用於腎病的治療和預防的藥物組合物的製作方法

2023-08-07 20:10:26 3

專利名稱：用於腎病的治療和預防的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及對腎病的治療和預防具有藥理活性的藥物組合物。更具體來說，本發 明涉及用於腎病的治療和預防的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的某種 基於萘醌的化合物或其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物或異構體作為活性成分，和(b)可藥 用載體、稀釋劑或賦形劑，或其任何組合。
背景技術：
腎臟是負責活生物體體內穩態的重要器官，並通過腎小球濾過作用和腎小管重吸 收和分泌過程，執行尿液的形成和排洩，由此它參與了各種生理功能，例如體液、電解質和 酸度的控制，各種廢物包括代謝廢物、毒素和藥物物質的排洩，血壓控制，以及其他代謝和 內分泌功能。腎功能損傷導致腎臟和相關結構肥大、腎萎縮、體液水平變化、電解質失衡、代謝 性酸中毒、氣體交換受損、抗感染活性受損、潛在的尿毒症毒素的積累等。已報導有一些物 質促進腎功能，例如多巴胺、茶鹼和作為內源活化劑的ANP。腎病是指由腎功能降低引起的醫學狀況，因此伴隨有廢物或排洩物的體內積累， 以及由於失去清除和控制有害化學物質和水分的能力而引起的身體水過量的狀況。術語 「腎病」在廣義上包括所有慢性腎病，在狹義上，它是指其病理原因仍不清楚、並表現為構成 性變化和腎小球濾過功能退化的疾病。腎病可以分類為遺傳性、先天性或獲得性類型。遺傳性疾病一般在幼年期表現出臨床症狀，包括最常見的多囊腎病(PKD)，以及少 見的Alport症候群(Alport' s syndrome)、遺傳性腎炎等。先天性疾病包括泌尿生殖器 畸形，其可以引起泌尿道阻塞或泌尿道感染，從而破壞腎臟組織，最終導致腎衰竭。獲得性 疾病包括各種類型的腎炎，最常見的是腎小球腎炎。腎病也可以由系統性疾病引起，例如糖 尿病、系統性紅斑狼瘡(SLE)、高血壓等。腎病的其他致病因素可以包括尿路結石和藥物例 如草藥、鎮痛藥、殺蟲劑等。過去，腎病的發病主要由慢性腎小球炎引起。現在，儘管針對腎小球炎的治療方案 得到改進，但由於糖尿病的發病率增加，糖尿病型慢性腎衰竭佔據主導地位。此外，其他醫 學狀況，例如狼瘡、高血壓、腎結核、腎結石、多囊腎病(PKD)和慢性腎盂腎炎，也可以歸於 腎病的發病機理。但是，有許多病例，因為目標疾病確定得太晚，腎臟已經幾乎完全失去功 能，其病因是未知的。急性腎衰竭(ARF)是腎功能快速喪失到不可能維持體內含氮廢產物(例如血液尿 素氮(BUN)和肌酸酐)的正常水平的程度。慢性腎衰竭(CRF)是腎功能在以月或年計的時間內逐步地、漸進性地喪失。慢性 腎衰竭源自於所有類型的由腎功能漸進性喪失引起的疾病，大體範圍從中度腎功能障礙到 重度腎衰竭。所涉及疾病的進一步發展引起終末期腎病(ESRD)。由於在慢性腎衰竭的早 期階段沒有自覺症狀並且疾病發展非常緩慢，即使當腎功能惡化到正常腎功能的1/10水 平時，也不表現出可注意到的症狀。已知糖尿病和高血壓是CRF和ESRD的主要發病原因
6(Jacobsen，2005 ；Nordfors 等，2005)。亞急性腎衰竭(SRF)是指介於CRF與ARF之間的中度病症。亞急性腎衰竭表現出 ARF的臨床特徵以及CRF的臨床特徵(Daeschner和Singer，1973 ；Mills等，1981 ；Bal等， 2000)。糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎臟損傷，最常見涉及腎臟內部結構、特別是腎小 球(腎膜)的增厚和變硬(硬化)。Kimmelstiel-Wilson病是糖尿病腎病的獨特顯微特徵， 其中腎小球的硬化伴隨有結節狀玻璃樣沉積物。腎小球是過濾血液和形成尿液的部位。它們起到選擇性膜的作用，允許某些物質 在尿液中排洩，其他物質保留在體內。隨著糖尿病腎病的發展，為數越來越多的腎小球被破 壞，導致腎臟功能受損。濾過減慢，被稱為白蛋白的蛋白可能滲漏到尿液中。