新穎的組合物及其用途的製作方法

2023-08-07 15:38:26

專利名稱：新穎的組合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及組合物，其包含穀氨酸和/或穀氨醯胺、半胱氨酸、核黃素、
琥珀酸、富馬酸、輔酶QIO、煙酸，任選的維生素C和/或這些物質的前藥 和/或這些物質的鹽。所述組合物可用作食物補充劑(food supplement)和/或藥 物，用於對數種疾病病症特別是高血糖症(hyperglycemia)和相關疾病或紊亂 進行預防或治療。因此，本發明還涉及用於人類醫學和獸類醫學(humanand veterinary medicine)的藥物組合物，以及涉及治療所述疾病的方法。
背景技術：
高血糖症是與各種疾病病症有關的病症。以高血糖症為症狀的最知名 病症之一是4唐尿病(diabetes mellitus)。 4唐尿病是一種系統性疾病(systemic disease),該疾病開始於連續的高水平血糖。健康人通常通過激素胰島素控 制血糖水平，並在飢餓狀態時將血糖水平維持在約80至約100mg/dl。在患 有糖尿病的患者中，血糖水平可能超過125mg/dl。
自從首次治療性使用胰島素以來，糖尿病已經是可治療的但慢性的疾 病病症，並且主要的健康危險是與該疾病有關的特徵性長期併發症。這些 危險包括增加的患有如下疾病的危險心血管疾病、慢性腎衰竭、可能導 致失明的視網膜損害、神經損害、勃起機能障礙(erectile dysflmction)(陽痿) 和具有截肢危險的壞疽。通常用於測試糖尿病的 一種測定是葡萄糖耐量試 驗(glucose tolerance test),其也用於測試膝島素抵抗(insulin resistance)。在醫 學實踐中，葡萄糖耐量試驗測量所給予的葡萄糖多快從血液中清除(clear)。 最常見的是口服給予葡萄糖，所以通常的試驗在技術上為口服葡萄糖耐量 試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)。有數種藥物可用於治療糖尿病。將 用於治療糖尿病的口服藥物分成四類。在第一類中有葡萄糖吸收的抑制劑， 例如a葡萄糖苷酶抑制劑。在第二類中有肝臟中葡萄糖產生的抑制劑，例 如雙胍類。第三類包括提高身體胰島素敏感度的藥物，例如噻唑烷衍生物。 胰島素分泌的刺激劑屬於第四類，例如石黃醯脲類或tenaglinid。這些藥物基本上依賴於胰島素控制葡萄糖代謝的效果。
許多食物補充劑可用於改善普通個體的健康狀況。通常，這些食物補 充劑基於使用維生素和其它代謝相關物質。這些食物補充劑中的一些也宣 稱對患有糖尿病或糖尿病相關病症的患者是有益的。例如，在美國專利申
請US 2002155163中已經提出每日多種維生素和礦物質組合可用於糖尿病 病人的輔助護理(adjunctcare)。所述組合物包含石克胺素、核黃素、煙酸、維 生素B6、葉酸(folate)、維生素B12、生物素、泛酸、膽鹼、肌醇、對氨基 苯曱酸、維生素C、 4丐、鎂、碘、硒、錳、鉻、鉬、硼、鋅、鉀、矽、硫、 釩、柑橘生物黃酮素複合物(citrus bioflavonoid complex),橙皮苷複合物 (hesperidin complex)、 ,丁(rutin)、維生素A、維生素D、維生素E、番茄紅 素、黃體素(lutein)、輔酶Q10和a-硫辛酸。在另 一個實例中已經提出使用 包含下列物質作為活性成分的藥物組合物來治療糖尿病性神經病維生素 C、維生素E、銀杏內酯(Gingkobiloba)和至少一種選自維生素、礦物質、氨 基酸和草藥(herb)的物質，並且所述藥物組合物還包含生理學上可接受的藥 物載體或稀釋劑(WO 2005/117924)。
過去，通常的實踐是將多種代謝相關成分包含在食物補充劑中用於改 善營養和提高總體健康，這種實踐已經得到包含多種物質的組合物，但沒 有證實組合中的這些物質是否真正為患者提供有益效果。更糟糕的是，不 加以限制的成分的無規律組合有時可能在服用者中引起嚴重的不良作用 (adverse effect)。因此，越來越明顯的是，所述組合物中的成分優選不應該 隨意地組合，而應該仔細地並基於淵博的知識進行選擇。
因此，為了預防和/或治療高血糖症相關疾病例如糖尿病，仍然需要如 下藥物和組合物，所述藥物和組合物易於給藥，並且是可藥用的，以及沒 有或有很少的不良作用。具體地，需要如下藥物，所述藥物不依賴(或僅很 小程度依賴)於胰島素的作用，以及所述藥物包含合理數目的成分。因此， 本發明的目的是提供可有效降低血糖的組合物，用於治療和/或預防高血糖 症相關疾病例如糖尿病。

發明內容
已經發現，給藥如下組合物可降低血糖水平，所述組合物包含維生素C、 穀氨酸和/或穀氨醯胺、半胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10和煙酸。已經對該發現加以利用，開發得到本發明，本發明涉及(至少部分涉 及)組合物和治療、預防或延遲高血糖症和/或高血糖症相關疾病(例如糖尿 病)症狀發作的方法。
因此，在一個方面，本發明的特徵為如下組合物，所述組合物包含谷
氨酸、穀氨醯胺、它們的前藥或它們的鹽中的一種或多種；半胱氨酸、其 前藥或其鹽中的一種或多種；核黃素、其前藥或其鹽中的一種或多種；琥 珀酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；富馬酸、其前藥或其鹽中的一種或 多種；煙酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；輔酶QIO、其前藥或其鹽中 的一種或多種；以及任選地，維生素C、其前藥或其鹽中的一種或多種。在 一個實施方案中，所述組合物包含其它組分。
在另一個實施方案中，所述組合物不包含額外組分。例如，所述組合 物不包含任何額外維生素、胺基酸、有機酸、核苷酸、多糖、寡糖、二糖 或單糖。
在一些實施方案中，所述組合物包含約O.Olg至約50g，例如約O.lg至 約10g,例如約0.25g至約5g，例如約0.5g至約3g,例如約0.75g至約2g, 例如約1.5g穀氨酸、穀氨醯胺或穀氨酸和穀氨醯胺的組合。
在一些實施方案中，所述組合物包含約O.Olg至約50g，例如約0.1g至 約10g，例如約0.2g至約5g，例如約0.25g至約3g,例如約0,3g至約lg， 例如約0.5g半胱氨酸。
在其它實施方案中，所述組合物包含約O.OOlg至約50g，例如約0.005g 至約10g，例如約O.Olg至約lg，例如約O.Olg至約O.lg,例如約0.04g核 黃素。
在一些實施方案中，所述組合物包含約0.001g至約50g，例如約0.001g 至約10g，例如約O.Olg至約2g，例如約0.01g至約lg,例如約0.1g琥珀酸。
在其它實施方案中，所述組合物包含約0.001g至約50g,例如約0.001g 至約10g,例如約O.Olg至約2g，例如約0.01g至約lg，例如約O.lg富馬酸。
