一類香芹醇酯類衍生物及含有該衍生物的經皮吸收製劑的製作方法

2023-08-07 04:58:26

專利名稱：一類香芹醇酯類衍生物及含有該衍生物的經皮吸收製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一類香芹醇酯類衍生物及含有該衍生物的經皮吸 收製劑，具體涉及8種香芹醇酯類衍生物，包括飽和、不飽和脂肪酸香芹醇酯庚酸、辛酸、 癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸香芹醇酯及油酸香芹醇酯，其製備方法和在經皮給 藥製劑(貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等)中的應用。
背景技術：
萜類促進劑大多來源於天然產物(揮髮油)，具有促透活性強，毒性低，刺激性 小，對親水性和親脂性藥物均有促透作用等優點，已成為國內外經皮吸收促進劑研究的 熱點之一。但包括香芹醇在內的萜類化合物的揮發性，會給經皮吸收製劑的生產及貯 存帶來障礙。由於它易揮發而會造成在製劑中的含量不穩定，而且導致批次間的重現 性也較差。最常用的萜類促進劑是1-薄荷醇，本課題組已對其進行了結構改造，製備 了 17種衍生物，並從中篩選出了較1-薄荷醇低毒、高效、不揮發的促進劑(LG Zhao, Y Li, L Fang, YN Xu, ZG He. Effect of 0-acylmenthol and salt formation on the skinpermeation of diclofenac acid. Drug Dev Ind Pharm, accepted. LG Zhao, LFang, YN Xu, YY Zhao, ZG He. Effect of 0-acylmenthol on transdermaldelivery of drugs with different lipophilicity. Int J Pharm,2008,352 :92_103. LG Zhao, L Fang, YN Xu, S Liu, ZG He, YY Zhao. Transdermal delivery ofpenetrants with differing lipophilicities using 0-acylmenthol derivatives aspenetration enhancers. Eur J Pharm Biopharm，2008，69 :199-213.)，並申請 了專利(公開號CN 101157612A)。香 芹醇是一種對人體有益的揮髮油類物質(KH Wagner, I Elmadfa. Biological relevance of terpenoids. Overviewfocusing on mono-, di—and tetraterpenes. Ann Nutr Metab, 2003,47 :95-106.),同時它還能促進水和乙醇(BM Magnusson, P Runn, L0 Koskinen. Terpene-enhanced transdermal permeation of water and ethanol in humanepidermis. Acta Derm Venereol，1997，77 =264-267.)、促甲狀腺素分泌激素的經皮吸收(BM Magnusson, P Runn, K Karlsson, L-0D Koskinen. Terpenes andethanol enhance the transdermal permeation of tripeptide thyrotropin releasinghormone in human epidermis. Int J Pharm，1997，157 :113_121.)。根據研究，發明者發現，與薄荷醇相比，香 芹醇能在相對較低濃度(如0.5%)時發揮其經皮促透活性。為了給TDDS的開發提供更加 理想的促進劑，我們對(-)_香芹醇進行結構改造，合成了一系列香芹醇酯類衍生物。至今， 國內外尚未見到有關以香芹醇為母體合成新的促進劑的研究報導。

發明內容