白蛋白可能在 在其他症狀發生之前5到10年出現在尿液中。糖尿病腎病最終可能導致腎病症候群(一組特徵為尿液中蛋白過度喪失的症狀) 和慢性腎衰竭。病症繼續發展，通常在出現腎功能不全和蛋白尿後2到6年內，發展成終末 期腎病。引起糖尿病腎病的機理不詳。它可能由葡萄糖分子不當地摻入到腎小球的基底膜 結構和組織中引起。與高血糖水平有關的超濾作用，可能是疾病發展的附加機制。在美國，糖尿病腎病是慢性腎衰竭和終末期腎病的最常見原因。約40%患有胰島 素依賴性糖尿病的人最終將發生終末期腎病。在作為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的結果 而患有糖尿病腎病的患者中，80%已患有該糖尿病18年以上。至少20%的患有非胰島素 依賴性糖尿病(NIDDM)的患者將發展成糖尿病腎病，但是疾病發展的時間進程的可變性與 IDDM相比大得多。風險與血糖水平的控制有關。與葡萄糖水平控制良好相比，如果葡萄糖 控制不好，則風險更高。糖尿病腎病通常伴有其他糖尿病併發症，包括高血壓、視網膜病和脈管(血管)變 化，雖然它們在腎病的早期階段中可能不明顯。在發展成腎病症候群或慢性腎衰竭之前，腎 病可以存在多年。腎病常常在常規尿分析顯示出尿液中含有蛋白時被診斷出來。目前用於糖尿病腎病的療法包括在疾病的更晚期階段中施用血管緊張素轉換酶 抑制劑(ACE抑制劑)，例如卡託普利(商品名開博通(Capoten))。目前，在疾病的較早期 階段沒有治療方法，因為當疾病無症狀時(即當患者僅顯示蛋白尿時)，ACE可能無效。

發明內容
因此，作出本發明以解決上述問題以及尚未解決的其他技術問題。因此，本發明的目的是提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效 量的對腎病具有治療和預防效果的某種基於萘醌的化合物作為活性成分。根據本發明的一個方面，上述以及其他目的可以通過提供一種用於腎病的治療和 預防的藥物組合物來完成，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的一種或多種選自如下 式1和2所表示的化合物；或其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物或異構體；以及(b)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或其任何組合。
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其中R1和R2各自獨立地是氫、滷素、羥基或C1-C6低級烷基或烷氧基，或者R1和R2可以 合在一起形成取代或未取代的環狀結構，所述環狀結構可以是飽和或者部分或完全不飽和 的；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地是氫、羥基、C1-C20烷基、烯基或烷氧基，或C4-C2tl 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，或者R3至R8中的兩個可以合在一起形成環狀結構，所述 環狀結構可以是飽和或者部分或完全不飽和的；X選自C(R) (R，)、N(R」)，其中R、R，和R」各自獨立地是氫或C1-C6低級烷基、 和 S，優選為0或S，更優選為0;Y是C、S或N，條件是當Y是S時R7和R8不存在，且當Y是N時R7是氫或C1-C6低 級烷基而R8不存在；以及η是0或1，條件是當η是0時，與η臨近的碳原子通過直接鍵形成環狀結構。從調查本發明的藥物組合物對腎病的藥物效果而進行的實驗中，本發明的發明人 發現，在誘發急性腎衰竭和糖尿病腎病的動物模型中，本發明的藥物組合物顯著降低了血 清肌酸酐水平和血液尿素氮(BUN)水平，並減少了蛋白尿的排洩，從而證實了對腎病的有 益治療效果。因此，本發明的藥物組合物能夠治療性或預防性地用於各種類型的腎病。在本發 明的背景中，術語「腎病」是一個廣義的概念，涵蓋所有種類的腎臟疾病和病症，可以包括例 如腎小球腎炎、糖尿病腎病、慢性腎衰竭、急性腎衰竭、亞急性腎衰竭、惡性腎硬化、血栓性 微血管病症候群、移植排斥、腎小球病、腎臟肥大、腎臟增生、蛋白尿、造影劑誘發的腎病、毒 素誘發的腎損傷、氧自由基介導的腎病和腎炎。