桂酸酯)、Crilll (山梨糖醇酐單月桂酸酯)和Crill4 (山梨糖醇酐單油酸酯)。
[0067]天然或氫化植物油甘油三酯與聚亞烷基多元醇的酯交換反應產物(HLB〈10)，例如，Labrafil M1944CS (聚氧乙烯化杏仁油)、Labrafil M2125CS (聚氧乙烯化玉米油)和Gelucire37/06 (聚氧乙烯化氫化椰子)。優選Labrafil M1944CS。
[0068]醇乙氧基化物(HLB〈10)，例如，Volpo N3 (聚氧乙烯化(3)油醚)、Brij93 (聚氧乙烯化(2)油醚)、Marlowet LA4 (聚氧乙烯化(4)月桂醚)。
`[0069]Pluronics,例如，聚氧乙烯-聚環氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB〈10)，例如，Synperonic PE L42(HLB=8)與 Synperonic PE L61(HLB=3)。
[0070]如果需要，可使用合適的親油性表面活性劑(例如，以上所列出的那些)的混合物，在一些實例中，發現該混合物是有益的。
[0071]在本發明中可使用任何藥學上可接受的親水性表面活性劑(B卩，HLB值大於10)。一些非限制性實例包括:
[0072]蓖麻油或氫化蓖麻油乙氧基化物(HLB>10)，例如，Cremophor EL (聚氧乙烯(35)蓖麻油)、Cremophor RH40 (聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油)、Etocas40 (聚氧乙烯(40)蓖麻油)、Nikkol HC0-60(聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)、Solutol HS-15 (聚乙二醇660羥基硬脂酸酯)、Labrasol (辛醯基己醯基聚乙二醇_8甘油酯)、a-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)和抗壞血酸-6棕櫚酸酯。優選Cremophor RH40。
[0073]聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸衍生物，例如，Tween20 (聚氧乙烯(20)單月桂酸酯)、Tween80 (聚氧乙烯(20)單油酸酯)、Crillet4 (聚氧乙烯(20)單油酸酯)和Montanox40(聚氧乙烯(20)單棕櫚酸酯)。優選Tween80 (聚山梨醇酯80)。
[0074]Gelucires,優選地，Gelucire50/13 (棕櫚酸和硬脂酸的PEG單和二酯)。(就Gelucires而言，第一個數字(即，50)對應物質的熔點而第二個數字(即，13)對應HLB數值)。
[0075]脂肪酸乙氧基化物(HLB>10)，例如，Myrj45 (聚氧乙烯(8)硬脂酸酯)、Tagat L (聚氧乙烯(30)單月桂酸酯)、Marlosoll820 (聚氧乙烯(20)硬脂酸酯)和Marlosol 0L15 (聚氧乙烯(15)油酸酯)。優選Myrj45。
[0076]醇乙氧基化物(HLB>10)，例如，Brij96 (聚氧乙烯(10)油醚)、Volpo015 (聚氧乙烯(15)油醚)、Marlowet 0A30 (聚氧乙烯(30)油醚)和Marlowet LMA20 (聚氧乙烯(20)C12-C14脂肪醚)。
[0077]聚氧乙烯-聚環氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB>10)，可以商品名Pluronics或Poloxamers 購得,例如 Poloxamersl88 和 407,也分別稱為 Syperonic PE L44 (HLB=16)和Syperonic F127 (HLB=22)。
[0078]陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉、油酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉。
[0079]烷基苯酚表面活性劑(HLB>10)，例如，Triton N-1Ol (聚氧乙烯(9_10)壬基苯酚)和Synperonic NP9 (聚氧乙烯(9)壬基苯酹)。