本發明的目的在於提供8種香芹醇酯類衍生物，包括飽和及不飽和脂肪酸香芹醇 酯及其製備方法。本發明的另一個目的是提出將上述8種香芹醇酯類衍生物作為經皮吸收促進劑應用，製備經皮給藥製劑(貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等)。本發明所提供的香芹醇酯類衍生物的結構通式如下 所述的香芹醇包括天然或合成的(.+-.)-香芹醇、(-)-香芹醇和(+)「香芹醇；有 機酸包括飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸。飽和脂肪酸為C7 C18或R = C6 C17的直鏈脂 肪酸，不飽和脂肪酸R = (CH2) 7CH = CH(CH2) 7CH3。所述的飽和脂肪酸為庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸；所述的 不飽和脂肪酸為油酸。香芹醇酯類衍生物可用於貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等外用製劑，提高 藥物的經皮吸收，增加藥物的累積透過量；所述的衍生物可作為香芹醇的代替品而用於含 有香芹醇的外用製劑中。本發明所涉及到的香芹醇酯衍生物製備方法如下收集不同化學結構的有機酸，按照如下所示的合成路線，合成香芹醇酯類衍生物。 所述衍生物可以通過脂肪酸和香芹醇在對甲苯磺酸的催化作用下反應直接成酯， 所用的溶劑為無水環己烷。本發明合成的8種香芹醇酯類衍生物可作為經皮吸收促進劑應用，製備經皮給藥 製劑(貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等)，它們的特點是在濃度為0.5%時即可表現 出良好的促透效果。本發明中的模型藥物覆蓋了藥物的脂溶性差異，並製備了含有雙氯芬酸二乙胺、 酮洛芬、吲哚美辛的貼劑，全面考察了所述香芹醇酯的促滲活性。
毒理學評價證明本發明合成的薄荷醇酯類衍生物沒有刺激性，可以推測香芹醇酯 類衍生物具有較高的安全性和較低的刺激性；並且一般認為，物質的揮發性與分子大小有 關，分子大的物質相對分子小的物質來說，揮發性低，因此，推測香芹醇酯的揮發性可能比 香芹醇低，這為降低香芹醇揮發性提供了理論依據。本發明所述的化合物可應用於經皮給藥製劑中，增強藥物的透過能力，也可作為 香料，揭蓋製劑的不良氣味，有廣泛的潛在應用前景。製備方法適合於工業化生產，安全，易 於保存。


圖1為應用於貼劑中香芹醇衍生物促進雙氯芬酸二乙胺的體外經皮累積透過量 2為應用於貼劑中香芹醇衍生物促進吲哚美辛的體外經皮累積透過量3為應用於貼劑中香芹醇衍生物促進酮洛芬的體外經皮累積透過量4為應用於貼劑中香芹醇衍生物促進雙氯芬酸二乙胺的藥時曲線5為應用於貼劑中香芹醇衍生物促進氟比洛芬巴布劑的體外經皮累積透過量 6為應用於貼劑中香芹醇衍生物促進雙氯芬酸鉀軟膏劑的體外經皮累積透過
量7為應用於貼劑中香芹醇衍生物促進吲哚美辛凝膠劑的體外經皮累積透過量 圖
具體實施例方式下面結合實例對本發明做進一步的詳細描述實施例1 取庚酸15. 6g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環己烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgSO4乾燥2小時，蒸 去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 16. 6g，產率為58%。產物的 1HNMR 和 MS 數據如下=1HNMr(CDCI3), δ :0. 893 (t，3Η)， 1. 204 1. 387 (br, 7H)，1. 563 2. 339 (m, 14H)，4. 717 4. 754 (m, 2H)，5. 271 5. 749 (m, 2H) ；GC-MS m/z :264· 3[M"]實施例2 取辛酸17. 3g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環己 烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgSO4乾燥2小時，蒸 去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 18. 3g，產率為62%。產物的 1hnmr 和 ms 數據如下=1HNMr(CDCI3), δ :0. 861 (t，3η)， 1. 212 1. 365 (br, 9H)，1. 621 2. 357 (m, 14H)，4. 716 4. 751 (m, 2H)，5. 272 5. 753 (m, 2h) ；gc-ms m/z 278. 3 [m+]實施例3:取癸酸20. 