優選的是急性腎衰竭或糖尿病腎病。本公開中使用的術語「可藥用鹽」是指化合物的一種製劑，它對所施用的生物體不 引起顯著刺激，並且不消除化合物的生物學活性和性質。可藥用鹽的例子可以包括化合物 與酸的酸加成鹽，所述酸能夠形成含有可藥用陰離子的無毒性酸加成鹽，例如無機酸例如 鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸和氫碘酸；有機含碳酸例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯
8乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸；或磺酸例如甲磺酸、乙 磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。具體來說，可藥用羧酸鹽的例子包括與鹼金屬或鹼土金屬例 如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的鹽，與胺基酸例如精氨酸、賴氨酸和胍的鹽，與有機鹼例如二環己胺、 N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼和三乙胺的鹽。本發明的化合物 可以通過本技術領域公知的常規方法轉變成其鹽。本文中使用的術語「前體藥物」是指在體內轉變成母體藥物的藥劑。前體藥物通常 是有用的，這是因為在某些情況下，它們可能比母體藥物更容易給藥。例如，它們通過口服 給藥可能是可生物利用的，而母體藥物可能不是。前體藥物也可能在藥物組合物中具有超 過母體藥物的增加的溶解度。前體藥物的一個非限制性例子是本發明的化合物作為酯(「前 體藥物」)給藥，以便於跨細胞膜運輸，在這種情況下水溶性對遷移性不利，但是一旦進入細 胞內部，在那裡水溶性是有利的，則所述酯代謝水解成有活性實體——羧酸。前體藥物的另 一個例子可以是與酸性基團結合的短肽(聚胺基酸)，其中肽被代謝以顯露出活性部分。作為這種前體藥物的例子，本發明的藥物化合物可以包含由下述式Ia所表示的 前體藥物作為活性物質 其中，禮、1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8、父和η 與式 1 中的定義相同。R9和Rltl各自獨立地是-SO3-Na+,或者由下面的式A所表示的取代基或其鹽， 其中，R11和R12各自獨立地是氫，或者取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷 基，R13選自下列i)到viii)的取代基i)氫；ii)取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基；iii)取代或未取代的胺；iv)取代或未取代的C3-Cltl環烷基或C3-Cltl雜環烷基；
ν)取代或未取代的C4-Cltl芳基或C4-Cltl雜芳基；vi)-(CRR 』 -NR」 CO) ^R14，其中R、R』和R」各自獨立地是氫或者取代或未取代的 C1-C20直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基，R14選自氫、取代或未取代的胺、環烷基、雜環烷基、芳基 和雜芳基，1選自1 5;vii)取代或未取代的羧基；vi ii)-OSO3-Na+ ；k選自0 20，條件是當k為0時，Rll和R12不存在，且R13直接鍵結至羰基。本文中使用的術語「溶劑化物」是指本發明的化合物或其鹽還包含通過非共價分 子間力與其結合的化學計量或非化學計量的溶劑。優選的溶劑是揮發性、無毒性的，和/或 可接受用於人體給藥的。當溶劑是水時，溶劑化物被稱為水合物。本文使用的術語「異構體」是指本發明的化合物或其鹽具有同樣的化學式或分子 式，但是光學上或空間上與其不同。除非另有指明，否則術語「式1或2的化合物」意圖包 含化合物本身，及其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物和異構體。