[0080]如所述，在本發明的一方面，遞送系統中每種組分(即，親油性和親水性表面活性劑)各自具有溶劑特性並部分地有助於活性成分溶解。以這種方式，不受理論束縛或限制於此理論，本發明不需其他溶劑，例如，共溶劑，但這些可任選地包括在本發明系統和製劑中。[0081 ] 適於本發明的任選共溶劑為，例如，水、短鏈一元醇、二元醇和多元醇，例如乙醇、苄醇、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、具有約200至約10,000的平均分子量的聚乙二醇、二乙二醇單乙醚(例如，Transcutol HP)及其組合。優選地,不包含該共溶劑,尤其是乙醇或其他單乙醇。
[0082]可併入本發明實施方案中的其他油包括中鏈(C7 - C13)或長鏈(C14 - C22)脂肪酸與低分子量(高達C6)—元、二元或多元醇的完全甘油三酯。因此，用於本發明的油類的一些實例包括:植物油(例如，大豆油、紅花籽油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕櫚油、菜`籽油、月見草油、葡萄籽油、小麥胚芽油、芝麻油、鱷梨油、杏仁、琉璃苣、薄荷和杏仁油)和動物油(例如，魚肝油、鯊魚油和貂油)。
[0083]在本發明的其他實施方案中，方法和組合物是通過併入可生化上調整(I) TU吸收、(2) TU代謝成T、和/或(3) T代謝成二氫睪酮(DHT)的組分來調整(B卩，維持)血清睪酮可利用率。例如，在長鏈脂肪酸酯中包含介質可提高TU吸收。以這種方式，更多TU避開腸中的水解並進入血流。換句話講，脂肪酸酯可競爭地抑制酯酶，否則酯酶將代謝TU。其他酯或其組合的實例包括用作食品添加劑的植物製劑提取物或良性酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、乙酸辛酯和乙酸乙酯)。
[0084]可調整TU吸收的其他組分包括5 α -還原酶的「天然」和合成抑制劑，5 α -還原酶是在腸細胞和其他組織中存在的一種催化T轉化成DHT的酶。此轉化的完全或部分抑制可在口服給藥TU後增加並維持T血清水平的增加，同時伴隨降低血清DHT水平。琉璃苣油，其包含顯著量的5 α -還原酶抑制劑Υ -亞麻酸(GLA)，是TU代謝的「天然」調節劑的一個實例。當然，除了在琉璃苣油中以外，可將GLA作為本發明TU製劑的單獨組分而直接添加。本領域中了解多種5 α -還原酶的天然抑制劑(例如，表沒食子兒茶素沒食子酸酯，其為主要從綠茶中得到的兒茶酸和來自鋸葉矮棕櫚(Serenoa repens )物種的楽;果的鋸棕櫚提取物)，所有這些可適於本發明。適用於本發明的合成5α-還原酶抑制劑的非限制性實例包括諸如非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)等的化合物。
[0085]除5 α -還原酶抑制劑外，本發明涵蓋通過其他機理的T代謝抑制劑。一種該抑制點可為細胞色素Ρ450同功酶CYP3A4，其存在於腸細胞和肝細胞中並因此能夠代謝睪酮。因此，本發明的選定實施方案包括薄荷油，已知其含有能夠抑制CYP3A4活性的組分。
[0086]可包含在本發明組合物中的其他任選成分是常用於油基藥物遞送系統中的那些成分，例如，抗氧化劑，例如，生育酚、生育酚乙酸酯、抗壞血酸、丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥苯甲醚和沒食子酸丙酯；PH穩定劑，例如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸和磷酸氫二鉀；增稠劑/懸浮劑，例如氫化植物油、蜜蠟、膠體二氧化矽、甘露醇、樹膠、纖維素、矽酸鹽、膨潤土 ；調味劑，例如櫻桃、檸檬和茴香香料；甜味劑，例如阿斯巴甜(aspartame)、乙醯氨基磺酸鉀、三氯蔗糖、糖精和環己氨基磺酸鹽；等。
[0087]本發明人認識到一種或多種親油性表面活性劑與一種或多種親水性表面活性劑的相對比例對達到本發明所需的藥代動力學至關重要。更具體地，發明人發現了總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑的一個比例，該比例不僅能夠溶解相對大量的T-酯(例如，大於15%、18%、20%、22%或25%)而且能夠提供T-酯從製劑的最佳釋放。優選地，總油(例如，油酸+琉璃苣油+薄荷油，所有這些被視為親油性表面活性劑)與親水性表面活性劑的比例(w/w)在約6:1至至3.1、6:1至3.5:1或6:1至4:1範圍內，並且更優選地，在約5:1至3:1範圍內，並且最優選地，在約4:1至3:1範圍內。