6g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環己烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04乾燥2小時，蒸 去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 17. 8g，產率為55%。產物的 iHNMR 和 MS 數據如下 ^HNMIUCDCU，8 :0. 889 (t，3H)， 1. 198 1. 387 (br, 13H)，1. 596 2. 353 (m, 14H)，4. 721 4. 754 (m, 2H)，5. 276 5. 754 (m, 2H) ；GC-MS m/z 306. 3[M+]實施例4 取月桂酸24. 0g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環 己烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04乾燥2小時， 蒸去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體22. 19g，產率為63%。產物的iHNMR和MS數據如下"HNMIUCDCI》，8 0. 902 (t, 3H)，1. 219 1. 1. 417 (br, 18H)，1. 633 2. 369 (m, 13H)，4. 712 4. 744 (m, 2H)，5. 268 5. 744 (m, 2H0 ；GC-MS m/z :334. 3[M+]實施例5 取肉豆蔻酸27. 4g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和 環己烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04乾燥2小時， 蒸去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無色 液體 22. 43g，產率為59%。產物的 iHNMR 和 MS 數據如下"HNMIUCDCU，8 :0. 902 (t，3H)， 1. 213 1. 415 (br, 22H)，1. 628 2. 370 (m, 13H)，4. 721 4. 751 (m, 2H)，5. 272 5. 755 (m, 2H) ；GC-MS m/z :362. 4[M+]實施例6 取棕櫚酸30. 7g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環 己烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04乾燥2小時， 蒸去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體24. 49g，產率為60%。產物的iHNMR和MS數據如下^HNMIUCDCI》，8 0. 886 (t, 3H)，1. 213 1. 1. 353 (br, 22H)，1. 590 2. 369 (m, 13H)，4. 712 4. 744 (m, 2H)，5. 268 5. 744 (m, 2H) ；GC-MS m/z :362. 4[M+]實施例7 取硬脂酸34. lg(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環 己烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04乾燥2小時， 蒸去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體24. 87g，產率為57%。產物的iHNMR和MS數據如下^HNMIUCDCI》，8 0. 888 (t, 3H)，1. 216 1. 1. 357 (br, 22H)，1. 612 2. 364 (m, 13H)，4. 715 4. 747 (m, 2H)，5. 255 5.754(m，2H) ；GC-MS m/z :418. 4[M+]實施例8:取油酸33. 8g(0. 12mol)，香芹醇15. 2g(0. lmol)，加入適量的對甲苯磺酸和環己 烷，加熱回流30分鐘，反應液用水洗三次，飽和食鹽水洗三次，無水MgS04乾燥2小時，蒸 去溶劑，柱層析(矽膠為200-300目)，以石油醚和乙酸乙酯(100 1)為洗脫劑，得無 色液體26. 