在其它實施方案中，所述組合物包含約0.001g至約50g,例如約0.001g 至約10g，例如約0.001g至約lg,例如約0.001g至約O.lg,例如約O.OOlg 至約0.05g,例如約O.OOlg至約0.03g，例如約0.005g至約0.02g,例如約
7O.Olg至約0.015g煙酸。在一些實施方案中，所述組合物包含約0.005g,約 O.Olg，約0.015g,或約0.02g煙酸。
在一些實施方案中，所述組合物包含約O.OOlg至約50g,例如約O.OOlg 至約10g,例如約O.Olg至約2g，例如約O.Olg至約lg，例如約0.25g輔酶 QIO。
在其它實施方案中，所述組合物任選地包含約O.Olg至約50g,例如約 O.lg至約10g,例如約0.25g至約5g，例如約0.5g至約3g,例如約0.75g 至約1.5g，例如約lg維生素C。
在一個實施方案中，所述組合物包含約1.5g穀氨酸，約1.5g穀氨醯胺 或約1.5g穀氨酸和穀氨醯胺的組合；約0.5g半胱氨酸；約0.04g核黃素； 約O.lg琥珀酸；約O.lg富馬酸；約O.Olg煙S交；約0.25g輔酶Q10;以及約 lg維生素C。
在其它實施方案中，所述組合物為圖12描述的組合物之一。 在優選的實施方案中，所述組合物不包含葡萄糖。在其它實施方案中，
所述組合物不包含維生素C。
在一些實施方案中，所述組合物為片劑形式、膠嚢劑形式、散劑形式
或液體形式。
例如，可以在攝入食物或飲料之前、在攝入食物或飲料同時或在攝入食物
或飲料之後攝入所述補充劑(supplement)。在一些實施方案中，所述食物或
飲料含有碳水化合物，例如含有高水平^^友水化合物。
在一些實施方案中，所述補充劑還可含有下列物質，例如維生素、氨
基酸或其它就代謝而言是重要的物質。然而，在特別優選的實施方案中， 所述補充劑包含本發明所述組合物但不包含任何額外維生素、胺基酸、有 機酸、核苷酸、多糖、寡糖、二糖或單糖。在優選的實施方案中，所述補 充劑不含葡萄糖。
在一些實施方案中，所述補充劑是人用的。在其它實施方案中，所述 補充劑是非人用的，例如作為動物食物(例如寵物食物)中的補充劑。
在另 一個方面，本發明的特徵為包含本發明所述組合物的藥物組合物。 在一些實施方案中，所述藥物組合物包含可藥用載體、賦型劑或稀釋劑， 例如包含本發明描述的可藥用載體、賦型劑或稀釋劑。在另 一個方面，本發明的特徵為在受試者中治療或預防高血糖症的方 法。所述方法包括向所述受試者給藥本發明描述的組合物、食物補充劑或 藥物組合物，例如給藥治療有效量的本發明描述的組合物、食物補充劑或 藥物組合物以在所述受試者中治療或預防高血糖症。
在一些實施方案中，所述高血糖症是與攝入食物和/或飲料相伴發生的。 在其它實施方案中，所述高血糖症是由例如疾病或紊亂導致的異常水平高 血糖症。在一些實施方案中，所述受試者患有或正在遭受高血糖症。在其 它實施方案中，所述受試者處於發展成高血糖症的危險中。在一些實施方 案中，將所述組合物、補充劑或藥物組合物與用於高血糖症的一種或多種 額外療法聯合給藥。
在另 一個方面，本發明的特徵為在需要治療或預防高血糖症相關疾病 或紊亂的受試者中治療或預防高血糖症相關疾病或紊亂的方法。所述方法 包括向所述受試者給藥本發明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合物， 例如給藥治療有效量的本發明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合物以 治療或預防高血糖症相關疾病或紊亂。
所述高血糖症相關疾病或紊亂可以是例如I型糖尿病(Type I diabetes mellitus)、 II型糖尿病(Type II diabetes mellitus)、類固醇性糖尿病(steroid diabetes)、 妊娠並唐尿病(gestational diabetes)、糹迷發性泮唐尿病(secondary diabetes)、巴塞多病(Morbus Basedow)、肢端肥大症(acromegaly)、急性心臟 病發作(acute heart attack)、 腎上^^才幾能亢進(hyperfunction of the adrenal gland)、嗜4各細月包瘤(phaeochromocytoma)、吸入麻醉(inhalation anaesthesia)、 休克(shock)、 一氧化碳中毒(carbon monoxide poisoning)、腦月莫炎(meningitis)、 顱腦損傷(craniocerebral injury)、腦月中瘤(brain tumor)、特發性高血糖症 (idiopathic hyperglycemia)、空腹血糖受損(impaired fasting glycemia, IFG)或葡 萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance, IGT)。在一些實施方案中，所述受 試者患有或正在遭受本發明描述的高血糖症相關疾病或紊亂。在其它實施 方案中，所述受試者處於發展成本發明描述的高血糖症相關疾病或紊亂的 危險中。在一些實施方案中，將所述組合物、補充劑或藥物組合物與用於 高血糖症相關疾病或紊亂的一種或多種額外療法聯合給藥。
在另一個方面，本發明的特徵為在受試者中治療糖尿病的方法。所述 方法包括向所述受試者給藥本發明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合物，例如給藥治療有效量的本發明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合 物以治療糖尿病。在一些實施方案中，將所述組合物、食物補充劑或藥物
組合物與用於糖尿病的一種或多種額外療法(例如胰島素療法(insulin therapy))聯合給藥，由此在所述受試者中治療糖尿病。
在另 一個方面，本發明的特徵為在受試者中預防或延遲糖尿病症狀發 作的方法。所述方法包括向處於發展成糖尿病的危險中的受試者給藥本發 明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合物，例如給藥治療有效量的本發 明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合物以治療糖尿病。
在另 一個方面，本發明的特徵為在受試者中預防或延遲糖尿病症狀發 作的方法。所述方法包括鑑別處於發展成糖尿病的危險中的受試者，以及 向所述受試者給藥本發明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合物，例如 給予治療有效量的本發明描述的組合物、食物補充劑或藥物組合物，由此 在所述受試者中預防或延遲糖尿病症狀發作。
在一些實施方案中，所述鑑別步驟包括評價所述受試者是否存在發展 成糖尿病的危險因素，例如是否存在本發明描述的危險因素。