[0088]按重量計，優選以下相對濃度(百分數是基於製劑總重量):
[0089]親水性表面活性劑:10-20%，更優選地，12-18%，並且最優選地，15_17%。
[0090]親油性表面活性劑:50_70%，更優選地，50-65%,並且最優選地，50_55%。
[0091]其他油類:5_15%，更優選地，7-15%，並且最優選地，10_13%。
[0092]藥物:10-30%，更優選地，15-25%，並且最優選地，18_22%。
[0093]本發明的製劑具有自乳化性，在體內用水性介質或腸液稀釋後形成細質乳化劑。換句話講，製劑可具有高表面活性劑與脂質含量，其設計用於在與含水介質混合後形成理想分散體。本發明的製劑的自乳化`特性的定性描述可在其體外溶解期間觀察到。另一方面，可利用雷射散射和/或在溶解介質中通過UV/VIS分光光度計的渾濁度測量來進行乳化液滴的粒徑的定量測量。本領域普通技術人員可利用並了解這些方法的任一種。
[0094]根據本發明的藥物組合物在環境溫度下優選地是液體或半固體。而且，通過將藥物組合物吸附到固體載體顆粒(例如，二氧化矽、矽酸鈣或矽酸鋁鎂)上以得到無流動性的粉末，可將該粉末填充到硬膠囊中或壓製成片劑，而可將這些藥物組合物轉化成固體劑型。參見，例如，US2003/0072798，其公開內容全文以引用的方式併入。因此，本文的術語「溶解」應理解為描述活性藥物成分(API )，其溶於液體溶液中或均勻地分散於固體載體中。可形成並使用包囊形式的劑型。
[0095]本發明優選地包括在脂質表面活性劑賦形劑(例如，上述親油性與親水性表面活性劑的任意組合)存在下溶解的API。因此，所用表面活性劑的熔點是可確定所得組合物在環境溫度下將是液體或半固體的一個因素。本發明的尤其優選的組合物是液體口服單位劑型，更優選地，填充到硬或軟膠囊中，例如，明膠或非明膠膠囊，例如由纖維素、角叉菜膠或短梗黴多糖(pollulan)製成的那些膠囊。本領域普通技術人員熟知基於脂質的藥物製劑的包囊技術。因為本文描述的本發明的遞送系統和製劑不限於任何一種包囊法，所以無需進一步討論具體包囊技術。
[0096]根據本發明的藥物載體系統和藥物製劑可通過用於基於脂質的藥物載體系統的傳統技術製備。在用於本發明優選的載體系統製備的典型方法中，稱量出親油性表面活性劑組分並加入合適的不鏽鋼容器中，然後稱量親水性表面活性劑組分，並與其他組分一起加入容器中。在一個優選的方法中，可首先將疏水性藥物加入親油性表面活性劑組分(例如，油酸)中，並且在完全溶解後加入親水性表面活性劑組分。在任何情況下，組分的混合可通過使用均化混合器或其他高剪切裝置和高溫(尤其在使用高熔點表面活性劑情況下)來完成以確保所有組分在添加藥物前或後呈均勻液態。
[0097]在稱量出疏水性藥物並加入合併的脂質混合物中的情況下，優選地在高溫下繼續混合，直至製得均勻溶液。可使製劑脫氣，然後包囊在軟或硬膠囊中。在一些情況中，可利用合適的夾套容器使填充製劑保持高溫下，以利於加工。同樣，在一些情況中，均勻溶液可在裝入膠囊前過濾(例如，通過5微米過濾器)。
[0098]現在返回到睪酮遞送，本發明的藥物組合物可適於睪酮治療。睪酮是男性的主要內源性雄性激素。睪丸中的間質細胞(Leydig cell)每天產生約7mg睪酮，導致血清濃度在約300至約1100ng/dL範圍內。女性的卵巢和腎上腺也合成睪酮，但其量為在性腺機能正常男性中所觀察到的約十分之一。大多數O 98%)循環睪酮結合到性激素結合球蛋白和白蛋白並僅以游離形式釋放時才具有生物活性。因此，術語「游離」定義為未結合到例如，本文所述的本發明的製劑的生物分子、細胞和/或脂質基質，或未限制在其中。通常，本文所述的「游離」藥物是指可接觸在血清中循環的代謝酶的藥物。
[0099]雖然不應將本發明限於睪酮或其任何特定酯的遞送，但發現TU提供獨特的化學和物理特性，使得其在一些實施方案中優選使用。本發明人認識到睪酮的十一酸酯尤其可產生相比使用其他等效酯(例如，庚酸睪酮酯(TE))所觀察到的優異的生物利用率。