本文中使用的術語「烷基」是指脂族烴基。烷基部分可以是「飽和烷基」，這意味著 它不包含任何烯或炔部分。或者，烷基部分也可以是「不飽和烷基」部分，這意味著它含有 至少一個烯或炔部分。術語「烯」部分是指其中至少兩個碳原子形成了至少一個碳-碳雙 鍵的基團，「炔」部分是指其中至少兩個碳原子形成了至少一個碳-碳三鍵的基團。烷基部 分，無論它是取代的還是未取代的，都可以是支鏈、直鏈或環狀的。本文中使用的術語「雜環烷基」是指其中一個或多個環碳原子被氧、氮或硫取代的 碳環基團，包括例如但不限於呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、 咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠 嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪和三嗪。本文中使用的術語「芳基」是指帶有至少一個具有共軛pi ( π )電子體系的環的芳 族取代基團，包括碳環芳基(例如苯基)和雜環芳基(例如吡啶)二者。該術語包括單環 或稠環多環(即共有相鄰的碳原子對的環)基團。本文中使用的術語「雜芳基」是指含有至少一個雜環的芳族基團。芳基或雜芳基的例子包括但不限於苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基和三嗪基。本發明的式1或2中的R」 R2、R3、R4、R5, R6, R7和R8,可以被任選地取代。當被取 代時，取代基是一個或多個基團，它(們)單獨並獨立地選自環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環 基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、商素、羰基、硫代羰基、0-氨甲醯 基、N-氨甲醯基、0-硫代氨甲醯基、N-硫代氨甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-亞磺醯氨 基、N-亞磺醯氨基、C-羧基、0-羧基、異氰酸根合、硫氰酸根合、異硫氰酸根合、硝基、甲矽烷 基、三滷代甲磺醯基，和氨基，包括單取代和二取代的氨基，及其被保護的衍生物。此外，式 Ia中的取代基Rn、R12和R13也可以如上定義被取代，當被取代時，它們可以被上面提到的取 代基取代。在式1的化合物中，優選的是下式3和4的化合物。式3的化合物是其中η為0並且相鄰的碳原子通過它們之間的直接鍵形成環狀結 構(呋喃環)的化合物，在後文中通常被稱為「呋喃化合物」或「呋喃並-ο-萘醌衍生物」。 式4的化合物是其中η為1的化合物，在後文中通常被稱為「吡喃化合物」或「批 喃並-ο-萘醌」。 在式1中，R1和R2特別優選各為氫。在式3的呋喃化合物中，特別優選的是其中禮、R2和R4是氫的式3a化合物，或其 中R」 R2和R6是氫的式3b化合物。
此外，在式4的吡喃化合物中，特別優選的是其中禮、R2、R5、R6、R7和R8是氫的式 4a化合物，或者其中R1和R2合在一起形成取代或未取代環狀結構的式4b或4c化合物。
在式2的化合物中，優選的是下式2a和2b的化合物，但不限於此。式2a的化合物是其中η為0，相鄰的碳原子通過它們之間的直接鍵形成環狀結構， 並且Y是C的化合物。 式2b的化合物是其中η為1並且Y是C的化合物。 在式2a或2b中，禮、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X與式2中定義相同。在本發明中對前列腺和/或睪丸(精液腺)相關疾病的治療和/或預防行使治療 效果的有效物質，在後文中通常被稱為「活性成分」。活件成分的製備在本發明的藥物組合物中，正如將在後文中說明的，可以通過本技術領域已知的 常規方法和/或基於有機化學合成領域的通用技術與實踐的各種不同方法，來製備式1或 式2的化合物。下面描述的製備方法僅僅是示例方法，其他方法也可以使用。因此，本發明 的範圍不限於下列方法。一般來說，主要可以通過兩種方法合成三環萘醌(吡喃並-ο-萘醌和呋喃 並-ο-萘醌)衍生物。一種是在酸催化劑條件下使用3-烯丙基-2-羥基-1，4-萘醌引起 環化反應，正如下面的β-拉帕醌(β-lapachone)合成流程圖。