定義
本發明使用的術語"高血糖症，，是指受試者中與基礎水平血糖相比的任 何高水平血糖。本發明使用的"基礎水平"是指正常受試者當空腹時的血糖水 平。通常，高血糖症是指血糖水平高於約100mg/dl。具體地，高血糖症是 指當空腹時血糖水平高於約110mg/dl,並且在進餐兩小時後血糖水平高於 約140mg/dl。
本發明使用的術語"高血糖症相關疾病或紊亂"是指具有不適當高血糖 水平(即表現出高血糖症)作為症狀的疾病或紊亂，以及是指可能是高血糖症 後果的疾病或紊亂，例如反覆性高血糖症(repeated hyperglycemia)或慢性高 血糖症(chronic hyperglycemia)。高血糖症相關疾病和紊亂的非限制性例子包 括幾種形式的糖尿病(特別是I型糖尿病和II型糖尿病、類固醇性糖尿病、(庫 欣病(Morbus Cushing))、妊娠糖尿病和由其它病症(例如胰腺炎、肥胖症)誘 發的繼發性糖尿病)、巴塞多病、肢端肥大症、急性心臟病發作、腎上腺機 能亢進、嗜鉻細胞瘤、吸入麻醉、休克、 一氧化碳中毒、中樞神經系統紊 亂(例如腦膜炎、顱腦損傷、腦腫瘤等)和新生兒特發性高血糖症。
本發明使用的術語"糖尿病，，是指與高血糖水平有關的任何種類糖尿病。"糖尿病"包括例如I型和II型糖尿病、類固醇性糖尿病(庫欣病)、妊娠糖尿 病和由其它病症(例如胰腺炎、肥胖症)"i秀髮的各種繼發性糖尿病。
本發明使用的"劑型，，是指 一 次服用的藥物量，任選以有規律的間隔
(regular interval)服用。
本發明使用的術語"補充劑"是指除餐食或飲料外攝入的組合物。補充劑 的攝入可在攝取餐食或飲料前發生、與攝取餐食或飲料同時發生或在攝取 餐食或飲料後發生。如果攝入與餐食或飲料同時發生，則所述補充劑可以 是各餐食或飲料本身的成分即添加劑，或可從不同於餐食或飲料的來源攝 入。本發明使用的"成分"是形成部分組合物的物質或組分。
本發明使用的術語"前藥，，是指如下物質，所述物質在被人或動物攝取後 作為所述物質的代謝結果被轉化成本發明所述組合物的至少 一種活性成 分。該術語不是用來指如下物質，所述物質在僅以可忽略的程度代謝後就 得到本發明所述組合物的活性成分之一。例如，蛋白質和肽在代謝過程中 被消化成單個胺基酸。因此，儘管富含穀氨酸、穀氨醯胺和/或半胱氨酸的 蛋白質或肽可起到前藥的作用，但僅認為具有約平均或稍高頻率(frequency) 的穀氨酸、穀氨醯胺和/或半胱氨酸的蛋白質或肽是針對所述物質的前藥。 具體地，術語"前藥，，是指如下物質，所述物質在5步代謝反應內，優選在4 步代謝反應內，甚至更優選在3步代謝反應內，甚至更優選在2步代謝反 應內，以及最優選在1步代謝反應內被代謝成本發明所述組合物的活性成 分。
本發明使用的術語"治療，，是指以如下量、方式和/或模式給予療法，所 述量、方式和/或模式可按統計學上顯著的程度或按本領域技術人員可檢測 的程度有效地改善與疾病或紊亂有關的病症、症狀或參數或可有效地預防 或減少疾病或紊亂。有效量、有效方式或有效模式可根據受試者而變化， 並且可對其進行^f奮改以適應受試者。
本發明使用的表達方式"需要所述治療的受試者"是指需要對一種或多 種本發明所述疾病或紊亂進行治療的人或非人動物。"需要所述治療的受試 者"可以是具有本發明所述疾病或紊亂的一種或多種症狀的人或非人動物，
動物。這樣的受試者可以是但不必然是已經接受一種或多種本發明所述疾 病或紊亂的臨床診斷的人或非人動物。
ii


當結合附圖進行閱讀時，可通過以下描述更充分地理解本發明的前述
目的和其它目的、本發明的各個特徵以及本發明本身，其中
圖1是在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中在有或沒有補充劑的情況下血 糖水平的圖。
圖2是在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中在有或沒有補充劑的情況下血
液胰島素水平的圖。
圖3是在有或沒有補充劑的情況下攝取食物後血糖水平的圖。
圖4是在有或沒有補充劑的情況下攝取食物後血液胰島素水平的圖。
圖5是在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中在存在或不存在含有穀氨醯胺
或穀氨酸的補充劑的情況下血糖水平的圖。
圖6是在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中在存在或不存在含有穀氨醯胺
或穀氨酸的補充劑的情況下血液胰島素水平的圖。 圖7是補充劑對低血糖水平作用的圖。
圖8是在對食蟹猴(Cynomolgus monkey)進行的口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)中在有或沒有補充劑的情況下血糖水平的圖。
圖9是在對食蟹猴(Cynomolgus monkey)進行的口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)中在有或沒有補充劑的情況下血液胰島素水平的圖。
圖10是在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中在有或沒有補充劑的情況下 血糖水平的圖，所述補充劑缺乏維生素C或含有不同量的維生素C。
圖11是在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中在有或沒有補充劑的情況下 血液胰島素水平的圖，所述補充劑缺乏維生素C或含有不同量的維生素C。
圖12A和圖12B是本發明所述組合物的實例列表。
具體實施例方式
本發明的特徵為組合物(所述組合物可以是例如補充劑(例如飲食 (dietary)或食物補充劑)或藥物)、用本發明描述的組合物對患有高血糖症或 高血糖症相關疾病的受試者進行治療的方法和通過給藥這樣的組合物在受 試者中對高血糖症和/或高血糖症相關疾病進4亍治療和/或預防的方法。如本 發明所述，所述組合物可包含穀氨酸、穀氨醯胺、它們的前藥或它們的鹽中的一種或多種；半胱氨酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；核黃素、其 前藥或其鹽中的一種或多種；琥珀酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；富 馬酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；煙酸、其前藥或其鹽中的一種或多 種；輔酶QIO、其前藥或其鹽中的一種或多種；以及任選地，維生素C、其 前藥或其鹽中的一種或多種。維生素C(也稱抗壞血酸(ascorbic acid))被身體用於多個目的。到目前為 止，其主要目的是起到還原劑的作用。在本發明描述的組合物中，可使用 維生素C(抗壞血酸)及其鹽(例如抗壞血酸鹽)。穀氨酸是非必需胺基酸。其在人代謝中發揮重要作用並且可起到神經 遞質的作用。