49g，產率為61%。產物的iHNMR和MS數據如下"HNMIUCDCI》，8 0. 875 (t, 3H)，1. 212 1. 1. 335 (br, 20H)，1. 626 2. 061 (m, 18H)，2. 312 2. 337 (m, 1H)，4. 715 5.752(m，6H) ；GC-MS m/z :416. 4[M+]實施例9 雙氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯壓敏膠 80份月桂酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份在小燒杯中加入雙氯芬酸二乙胺和丙烯酸酯壓敏膠，磁力攪拌至藥物溶解。然後 加入經皮吸收促進劑及其他成分，繼續攪拌，待其成一均一溶液後，用實驗用塗布機塗布於 防粘層上，經30 100°C乾燥，然後用包括PVC或無紡布的裱褙材料複合，衝切成一定大小、 規格，即生產成雙氯芬酸二乙胺貼劑。體外經皮試驗將180g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動剃鬚刀小心將 剩下的毛剔除乾淨，頸椎脫白處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽水衝洗乾淨後 於-30°C儲藏備用。採用水平雙室擴散池進行經皮吸收試驗，水浴溫度32°C，經皮面積0. 95cm2，接收 池體積3. 0ml，接收液為磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)。將貼劑粘貼於皮膚角質層，固定於接收池 上，分別於2h、4h、6h、8h、10h、12h取樣2ml，補充2ml空白接收液。樣品用高效液相色譜進 行分析，測得該貼劑的12小時累積透過量為607P g/cm2。實施例10 雙氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯壓敏膠 80份油酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份製備方法與體外經皮試驗方法同實施例9。該貼劑的12小時累積透過量為724 u g/cm2。實施例11 雙氯芬酸二乙胺 12份 丙烯酸酯壓敏膠 80份辛酸香芹醇酯 1份 乙酸乙酯7份製備方法與體外經皮試驗方法同實施例9。該貼劑的12小時累積透過量為473 u g/cm2。實施例12 吲哚美辛5份 丙烯酸酯壓敏膠 85份癸酸香芹醇酯 0.5份 乙酸乙酯9. 5份製備方法與體外經皮試驗方法同實施例9。該貼劑的12小時累積透過量為328 u g/cm2。實施例13 酮洛芬8份 丙烯酸酯壓敏膠 85份硬質酸香芹醇酯 0.5份 乙酸乙酯6. 5份製備方法與體外經皮試驗方法同實施例9。該貼劑的12小時累積透過量為411 u g/cm2。實施例14 香芹醇衍生物促進雙氯芬酸二乙胺貼劑大鼠在體經皮吸收實驗方法雄性Wistar大鼠18隻，隨機分成3組，先用乙醚麻醉，用寵物修剪器 剪去腹部鼠毛再用剃鬚刀仔細除去短毛，取面積為10cm2的三種雙氯芬酸二乙胺貼劑貼於腹部皮膚表面(對照組、香芹醇組、香芹醇衍生物組)，在給藥24h後揭去貼劑。分別於給藥後 0. 25h，0. 5h，lh，2h，4h，8h，12h，24h，26h，30h, 36h 取血 250 μ L 置於塗有肝素的試管內 IOOOOrpm 離心 lOmin。血漿樣品處理取50 μ L血漿，加入10 μ L對照品溶液，100 μ L乙腈，渦旋5min，低 溫離心5min，取上清液，以HPLC測定血藥濃度。貼劑的製備方法及處方同實施例9。結果表明，香芹醇衍生物的經皮促透活性在體內仍有效。實施例15 明膠1份 高嶺土3. 5份羧甲基纖維素鈉 2份 聚乙烯吡咯烷酮 0.25份聚丙烯酸鈉2份 PEG40010份丙二醇20份 庚酸香芹醇酯 1份氟比洛芬1份按處方量稱取明膠、CMC-Na, PVPk-30和山梨醇，加適量水浸泡，水浴加熱溶脹；另 取氟比洛芬、高嶺土、丙二醇和庚酸香芹醇酯攪拌混合均勻後，加入上述溶脹液中，攪拌混 勻後，再加入PEG400溶液攪拌數分鐘，即得巴布劑基質。然後均勻塗布在無紡布上蓋上保 護膜，既得巴布劑。體外經皮試驗方法同實施例9，HPLC方法測得該巴布劑的24小時累積透過量為 221 μ g/cm2。實施例16 硬脂酸6份 白凡士林6份聚山梨酯8份 油酸山梨坦 1.6份液體石蠟9份 甘油10份肉豆蔻酸香芹醇酯 1份 雙氯芬酸鉀 1份蒸餾水適量將油相(硬脂酸、油酸山梨坦、液體石蠟、白凡士林和肉豆蔻酸香芹醇酯)以及水 相(聚山梨酯、甘油及水)分別加熱80°C，將油相加入到水相中，邊加邊攪拌至冷凝成乳劑