物之間引起Diels-Alder反應，並使用空氣中存在的氧或氧化劑例如NaIO4和DDQ將所生 成的中間產物脫水，來獲得3-烯丙氧基-1，4-菲醌。通過將上述化合物進一步重新加熱， 可以經Claisen重排合成拉帕醇(Lapachole)形式的2_烯丙基_3_羥基_1，4_菲醌。


當將這樣得到的2-烯丙基-3-羥基-1，4-菲醌最終在酸催化劑條件下進行環化 時，可以合成各種基於3，4-菲醌或基於5，6，7，8-四氫-3，4-菲醌的化合物。在這種情況 下，取決於上式中顯示的取代基(上式中的R21、R22、R23)的類型，發生5元或6元環的環化， 所述取代基也轉變成相應的適當取代基(下式中的Rn、R12、R13、R14、R15、R16)。 此外，在酸(H+)或鹼(0Η_)催化劑條件下，3-烯丙氧基-1，4-菲醌被水解成3-氧 基-1，4-菲醌，然後與各種烯丙基滷化物反應，通過C-烷基化合成2-烯丙基-3-羥基-1， 4-菲醌。將由此得到的2-烯丙基-3-羥基-1，4-菲醌衍生物在酸催化劑條件下進行環化， 合成了各種基於3，4-菲醌或基於5，6，7，8-四氫-3，4-萘醌的化合物。在這種情況下，取 決於上式中顯示的取代基(上式中的R21、R22、R23)的類型，發生5元或6元環的環化，所述 取代基也轉變成相應的適當取代基(下式中的Rn、R12、R13、R14、R15、R16)。
但是，通過酸催化的環化作用不能獲得其中取代基R11和R12同時為氫的化合物。 這些衍生物是基於 J. K. Snyder 等(Tetrahedron Letters 28 (1987)，3427-3430)報導的方 法來獲得，更具體來說，首先通過環化引入呋喃環得到呋喃並苯醌，然後通過以ι-乙烯基 環己烯衍生物進行環化，得到三環的菲醌，隨後通過氫加成進行還原。上述的合成方法可以 概述如下。 除了上述的合成方法之外，其中取代基R11和R12同時為氫的本發明的化合物可以 通過下述方法合成。製備方法1是通過酸催化的環化來合成活性成分，該方法可以概述在下述通用化 學反應流程圖中。 也就是說，當2-羥基-1，4-萘醌與各種烯丙式溴化物或其等價物在存在鹼的情況 下反應時，同時得到了 C-烷基化產物和0-烷基化產物。取決於反應條件，只合成兩種衍生 物中的任一種也是可能的。因為通過使用溶劑例如甲苯或二甲苯對0-烷基化衍生物進行 回流，經Claisen重排將O-烷基化衍生物轉變成另一種類型的C-烷基化衍生物，因此有可 能得到各種類型的3-取代-2-羥基-1，4-萘醌衍生物。由此得到的各種類型的C-烷基化 衍生物，可以使用硫酸作為催化劑進行環化，從而能夠合成化合物中的吡喃並-ο-萘醌或 呋喃並-ο-萘醌衍生物。製備方法2是使用3-亞甲基-1，2，4_[3H]萘三酮的Diels-Alder反應。正如由 V. Nair 等，Tetrahedron Lett. 42 (2001)，4549-4551 所教導的，它報導可以通過將 2-羥 基-1，4-萘醌和甲醛一起加熱後產生的3-亞甲基-1，2，4-[3H]萘三酮，與各種烯烴化合物 進行Diels-Alder反應，而相對容易地合成多種多樣的吡喃並-ο-萘醌衍生物。該方法的 優點在於，與使用硫酸作為催化劑誘導環化相比，可以用相對簡化的方式合成各種形式的 吡喃並-ο-萘醌衍生物。
製備方法3是通過自由基反應進行的滷代烷基化和環化。用於合成隱丹參酮和 15，16- 二氫-丹參酮的相同方法，也可以方便地用於合成呋喃並-ο-萘醌衍生物。也就是 說，正如A. C. Bai 11 ie等(J. Chem. Soc. (C) 1968，48-52)所教導的，可以將源自於3-滷代丙 酸或4-滷代丁酸衍生物的2-滷代乙基或3-滷代乙基自由基化學物，與2-羥基-1，4-萘 醌反應，從而合成3- (2-滷代乙基或3-滷代丙基)-2-羥基-1，4-萘醌，然後將其在適合的酸性催化劑條件下進行環化，從而合成各種吡喃並-O-萘醌或呋喃並-O-萘醌衍生物。