由於後一作用，其常常用在食物補充劑中。在本發明描述的 組合物中，可使用穀氨酸及其鹽(例如穀氨酸鹽)。穀氨醯胺是非必需胺基酸，其除作為蛋白質的重要組分外還在氮代謝 中發揮重要作用。穀氨醯胺在舉重、健美、耐力和其它運動中用作補充劑， 以及被遭受肌肉痙攣或疼痛的那些人特別是被老年人使用。在本發明描述 的組合物中，可使用穀氨醯胺及穀氨醯胺的鹽。半胱氨酸是天然存在的胺基酸，其具有巰基，並且在大多數蛋白質中 被發現。當將半胱氨酸暴露於空氣時，其氧化形成胱氨酸即兩個半胱氨酸 分子通過弱的二硫鍵連接成的二聚體。作為基於硫的胺基酸，半胱氨酸本 身可在身體中作為抗氧化劑。半胱氨酸是人代謝中的重要硫來源，並且儘管將半胱氨酸歸類為非必需胺基酸，但其對於嬰兒、老年人和患有代謝疾 病或遭受吸收不良症候群(malabsorption syndrome)的個體可能是必需的。半 胱氨酸有時可被認為是必需胺基酸或條件性必需胺基酸(conditionally essential amino acid)。在本發明描述的組合物中，可使用半胱氨酸、其鹽和 胱氨酸。在一些情況下，將胱氨酸用作半胱氨酸的示例性前藥。核黃素(維生素B2)是高等動物(包括人)的必需化合物。在商業上將核黃 素用作維生素製劑(vitamin preparation)用在維生素缺乏中以及用作食物補 充劑。此外，也將其用作食用色素(fooddye),例如在蛋黃醬(mayonnaise)、 冰激凌(icecream)等中用作食用色素。可通過化學方法或^L生物方法來製備 核黃素，並且可從數個製造商得到。具有生物活性的核黃素是黃素單核苷 酸(flavin mononucleotide, FMN)或黃素腺嘌呤二核芬酸(flavin adenine dinucleotide, FAD)。可將這些活性形式及它們的還原形式即FMNH2和FADH2全都用在本發明描述的組合物中。將琥珀酸(也稱為丁二酸(butanedioic acid)、琥珀酸(amber acid)和E 363) 用作食物補充劑，例如用作飲食餐食中的食鹽(cookingsalt)代替品或用作增 味劑(flavour enhancer)。在檸檬酸循環中，琥珀酸的鹽即琥珀酸鹽參予受體 草酸鹽(acceptor oxalate)的再生。在本發明描述的組合物中，可使用琥珀酸 及琥珀酸鹽和琥珀酸的脫水形式即琥珀酸酐。將富馬酸(也稱為2-丁烯二酸、別馬來酸(allomaleic acid)、別失水蘋果 酸(boletic acid)和反丁烯二酸(lichenic acid))用作調味劑，因此其是食物添加 劑和膳食補充劑的常見組分。在本發明描述的組合物中，可使用富馬酸及 其鹽例如富馬酸鹽。輔酶Q10(也稱為CoQlO、泛醌-10(ubiquinone-10)和泛醌50)是人線粒體 中的最常見CoQ。在線粒體中，電子傳遞鏈涉及輔酶QIO。由於輔酶QIO 的抗氧化作用，將其用作補充劑。煙酸也稱為尼古丁酸(nicotinic acid)(尼古丁酸鹽(nicotinate))和維生素 B3 。 該術語也包4舌醯胺形式即尼克醯胺(nicotinamide)或煙醯胺 (niacinamide)。其生物活性形式即煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)和煙醯胺腺噪呤二核香酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADP)以及它們的還原形式即NADH和 NADPH在任何生物的代謝中發揮必不可少的作用。煙醯胺單核苷酸 (nicotinamide mononucleotide, NMN)、脫醯胺NAD(desamido-NAD)和脫氨 NAD(deamino-NAD)(也稱為煙醯胺次黃。票呤二核苷酸(nicotinamide hypoxanthine dinucleotide))是含有煙酸分子的代謝中間體。可將所有這些形 式用在本發明描述的組合物中。也可將含有煙酸分子的NAD、 NADH、 NADP、 NADPH、 NMN、脫醯胺NAD和/或脫氨NAD用在本發明描述的組 合物中。蛋白質和肽(即胺基酸的聚合物)在小腸中被容易地消化。因此，在顯著 程度上由半胱氨酸、穀氨酸和/或穀氨醯胺和它們的組合構成的蛋白質和肽 也可用在本發明描述的組合物中。例如，半胱氨酸、穀氨醯胺和/或穀氨酸 的胺基酸頻率(aminoacidfrequency)為30%、 35%、 40%、 50。/。或更高百分比 的蛋白質和肽可起到前藥的作用，並可代替穀氨酸、穀氨醯胺和/或半胱氨 酸而用在本發明描述的組合物中，或除穀氨酸、穀氨醯胺和/或半胱氨酸外也用在本發明描述的組合物中。未知肽和/或蛋白質的胺基酸含量可通過例 如胺基酸分析儀來確定。在合成製備的肽的情況下，具體類型的胺基酸的 量通過有關合成肽的設計而知道。利用肽(例如合成肽)的分子量、所期望氨 基酸的分子量和所期望種類的胺基酸在肽(例如合成肽)中的殘基數目，本領 域技術人員可容易地確定就本發明所述組合物的劑量而言所需要的肽(例如 合成肽)的量。 才卜充劑本發明描述的組合物可以是補充劑，並且可在攝入食物或飲料(例如具 有高碳水化合物含量的食物或飲料)前攝入、與攝入食物或飲料(例如具有高 碳水化合物含量的食物或飲料)同時攝入或在攝入食物或飲料(例如具有高 碳水化合物含量的食物或飲料)後攝入。所述補充劑可按各種製劑的形式存 在。例如，在一種製劑中，本發明描述的補充劑可以是液體製劑，其中本 發明描述的組合物以可在攝入食物或飲料後將血糖水平有效降低至基礎水 平的劑量存在。所述液體製劑可以是例如糖漿型液體製劑，可將其加入到 食物或飲料中。可選擇地，可攝入所述液體製劑本身。在一些情況下，所 述補充劑是在4聶入前稀釋在例如水中的液體製劑。在另一種製劑中，所述補充劑是片劑或膠嚢劑。例如，這樣的片劑或 膠嚢劑可呈一定形狀並且具有適於吞咽的尺寸。可選擇地，可將所述片劑 或膠嚢劑溶解在液體例如水中用於攝入。每個片劑或膠嚢劑可含有足夠劑 量的補充劑以降低攝入食物或飲料後的血糖水平。在其它情況下，有效劑 量包括多個片劑和/或膠嚢劑。在這種情況下，可將所述片劑和/或膠嚢劑包裝在包含合適數目的片劑和/或膠嚢劑的劑量儲器(dosage receptacle)中。在其它製劑中，本發明所述補充劑的組分可獨立存在，例如以獨立的 液體製劑、膠嚢劑或片劑的形式獨立存在。例如，可提供一種包含一亞類 (subset)組分的製劑(例如膠嚢劑)和另 一種包含剩餘組分的製劑(例如另 一種 膠嚢劑)。在這種情況下，優選的是同時或以緊湊的時間間隔攝入所述獨立 的製劑。所述片劑或膠嚢劑也可包含合適的載體物質，所述載體物質的例子是 本領域技術人員已知的。示例性載體物質為山梨醇、阿拉伯膠、磷酸鈣、 海藻酸鹽、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、明膠和曱基纖維素。15在其它情況下，可將所述補充劑配製成立方形(cube form)或配製成軟膠 (soft gel)。