[0100]而且，本發明的製劑中TU的使用與相比其他形式的T替代物的報導值(包括TU的口服製劑)明顯更低的血清DHT: T的比例相關(表1)。睪酮或睪酮通過5 α -還原酶的作用轉化成DHT後與雄性激素受體相互作用。DHT是一種比睪酮更有效的雄性激素，並且一些科學家認為DHT水平升高增加了前列腺癌的風險。以這種方式，本發明提供了相比其他已知睪酮遞送媒介物的又一種出`乎意料的優勢。
[0101]表1:通過各種施用途徑的所觀察到的響應於T-替代物的血清DHT與DHT:Τ比例的比較
【權利要求】
1.一種口服藥物組合物，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6:1至3.5:1範圍內的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，其中所述溶解的十一酸睪酮包含18至22重量％的所述組合物。
2.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其中所述至少一種親水性表面活性劑包括Cremophor RH40 (聚氧乙烯甘油-三羥基-硬脂酸酯)。
3.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其中所述至少一種親油性表面活性劑包括油酸。
4.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其中所述十一酸睪酮溶於基本上不含乙醇的載體中。
5.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其包含15至17重量％的所述至少一種親水性表面活性劑。
6.如權利要求1所述的口服藥物組合物，其包含50至55重量％的所述至少一種親油性表面活性劑。
7.一種十一酸睪酮的劑型，其包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述劑型在每日一次或每日兩次口服施用於罹患性腺機能減退或其症狀的受試者後，提供約300至約1100ng/dL範圍內的穩態平均血清睪酮濃度，同時避免超出2500ng/dL的Cmax值的出現。
8.一種治療睪酮缺乏症或其症狀的方法，其包括對罹患睪酮缺乏症或其症狀的受試者口服施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含溶於載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6:1至3.5:1範圍內的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，以提供約300至約1100ng/dL範圍內的穩態平均血清睪酮濃度。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述組合物每日一次施用。
10.如權利要求8所述的方法，其中所述組合物每日兩次施用。
11.一種口服藥物組合物，其包含: a.18-22重量％的溶解的十一酸睪酮； b.50-55重量％的至少一種親油性表面活性劑；以及 c.15-17重量％的至少一種親水性表面活性劑； d.10-15重量％的琉璃苣籽油和薄荷油的混合物。
12.如權利要求11所述的組合物,其中所述親水性表面活性劑是CremophorRH40。
13.如權利要求11所述的組合物，其中所述親油性表面活性劑是油酸。
14.一種口服藥物組合物，其包含: a.19.8重量％的溶解的十一酸睪酮； b.51.6重量％的油酸；
c.16.1 重量 % 的 Cremophor RH40 ； d.10重量％的琉璃苣籽油； e.2.5重量％的薄荷油；以及
f.0.03 重量 % 的 BHT。
15.如權利要求11所述的組合物，其中所述親油性表面活性劑與所述親水性表面活性劑的 比例為約4:1。
【文檔編號】A61P5/26GK103705462SQ201410005764
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2010年4月12日 優先權日:2010年4月12日
【發明者】羅伯特·E·杜德裡, 帕納約蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯 申請人:克蘿拉斯醫療有限公司