製備方法4是通過Diels-Alder反應進行的4，5-苯並呋喃二酮的環化。在隱丹參 酮和15，16-二氫-丹參酮的合成中使用的另一種方法可以是J. K. Snyder等(Tetrahedron Letters 28 (1987)，3427-3430)教導的方法。根據該方法，可以在4，5-苯並呋喃二酮衍生 物與各種二烯衍生物之間通過Diels-Alder反應進行環化加成，來合成呋喃並-ο-萘醌衍 生物。
的衍生物。在本發明的化合物中，特別優選的是下列表1中的化合物，但不限於此。[表 1] 本文中使用的術語「藥物組合物」是指式1或2的化合物與其他化學成分例如稀 釋劑或載體的混合物。藥物組合物有助於化合物向生物體的給藥。化合物的各種給藥技術在本技術領域中是已知的，包括但不限於口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部給藥。也可以通 過將目標化合物與酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等進 行反應，以得到藥物組合物。對再狹窄的治療和預防有治療效果的有效成分，包括所有上述 式中的化合物，在後文中稱為「活性成分」。術語「治療有效量」是指當施用化合物時，在某種程度上有效緩解或減輕需要治療 的疾病的一種或多種症狀、或延遲需要預防的疾病的臨床標記或症狀起動的活性成分量。 因此，治療有效量是指表現出下述效果的活性成分的量(i)逆轉疾病發展的速度；(ii)在 某種程度上抑制疾病的進一步發展；和/或(iii)在某種程度上緩解(或優選消除)與疾 病相關的一種或多種症狀。通過在需要治療的疾病的已知體內和體外模型系統中使用所關 心的化合物進行實驗，可以根據經驗來確定治療有效量。在本發明的藥物組合物中，正如後文中將會說明的，可以通過本技術領域已知的 常規方法和/或基於有機化學合成領域的通用技術與實踐的各種不同方法，來製備作為活 性成分的式1或2的化合物。本發明的藥物組合物可以採用本身已知的方式製造，例如利用常規的混合、溶解、 成粒、製造糖衣丸、磨細、乳化、囊封、包封或冷凍乾燥方法。因此，本發明使用的藥物組合物可以另外包含可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或其 任何組合。它們可以使用一種或多種可藥用載體以常規方式進行配製，所述可藥用載體包 括賦形劑和助劑，它們便於將活性化合物加工成可以藥用的製劑。藥物組合物有利於化合 物向生物體的給藥。術語「載體」是指有利於將化合物引入細胞或組織內的化合物。例如，二甲亞碸 (DMSO)是一種常用載體，它有利於許多有機化合物攝入到生物體的細胞或組織中。術語「稀釋劑」是指在水中稀釋後將溶解目標化合物並使化合物的生物活性形式 穩定的化學化合物。在本技術領域中，溶解在緩衝溶液中的鹽被用作稀釋劑。一種常用的 緩衝溶液是磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)，因為它模擬了人體液的離子強度條件。因為緩衝鹽能夠 在低濃度下控制溶液的PH，因此緩衝稀釋劑很少改變化合物的生物活性。本文描述的化合物可以本身或以藥物組合物的形式施用於人類患者，在藥物組 合物中它們與其他活性成分混合，類似於組合療法，或與適合的載體或賦形劑混合。適合 的製劑取決於所選的給藥途徑。用於化合物的配製和給藥的技術可以在《雷明頓藥物學》 (「Remington' sPharmaceutical Sciences，，)，Mack Publishing Co., Easton, PA,第 18 版，1990中查到。在本技術領域中，已知有多種用於將活性成分施用到體內的藥物製劑相關技術， 包括但不限於口服、注射、氣溶膠、腸胃外和局部給藥。如果需要，也可以通過將目標化合物 與酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等進行反應，來得到 它們。藥物製劑可以通過本技術領域已知的常規方法進行，優選，藥物製劑可以是口服、 外用、經皮、經黏膜和注射製劑，特別優選的是口服製劑。同時，對於注射來說，本發明的藥劑可以配製在水溶液中，優選在生理相容的緩衝 液例如漢克斯(Hanks' s)溶液、林格(Ringer『 s)溶液或生理鹽水中。