在其它製劑中，所述補充劑為散劑，例如冷凍散劑(cryopowder)。可將 所述散劑直接加到食物和/或液體中，或可將所述散劑首先溶解在例如水中 然後使用。所述製劑可包含添加劑例如甜味劑、矯味劑、防腐劑、穩定劑、著色 劑和色素。在優選的製劑中，這樣的添加劑不基於葡萄糖化合物。示例性 添加劑包括合適量的果汁榨取物(fruit juice extract),薑黃(curcuma)、鞣質 (tannin)、三七粉(powder of Panax notoginseng)和玫瑰紅長春花(Vinca rosea)。 其它添力p劑包括烏龍茶(Oolong tea)、 7薈(aloe vera)和螺旋藻(spiral water algae)。在一些情況下，所述補充劑以與糖尿病飲食(diabetic diet)相容的方式制 備。例如，糖尿病飲食可包括限制攝入甜食，增加每日進餐次數(同時減少 每餐攝入量)，監測所攝入碳水化合物的量和類型，向餐食中加入全穀粒食 物(whole-grain food)、水果和/或蔬菜，攝入較少的脂肪，和減少或停止攝入 酒精。具體地，如果糖尿病飲食包括增加每日進餐次數，則也可將本發明 描述的補充劑與每餐平行攝入，並且優選進行相應的配製。在 一 些情況下，將所述補充劑配製成被需要其的受試者以有規律的間 隔攝入。例如，可將所述補充劑配製成用於每天攝入、每隔一天(ever other day)攝入、每周攝入、每天數次攝入(例如每天2、 3、 4、 5或更多次)或適於 受試者健康狀況的任何其它給藥方案。在其它情況下，所述補充劑在攝入餐食和/或飲料前攝入。具體地，可 在攝入餐食和/或飲料前約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約 25分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約120分鐘或 甚至更早攝入所述補充劑。特別優選的是在攝入餐食和/或飲料前約20至約 30分鐘糹聶入所述補充劑。藥物組合物可將本發明描述的組合物配製成藥物組合物，例如與合適的固體或液 體可藥用載體、賦型劑或稀釋劑一起配製成藥物組合物。這樣的可藥用載 體、賦型劑和稀釋劑是常規的並且是本領域技術人員已知的(參見例如 Harrison's Principles of Internal Medicine, l她Edition, McGraw-Hill, 1998)。載體的一個例子是生理鹽水溶液媒介物(vehicle)，但認為也可使用其它可藥 用載體例如生理濃度(physiological concentration)的其它無毒鹽、無菌水等。 在一些情況下，期望使用合適的緩衝液。合適的載體、賦型劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖、山梨醇、甘露醇、 阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 纖維素、明膠、糖漿、曱基纖維素、羥基笨曱酸曱酯和羥基笨曱酸丙酯、 滑石、硬脂酸鎂、水、礦物油等。所述藥物組合物可額外地包含潤滑劑、 潤溼劑、乳化劑和助懸劑、防腐劑、甜味劑或矯味劑。可對所述藥物組合 物進行配製，從而在活性成分通過本領域公知的方法給藥至受試者後提供 活性成分的快速、持續或延遲釋放。所述製劑也可含有減少蛋白水解性降 解和促進吸收的物質，例如表面活性劑。所述載體也可含有其它可藥用賦型劑用於改變或維持所述製劑的pH、 同滲濃度、粘度、透明度、顏色、無菌性、穩定性、溶出速率或氣味。相 似地，所述載體還可含有其它可藥用賦型劑用於改變或維持釋放或吸收或 穿過血腦屏障。賦型劑也可以是通常並常規用於配製連續或定期輸注劑量 的那些物質。也可使用藥物載體對本發明描述的組合物進行配製以改善例如體內半 衰期、有效期、生物利用度或味道。在一些情況下，可對所述組合物進行 配製以有助於組合物的應用和/或有助於藥物向藥理作用的特定組織或特定 位點的靶向遞送。例如，可將所述組合物合併到納米顆粒、納米乳液、脂 質體、前藥、聚合物膠束或膠態藥物載體中，例如作為控制釋放藥物遞送 系統的組分(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacology, 20th Edition, Lippi訓tt Williams & Wilkins, 2000)。所述藥物組合物的劑型可通過所選擇的給藥模式來確定。例如，除口 服製劑外，可使用可注射流體和局部製劑。口服製劑可以是液體製劑(例如 糖漿劑、溶液劑或懸浮劑)或固體製劑(例如散劑、丸劑、片劑或膠嚢劑)。 局部製劑可包括滴眼劑、軟膏劑、噴霧劑等。對於固體組合物，常規無毒 固體載體可包括藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉或硬脂酸鎂。製備這樣劑型的現行方法是本領域技術人員已知的，或對於本領域技術人員應該是顯而 易見的。 給藥可通過本領域技術人員已知的各種方式將本發明描述的組合物給藥至 人或其它動物，例如口服給藥、靜脈內給藥、腹膜內給藥和鞘內給藥(參見例^口 Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th Edition, McGraw-Hill, 1998)。對於口服給藥，可如上就補充劑所述對藥物組合物進行配製。具體 的給藥模式和給藥方案可由主治醫師在考慮具體病例(例如受試者和所涉及的病症)的情況下進行選擇。當血糖水平或胰島素水平已經升高時可給藥所述藥物組合物，但如果 預期血糖水平或胰島素水平在不久的將來會升高(例如由於進餐)或如果血 糖水平或血液胰島素水平的任何升高對患者的健康和/或狀態會是有害的， 則也可提前給藥所述藥物組合物。在後一情況(有害作用)下，可給藥所述藥 物組合物以事先做好準備並預防血糖水平的峰值和/或胰島素水平的峰值。在一些情況下，對所述藥物組合物進行配製以按照有規律的間隔給藥 至需要所述藥物組合物的受試者。例如，可對所述藥物組合物進行配製以 用於每天給藥、每隔一天給藥、每周給藥、每天數次給藥(例如每天給藥2、 3、 4、 5或更多次)或適於受試者健康狀況的任何其它給藥方案。具體地， 可對所述藥物組合物進行配製以在攝取食物前給藥。在其它情況下，在攝入餐食和/或飲料前給藥所述藥物組合物，特別是 在攝入餐食和/或飲料前約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約 25分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約120分鐘或 甚至更早給藥所述藥物組合物。優選地，在攝入餐食和/或飲料前約20至約 30分鐘給藥所述藥物組合物。聯合治療在一些情況下，可將本發明描述的藥物組合物與另一種藥物組合物或 與另一種治療方法聯合給藥。在治療糖尿病的情況下，所述另一種藥物組 合物或治療方法可例如包括給藥葡萄糖吸收的抑制劑(例如a葡萄糖苷酶抑 製劑)、肝臟中葡萄糖產生的抑制劑(例如雙胍類)、提高胰島素敏感度的藥 物(例如p塞唾烷衍生物)和/或胰島素分泌的刺激劑(例如磺醯脲類和/或 tenaglinid)。優選地，所述藥物組合物也與如本發明描述的糖尿病飲食或與 減少或預防高血糖症的其它飲食療法相容。如果所述組合物不包含維生素 C，則這種聯合給藥是特別優選的。在這個實施方案中，可將藥物例如與影 響血糖水平但不影響或僅不充分影響血液胰島素水平的額外藥物組合物或治療方法組合。