型基質。體外試驗方法將180g左右的雄性大鼠用20%烏拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用電動剃鬚刀小心將 剩下的毛剔除乾淨，頸椎脫白處死大鼠，剝離皮膚，除去皮下脂肪，用生理鹽水衝洗乾淨後 於-30°C儲藏備用。將解凍後離體鼠皮用生理鹽水淋洗乾淨後，固定於立式擴散池上，角質層面向供 體池。供體池中加入軟膏劑3g，受體池中加入7mL pH 7. 4的磷酸鹽緩衝液，整個實驗體系 用32士0. 5°C循環水浴保溫，分別於2h、4h、6h、8h、10h、12h從受體池中取樣3ml，同時向接 受池中補加等量等溫的PH7. 4的磷酸鹽緩衝液，樣品經0.45 μ m微孔濾膜過濾。樣品用高 效液相色譜進行分析，該軟膏劑的12小時累積透過量為299 μ g/cm2。實施例17 Carbomer 971 1 份吲哚美辛1 份
聚乙二醇400 8份甘油10份苯扎溴銨1份棕櫚酸香芹醇酯 1份三乙醇胺1.35份 蒸餾水加至100份將Carbomer 971加入到60份水中溶解，然後加入三乙醇胺，攪拌得凝膠基質。稱 取聚乙二醇400、棕櫚酸香芹醇酯、甘油和吲哚美辛置於燒杯中加熱溶解，然後將基質與聚 乙二醇400、甘油和吲哚美辛以及處方中其他成分混勻，加水至100份。體外經皮試驗方法同實施例14，HPLC方法測得該凝膠劑的12小時累積透過量為 145u g/cm2。
權利要求
一類香芹醇酯類衍生物，其特徵在於該衍生物的結構通式如下FSA00000120788700011.tif
2.根據權利要求1所述的香芹醇酯類衍生物，其特徵在於所述的衍生物包括飽和脂 肪酸及不飽和脂肪酸香芹醇酯，所述的香芹醇為天然或合成的(.+-.)_香芹醇、(-)_香芹 醇和(+)_香芹醇。
3 .根據權利要求2所述的香芹醇酯類衍生物，其特徵在於所述的飽和脂肪酸香芹醇 酯中，飽和脂肪酸為C7 C18或R = C6 C17的直鏈脂肪酸，不飽和脂肪酸香芹醇酯中， 不飽和脂肪酸的 R = (CH2)7CH = CH(CH2)7CH3。
4.根據權利要求2或3所述的香芹醇酯類衍生物，其特徵在於所述的飽和脂肪酸為 庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸；所述的不飽和脂肪酸為油酸。
5.根據權利要求1所述的香芹醇酯類衍生物，其特徵在於香芹醇酯類衍生物可用於 貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、搽劑、噴霧劑，提高藥物的經皮吸收，增加藥物的累 積透過量。
6.根據權利要求1所述的香芹醇酯類衍生物，其特徵在於所述的衍生物可作為香芹 醇的代替品而用於含有香芹醇的外用製劑中。
7.—種如權利要求1所述的香芹醇酯類衍生物的製備方法，其特徵在於所述衍生物 可以通過脂肪酸和香芹醇在對甲苯磺酸的催化下反應，直接成酯，所用的溶劑為無水環己焼。
8.根據權利要求5所述的香芹醇酯類衍生物，其特徵在於所述的貼劑是通過如下方 法製備的將主藥成分與矽酮壓敏膠或丙烯酸酯壓敏膠或聚異丁烯壓敏膠和香芹醇酯類衍 生物充分混合後，轉移性塗布於防粘層上，經過30°C-100°C乾燥，然後用包括PVC或無紡布 的裱褙材料複合，衝切成一定大小、規格，即製成貼劑。
9.根據權利要求8所述的這類香芹醇酯類衍生物，其特徵在於所述的主藥成分為雙 氯芬酸二乙胺、酮洛芬或吲哚美辛。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，公開了一類香芹醇酯類衍生物及含有該衍生物的經皮給藥製劑，其結構通式如下所示。所述衍生物包括飽和及不飽和脂肪酸香芹醇酯，可以通過脂肪酸和香芹醇在對甲苯磺酸的催化作用下反應直接成酯，所用的溶劑為無水環己烷。香芹醇酯類衍生物可以作為促透劑用於貼劑、巴布劑、軟膏劑、凝膠劑等外用製劑，從而提高藥物的經皮吸收量。具有較高的安全性和較低的刺激性，具有較好的藥物透過能力。
文檔編號A61K31/132GK101875608SQ20101018678
公開日2010年11月3日 申請日期2010年5月31日 優先權日2010年5月31日
發明者方亮, 王曼麗, 許永男 申請人:瀋陽藥科大學