對於經黏膜給藥 來說，在製劑中使用適合於待穿透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本技術領域中是公知的。特別優選本發明的藥物組合物可以是口服藥物組合物，它被製備成腸靶向 (intestine-targeted)的製劑。一般來說，口服藥物組合物在口服給藥後通過胃，大部分被小腸吸收，然後擴散到 身體的所有組織中，由此行使對靶組織的治療效果。就此而言，通過活性成分的腸靶向製劑，本發明的口服藥物組合物增強了式1或 式2的活性成分化合物的生物吸收性和生物利用度。更具體來說，當本發明的藥物組合物 中的活性成分主要在胃和小腸上部吸收時，吸收到體內的活性成分直接經歷肝臟代謝，然 後伴隨著活性成分的顯著降解，因此不能發揮所需水平的治療效果。另一方面，預計當活性 成分主要在小腸下部附近或下遊吸收時，吸收的活性成分通過淋巴管遷移到靶組織，從而 發揮了高的治療效果。此外，由於構建的方式使得本發明的藥物組合物最遠靶向消化過程的最後終 點——結腸，因此可增加藥物的體內滯留時間，也可將藥物施用到體內後由於身體代謝而 可能發生的藥物分解最小化。結果，可改進藥物的藥代動力學性質，顯著降低治療疾病所需 的活性成分的臨界有效劑量，並且即使施用痕量活性成分也能獲得所需治療效果。此外，在 口服藥物組合物中，通過減少可能由胃內PH變化和飲食攝入模式引起的個體間和個體內 生物利用度的差異，也可能使藥物吸收的差異降到最低。因此，本發明的腸靶向製劑被構造成使得活性成分主要在小腸和大腸中吸收，更 優選在對應於小腸下部的空腸、迴腸和結腸中吸收，特別優選在迴腸或結腸中吸收。腸靶向製劑可以利用消化道的眾多生理參數，通過多種方法來設計。在本發明的 一個優選實施方案中，腸靶向製劑可以通過下述方法製備(1)基於PH敏感性聚合物的配 制方法，⑵基於可以被腸特異性細菌酶分解的可生物降解聚合物的配製方法，⑶基於可 以被腸特異性細菌酶分解的可生物降解基質的配製方法，或(4)允許在給定延遲時間後釋 放藥物的配製方法，和其任何組合。具體來說，使用pH敏感性聚合物的腸靶向製劑(1)是基於消化道的pH變化的藥 物遞送體系。胃的PH在1到3的範圍內，而與胃相比，小腸和大腸的pH具有7以上的值。 基於這個事實，可以使用PH敏感性聚合物以確保藥物組合物到達腸的下部分，而不受消化 道PH波動的影響。pH敏感性聚合物的例子可以包括但不限於選自如下的至少一種甲基 丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit Rohm Pharma GmbH的註冊商標)、羥丙基甲基纖維 素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、及其混合物。優選地，pH敏感性聚合物可以通過包衣工藝來添加。例如，可以通過將聚合物在 溶劑中混合以形成水性包衣懸液，噴塗所生成的包衣懸液以形成薄膜包衣，以及將薄膜包 衣乾燥，來進行聚合物的添加。使用可以被腸特異性細菌酶分解的可生物降解聚合物的腸靶向製劑(2)，是基於 利用可以由腸細菌產生的特異性酶的降解能力。特異性酶的例子可以包括偶氮還原酶、細 菌水解酶糖苷酶、酯酶、多糖酶等。當希望使用偶氮還原酶作為靶來設計腸靶向製劑時，可生物降解的聚合物可以是 含有偶氮芳族連鍵的聚合物，例如苯乙烯和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)的共聚物。當聚合物 被加入到含有活性成分的製劑中時，經腸細菌例如脆弱類桿菌(Bacteroides fragilis)和粘液真桿菌(Eubacterium limosum)特異性分泌的偶氮還原酶的作用，將聚合物的偶氮基 團還原，可以使活性成分釋放到腸中。當希望使用糖苷酶、酯酶或多糖酶作為靶來設計腸靶向製劑時，可生物降解的聚 合物可以是天然存在的多糖或其取代的衍生物。例如，可生物降解的聚合物可以是選自葡 聚糖酯、果膠、直鏈澱粉、乙基纖維素及其可藥用鹽中的至少一種。