具體地，當已經用胰島素以有規律的間隔對人進行治療時，可使用本 發明描述的組合物。在該聯合治療中，與在沒有本發明所述組合物的情況 下必須給藥的胰島素水平相比，給藥本發明描述的組合物可減少可能需要
給藥至患者的胰島素量。例如，這降低了糖尿病治療的健康成本(health cost)。因此，可對本發明描述的組合物進行配製以與胰島素聯合給藥。 疾病和紊舌L
可將本發明描述的組合物給藥至受試者以大體上降低受試者血液中升 高的葡萄糖水平和/或胰島素水平，以及具體地用於預防和/或治療高血糖症 和高血糖症相關疾病病症例如糖尿病，例如I型和/或II型糖尿病、類固醇 性糖尿病(庫欣病)、妊娠糖尿病和由其它病症誘發的繼發性糖尿病(例如胰 腺炎、肥胖症)、巴塞多病、肢端肥大症、急性心臟病發作、腎上腺機能亢 進、嗜鉻細胞瘤、吸入麻醉、休克、 一氧化碳中毒、中樞神經系統紊亂(例 如腦膜炎、顱腦損傷和腦腫瘤)和新生兒特發性高血糖症，以及用於通過調 節體內葡萄糖代謝來降低前述疾病發作或進展的危險。
本發明描述的組合物也可在治療空腹血糖受損(IFG)和/或葡萄糖耐量 降低(IGT)或其它前驅糖尿病(pre-diabetes)病症中使用。IFG和IGT都可在糖 尿病之前數年發生。本發明描述的組合物因而可用於降低受這些前驅糖尿 病疾病病症影響的受試者的血液中的高葡萄糖水平，以便預防真正糖尿病 病症的發作。當然，如果受試者表現出使發展成高血糖症相關疾病或紊亂 例如糖尿病病症的危險增加的遺傳危險因素，則本發明描述的組合物也可 用作預防性藥物。這樣的危險因素描述在本發明中，並且包括例如胰島素 的變異、胰島素受體基因的變異和其它胰島素代謝途徑基因的變異。
受試者
可將本發明描述的組合物給藥至需要所述組合物的任何種類的受試 者，例如人或非人動物，無論年齡或性別如何。例如，在獸類醫學中，可 對貓、犬、禽、牛、馬、齧齒動物等進行治療。
在本發明描述的某些方法中，將本發明描述的組合物給藥至處於發展 成糖尿病的危險中的受試者。這樣的受試者可通過例如評價受試者是否存 在針對糖尿病的危險因素(例如遺傳危險因素)來鑑別。
這樣的危險因素是本領域已知的並且包括例如HLA-DR3 、 HLA-DR4和HLA-DR3/HLA-DR4表型。其它危險因素描述在美國專利6,902,888、 7,173,119、 6,326,141、 6,316,209、 6,291,172、 6,274,549、 5,908,627、 5,786,221、 5,407,802和5,200,318中。在人和具有糖尿病傾向的非肥胖糖尿病(NOD)小 鼠二者中，已經將定位(map)至主要組織相容性複合物(major histocompatibility complex)的基因與對糖尿病的易患性相關聯，並且已經顯 示所述基因在疾病過程中是非常重要的(Todd, Immunol. Today 11:122, 1990)。對NOD小鼠進行的研究已經將至少12個其它易感性基因定位至特 定的染色體位置(Prochazka等人，Science 237:286， 1987; Todd等人，Nature 351:542, 1991; Degouyon等人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90:1877, 1993; Morahan等人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91:5998, 1994; Serreze等人，J. Exp. Med. 180:1553， 1994; Comall等人，Nature 353:262， 1991; Garchon等人, Nature 353:260, 1991)。在人類中，也已經將靠近胰島素/胰島素樣生長因子 位置的標誌與糖尿病相關聯(Bell等人，Diabetes 33:176， 1984)。對特定基因 進行的全基因組(genome-wide)研究和分析已經鑑別出至少17個促進所述疾 病的位置(Concannon等人，Natgenet 19:292-6, 1998; Hashimoto等人，Nature 371:161-4, 1994; Davies等人，Nature 371:130-136， 1994; Mein等人，Natgenet 19:297-300， 1998; Verge等人，J. Clin. Invest. 102:1569-1575， 1998)。針對關 聯的顯著證據是報導了染色體lq42-43上約7cM的區域(Concannon等人， Natgenet 19:292-6， 1998),其含有血管緊張素原(angiotensinogen, AGY)基因。 這些基因中的任何 一 個以及本領域已知的其它基因可用作標誌用於鑑別處 於發展成糖尿病的危險中的受試者。
本領域技術人員僅通過常規實驗就會意識到或能夠確定本發明所述特 定物質和方法的多個等同物。這樣的等同物意欲涵蓋在所附權利要求書的 範圍內。
實施例
實施例l:補充劑和自願受試者
補充劑如下製備將lg維生素C、 1.5g穀氨酸、500mg半胱氨酸、40mg 核黃素、lOOmg琥珀酸、lOOmg富馬酸和10mg煙酸以及250mg AQUAQ10P40(100mg輔酶Q10)混合在一起。除輔酶Q10外，補充劑的所有 成分是從Sigma Aldrich Japan(Tokyo, Japan)購買的。將含有40體積％輔酶 Q10的AQUAQ10P40(Nissin Pharma， Tokyo Japan)用作輔酶Q10。在用於比較穀氨酸和穀氨醯胺作用的實驗中，將穀氨醯胺以類似的方式用在補充劑
中代替穀氨酸。自願受試者在開始口服葡萄糖耐量試驗前20分鐘用100ml 水服用補充劑。
四名自願受試者參予所述實驗，其中年齡為26-48歲(平均38歲)，體 重為45-75kg(平均62kg),兩名女性和兩名男性。所有自願受試者在實驗前 通過血液試驗確定既不患有糖尿病也不患有肝功能障礙(liver dysfunction)。
使用75g D-葡萄糖的水溶液進行標準口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。對 自願受試者進行實驗，所述自願受試者處於空腹狀態至少多於7小時因此 是飢餓的。自願受試者歷時2分鐘攝入D-葡萄糖的水溶液。在下述時間點 從自願受試者採集血液0即在開始實驗前，在飲用D-葡萄糖溶液後30、 60、 90和120分鐘。採樣後立即對血液進行離心，通過BML(Shibuya, Tokyo, Japan)對血糖、胰島素(免疫反應性胰島素(immunoreactive insulin): IRI)、肝 髒功能、腎臟功能和脂肪相關檢查因子(fat related examination factor)進行分 析。通過一檢驗對結果進行統計學分析，並且將p0.5定義為顯著性水平。 每個實驗在不同天進行。
在不同自願受試者之間就肝臟和腎臟功能而言沒有任何顯著差別，並 且就對血清進行的脂肪相關檢查而言也沒有任何顯著差別。在這些OGTT 實驗中補充劑對血糖水平和胰島素水平的影響分別顯示在圖1和2中(IRI: 免疫反應性胰島素)。
如圖1所示，當攝入補充劑時，血糖水平在餐後僅適度升高，並且與 沒有攝入補充劑的對照自願受試者相比較早地返回到正常水平。因此，所 述補充劑保護人體免於遭受過高的血糖水平並且減少葡萄糖在血液中的停 留時間。此外，這些益處是在較低血液胰島素水平(圖2)的情況下實現的， 這說明分泌較少的胰島素足以在餐後從血液清除葡萄糖。因而，就胰島素 產生和/或分泌而言胰臟功能降低的患者可從所描述的組合物獲益。
實施例2: 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和點心麵包試驗(snack bread test)
對於點心麵包試驗，針對每名自願受試者使用兩個麵包， 一個麵包帶 有紅豆醬(adzuki paste), —個麵包帶有甜奶油(sweet cream)。兩個麵包的總 營養情況(total nutrition fact)如下卡路裡780Kcal，蛋白質20g,脂肪 18g,碳水化合物130g。每名自願受試者在IO分鐘內吃掉兩個點心麵包， 並且在與實施例1所述相同的時間點對血液進行採樣。通過t2檢驗對結果進行統計學分析，並且將p0.5定義為顯著性水平。在點心麵包實驗中補充
劑對血糖水平和胰島素水平的影響分別顯示在圖3和4中(IRI:免疫反應性 胰島素)。與實施例1中的OGTT結果一致的是，當攝入較複雜食物時，所 述補充劑為自願受試者提供了相同的有利效果，即降低血糖峰值，較早地 從血液清除血糖，和對於葡萄糖清除需要較少的胰島素。
基於實施例1和2的結果，當使用所述補充劑時高血糖水平非常較快 地從血液清除，這一事實使本發明描述的組合物可理想地用於治療與高血 淨唐症有關的病症。
實施例3:對含有L-穀氨酸或L-穀氨醯胺的補充劑進行比較
為了檢查如果將L-穀氨酸或L-穀氨醯胺用在補充劑中是否對OGTT葡 萄糖降解產生任何不同的作用，在一些試驗中使用L-穀氨醯胺代替補充劑 中的L-穀氨酸。在這些穀氨醯胺混合物實驗中也監測血糖和IRI。通過t2 檢驗對結果進行統計學分析，並且將p0.5定義為顯著性水平。
對含有L-穀氨酸混合物或L-穀氨醯胺混合物的補充劑對血糖和胰島素 水平的作用進行的比較分別顯示在圖5和6中(IRI:免疫反應性胰島素；谷 氨醯胺混合物具有穀氨醯胺但不具有穀氨酸的補充劑；穀氨酸混合物 具有穀氨酸但不具有穀氨醯胺的補充劑；對照在沒有先前給藥補充劑的
情況下進行的OGTT)。儘管包含穀氨醯胺代替穀氨酸的補充劑似乎對絕對 血糖水平不是有效的，但其在血液中胰島素較少的情況下提供了較快的血 糖水平降低。
實施例4:補充劑對飢餓狀態下血糖的影響
為了評價補充劑是否會導致過低的血糖水平(低血糖症(hypoglycemia))， 飢餓狀態下的自願受試者服用補充劑，但沒有吃或喝額外的任何東西。在 與OGTT血液採樣相同的時間點監測血糖和IRI。
在整個實驗過程中血糖水平是穩定的，並且沒有檢測到有關血糖過低 的任何副作用。血液胰島素水平也是低且穩定的(數據沒有顯示)。這意味著 補充劑本身不會導致過低的血糖水平，並且補充劑的血糖控制作用僅限於 過高水平的血糖。補充劑對飢餓狀態下自願受試者血糖水平的作用顯示在 圖7中。顯而易見的是，血糖水平沒有受到影響，當自願受試者飢餓時， 補充劑沒有產生任何低血糖症，即血糖水平歸於正常。
實施例5:用食蟹猴進行的口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)將食蟹猴分成2組進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),給藥或不給藥實 施例1描述的補充劑。每組使用3隻動物。將100mg補充劑/kg體重溶解在 10ml水中，並經由口腔-胃插管歷時10分鐘給藥，然後也經由胃插管加載 (1oad)葡萄糖溶液(100mg/kg體重)。在加載葡萄糖溶液後0、 30、 60、 90、 120、 150和180分鐘收集血液樣品，並且確定葡萄糖水平及胰島素水平。
如圖8所示，在已經接受補充劑的動物中，自30分鐘時間點起血糖水 平開始快速降低，並且與沒有接受補充劑的動物("對照，，)相比，血糖水平一 直保持在較低的水平。
通過f檢驗對結果進行統計學分析，並且將p0.5定義為顯著性水平。 在給藥葡萄糖溶液後的時間點30、 60和90分鐘觀察到統計學顯著差異(t 檢驗)。
就血漿胰島素水平而言，如圖9所示，已經接受補充劑的猴組在加載 葡萄糖溶液後的60和90分鐘顯示出對血液胰島素的劇烈壓制(將數據繪製 為相對胰島素水平(％))。如通過t檢驗所確定的那樣，該差異是統計學顯著 的(顯著性水平p<0.5)。
實施例6:補充劑中不同維生素C濃度的影響
為了檢查維生素C在補充劑中的作用及其對OGTT結果的影響，對3 名健康人自願受試者進行實驗。所述實驗以OGTT的形式進行，在所給藥 的補充劑中含有維生素C,但維生素C具有不同的量/濃度。在第一輪實驗 中，自願受試者接受實施例1描述的補充劑，但補充有額外的4.0g維生素 C(總維生素C為5.0g)。在後一實驗中，同樣的自願受試者接受實施例l描 述的補充劑，但沒有維生素C。自願受試者在攝取D-葡萄糖溶液前20分鐘 服用補充劑。在攝取D-葡萄糖溶液後的0、 30、 60、 90和120分鐘監測血 糖水平和IRI水平，並且結果分別描述在圖10和11中(對照在沒有先前 給藥補充劑的情況下進行的OGTT;補充劑在先前給藥補充劑的情況下進 行的OGTT;補充劑-維生素C:在先前給藥不含維生素C的補充劑的情況 下進行的OGTT;補充劑+維生素C4g:在先前給藥具有增加的維生素C含 量(lg+4g^5g)的補充劑的情況下進行的OGTT)。將結果與實施例1的數據 進行比較。通過一檢驗對結果進行統計學分析，並且將pO,5定義為顯著性 水平。
如圖10和11所示，補充劑中維生素C的量從1.0g增加至5.0g沒有任何明顯的影響一兩種補充劑都同時誘導了較高的血糖轉換率(blood glucose turnover rate)和水平降低的免疫反應性胰島素。此外，如針對含有維生素C 的補充劑所觀察到的那樣，不含維生素C的補充劑對葡萄糖從血液的清除 沒有顯著的影響。然而，與在葡萄糖刺激前沒有接受任何補充劑的對照自 願受試者相比，即使在沒有維生素C的情況下，所述補充劑仍然降低在應 答血糖增加時對血液中免疫反應性胰島素的需要。
本領域技術人員僅通過常規實驗就會意識到或能夠確定本發明所述特 定組合物和方法的多個等同物。認為這樣的等同物在本發明的範圍內，並 且被所附權利要求書所涵蓋。
權利要求
1.一種組合物，其包含(a)穀氨酸、穀氨醯胺、它們的前藥或它們的鹽中的一種或多種；(b)半胱氨酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；(c)核黃素、其前藥或其鹽中的一種或多種；(d)琥珀酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；(e)富馬酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；(f)煙酸、其前藥或其鹽中的一種或多種；(g)輔酶Q10、其前藥或其鹽中的一種或多種；以及任選的(h)維生素C、其前藥或其鹽中的一種或多種。
2. 權利要求1所述的組合物，其中所述組合物由(a)、 (b)、 (c)、 (d)、 (e)、 (f)、 (g)以及任選的(h)構成。
3. 權利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物不包含葡萄糖。
4. 權利要求1至3任一項所述的組合物，其中所述組合物不包含(h)。
5. 權利要求1至4任一項所述的組合物，其中所述組合物包含(a)至(g) 以及任選的(h),並且其中(a) 包含約O.lg至約10g穀氨酸、約O.lg至約10g穀氨醯胺或約O.lg至 約10g穀氨酸和穀氨醯胺的組合；(b) 包含約O.lg至約10g半胱氨酸；(c) 包含約0.01g至約lg核黃素;(d) 包含約0.01g至約lg琥珀酸;(e) 包含約0.01g至約lg富馬酸；(f) 包含約lmg至約30mg煙酸；(g) 包含約O.Olg至約lg輔酶Q10;和(h) 包含約O.lg至約10g維生素C。
6. 權利要求1至5任一項所述的組合物，其中所述組合物由(a)至(g)以 及任選的(h)構成，並且其中(a) 包含約O.lg至約10g穀氨酸、約O.lg至約10g穀氨醯胺或約O.lg至 約10g穀氨酸和穀氨醯胺的組合；(b) 包含約O.lg至約10g半胱氨酸；(c) 包含約0.01g至約lg核黃素；(d) 包含約0.01g至約lg琥珀酸；(e) 包含約O.Olg至約lg富馬酸；(f) 包含約lmg至約30mg煙酸；(g) 包含約O.Olg至約lg輔酶Q10;以及(h) 包含約O.lg至約10g維生素C。
7. 權利要求1至6任一項所述的組合物，其中(a)包含約1.5g穀氨酸、 約L5g穀氨醯胺或約1.5g穀氨酸和穀氨醯胺的組合。
8. 權利要求1至7任一項所述的組合物，其中(b)包含約0.5g半胱氨酸。
9. 權利要求1至8任一項所述的組合物，其中(c)包含約0.04g核黃素。
10. 權利要求1至9任一項所述的組合物，其中(d)包含約O.lg琥珀酸。
11. 權利要求1至10任一項所述的組合物，其中(e)包含約O.lg富馬酸。
12. 權利要求1至11任一項所述的組合物，其中(f)包含約0.01g煙酸。
13. 權利要求1至12任一項所述的組合物，其中(g)包含約0.25g輔酶Q10。
14. 權利要求1至13任一項所述的組合物，其中(h)包含約lg維生素C。
15. 權利要求1至14任一項所述的組合物，其中所述組合物呈片劑形 式、膠嚢劑形式、散劑形式或液體形式。
16. —種食物補充劑，其包含權利要求1至15任一項所述的組合物。
17. —種藥物組合物，其包含權利要求1至15任一項所述的組合物。
18. —種在需要治療或預防高血糖症的受試者中治療或預防高血糖症 的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的權利要求1至15任 一項所述的組合物，從而治療或預防高血糖症。
19. 一種在需要治療或預防高血糖症相關疾病的受試者中治療或預防 高血糖症相關疾病的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的 權利要求1至15任一項所述的組合物，從而治療或預防高血糖症相關疾病。
20. 權利要求19所述的方法，其中所述高血糖症相關疾病為I型糖尿 病、II型糖尿病、類固醇性糖尿病、妊娠糖尿病、繼發性糖尿病、巴塞多病、 肢端肥大症、急性心臟病發作、腎上腺機能亢進、嗜鉻細胞瘤、吸入麻醉、 休克、 一氧化碳中毒、腦膜炎、顱腦損傷、腦腫瘤、特發性高血糖症、空 腹血糖受損(IFG)或葡萄糖耐量降低(IGT)。
21. —種在受試者中治療糖尿病的方法，所述方法包括向所述受試者給 藥權利要求1至15任一項所述的組合物以及胰島素療法，從而在所述受試 者中治療糖尿病。
22. —種在受試者中預防或延遲糖尿病症狀發作的方法，所述方法包括 向處於發展成糖尿病的危險中的受試者給藥權利要求1至15任一項所述的 組合物，由此在所述受試者中預防或延遲糖尿病症狀發作。
23. —種在受試者中預防或延遲糖尿病症狀發作的方法，所述方法包括 對處於發展成糖尿病的危險中的受試者進行鑑別，以及向所述受試者給藥 權利要求1至15任一項所述的組合物，由此在所述受試者中預防或延遲糖 尿病症狀發作。
24. —種在受試者中預防或延遲糖尿病症狀發作的方法，所述方法包括 對處於發展成糖尿病的危險中的受試者進行鑑別，以及向所述受試者給藥 權利要求1至15任一項所述的組合物，由此在所述受試者中預防或延遲糖 尿病症狀發作。
25. 權利要求1至15任一項所述的組合物，其用於人類醫學和獸類醫學。
26. 權利要求1至15任一項所述的組合物在製備用於治療或預防下列 疾病的藥物中的用途，所述疾病為高血糖症和高血糖症相關病症特別是I 型糖尿病、II型糖尿病、類固醇性糖尿病、妊娠糖尿病、繼發性糖尿病、巴 塞多病、肢端肥大症、急性心臟病發作、腎上腺機能亢進、嗜鉻細胞瘤、 吸入麻醉、休克、 一氧化碳中毒、腦膜炎、顱腦損傷、腦腫瘤、特發性高 血糖症、空腹血糖受損(IFG)和/或葡萄糖耐量降低(IGT)。
27. 權利要求26所述的用途，其中對所述藥物進行配製以與胰島素聯 合給藥。
全文摘要
本發明涉及組合物，其包含穀氨酸和/或穀氨醯胺、半胱氨酸、核黃素、琥珀酸、富馬酸、輔酶Q10、煙酸，任選的維生素C和/或這些物質的前藥和/或這些物質的鹽。所述組合物可用作食物補充劑和/或藥物，用於對數種疾病病症特別是高血糖症和相關疾病或紊亂進行預防或治療。因此，本發明還涉及用於人類醫學和獸類醫學的藥物組合物，以及涉及治療所述疾病的方法。
文檔編號A23L1/305GK101610790SQ200780046464
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月14日 優先權日2006年12月15日
發明者犬房晴彥, 馬庫斯·G·馮馬圖希卡格裡芬克勞 申請人:蒂馬基金會