當聚合物被加入到活性 成分中時，經腸細菌例如雙歧桿菌(Bifidobacteria)和類桿菌屬(Bacteroides spp)特異 性分泌的各種酶的作用使聚合物水解，可以使活性成分釋放到腸中。這些聚合物是天然材 料，具有體內毒性風險低的優點。使用可以被腸特異性細菌酶分解的可生物降解基質的腸靶向製劑(3)，可以採取 其中可生物降解的聚合物彼此交聯並添加到活性成分或含有活性成分的製劑中的形式。可 生物降解的聚合物的例子可以包括天然存在的聚合物例如硫酸軟骨素、瓜爾膠、殼聚糖、果 膠等。藥物釋放的程度可以根據構成基質的聚合物的交聯程度而變。除了天然存在的聚合物之外，可生物降解的基質可以是基於N-取代的丙烯醯胺 的合成水凝膠。例如，可以使用通過N-叔丁基丙烯醯胺與丙烯酸的交聯、或者甲基丙烯酸 2-羥乙酯與4-甲基丙烯醯氧基偶氮苯的共聚而合成的水凝膠作為基質。交聯可以是例如 上面提到的偶氮連鍵，製劑可以採取這樣的形式，即其中維持交聯的密度以提供腸內藥物 遞送的最適條件，當藥物遞送到腸時，連鍵被降解，從而與腸黏膜相互作用。此外，在延遲時間後隨時間進程釋放藥物的腸靶向製劑(4)，是利用了無關pH的 變化、使活性成分在預定時間後釋放的機理的藥物遞送體系。為了實現活性藥物的腸內釋 放，製劑應該對胃的PH環境具有抗性，並應該具有5到6個小時的沉默期，該時期對應於將 藥物從身體遞送到腸，在活性成分釋放到腸中以前所花費的時間長度。時間特異性延遲釋 放製劑，可以通過添加由聚氧化乙烯與聚氨酯共聚而製備的水凝膠來製備。具體來說，延遲釋放製劑可以具有下述構造其中在將藥物施加於不溶性聚合物， 然後添加具有上述組成的水凝膠後，當製劑停留在胃和小腸的上消化道內時，它吸收水並 然後溶脹，然後遷移到作為下消化道的小腸下部並釋放出藥物，藥物的延遲時間由水凝膠 的長度決定。作為聚合物的另一個例子，可以在延遲釋放劑量配方中使用乙基纖維素(EC)。EC 是一種不溶性聚合物，對由於水的滲透引起的溶脹介質的溶脹、或由蠕動引起的腸內部壓 力的變化作出響應，可以擔當延遲藥物釋放時間的因素。延遲時間可以通過EC的厚度進行 控制。作為另外的例子，羥丙基甲基纖維素(HPMC)也可以用作遲滯劑，其通過控制聚合物 的厚度使藥物在給定時期後釋放，並可以具有5 10小時的延遲時間。在本發明的口服藥物組合物中，活性成分可以具有高結晶度的晶體結構，或低結 晶度的晶體結構。本文中使用的術語「結晶度」被定義為總晶體化合物的晶體部分的重量分數，可以 通過本技術領域已知的常規方法測定。例如，可以通過下列方法來進行結晶度的測量密度 方法或沉澱方法，其中通過向/從晶體部分和無定形部分的各密度加上和/或減去適當的 值而得到的事先假定的預設值來計算結晶度；涉及熔解熱的測量的方法；X-射線方法，其 中通過X-射線衍射分析，從X-射線衍射強度分布中分離開晶體衍射部分和非晶體衍射部 分來計算結晶度；或紅外方法，該方法從紅外吸收光譜晶帶之間的寬度峰來計算結晶度。
在本發明的口服藥物組合物中，活性成分的結晶度優選為50%以下。更優選，活性 成分可以具有無定形結構，從中材料的內在結晶性完全喪失。無定形化合物與晶體化合物 相比，顯示出相對高的溶解度，能夠明顯改善藥物的溶解速率和體內吸收速率。在本發明的一個優選實施方案中，無定形結構可以在將活性成分製備成微粒或細 粒(活性成分的微粉化)的過程中形成。微粒可以通過例如活性成分的噴霧乾燥、涉及活 性成分與聚合物的熔體形成的熔化方法、涉及活性成分溶解在溶劑中之後活性成分與聚合 物的形成共沉澱物的共沉澱、包合體形成、溶劑揮發等來製備。優選的是噴霧乾燥。即使當 活性成分不是無定形結構，也就是說具有晶體結構或半晶體結構時，通過機械研磨將活性 成分微粉化成細粒，由於粒子的比表面積大，有助於改善溶解度，從而導致活性藥物的溶解 速率和生物吸收速率的改進。噴霧乾燥是通過將活性成分溶解在某種溶劑中，並對所生成的溶液進行噴霧乾燥 以製造細粒的方法。在噴霧乾燥過程中，萘醌化合物失去了高百分率的結晶度，由此產生了 無定形狀態，因此得到了細粉形式的噴霧乾燥產物。機械研磨是通過向活性成分粒子施加強的物理力，將活性成分研磨成細粒的方 法。機械研磨可以使用多種多樣的研磨工藝來進行，例如噴射研磨、球磨研磨、振動研磨、錘 磨研磨等。特別優選的是噴射研磨，它可以在低於40°C的溫度下使用空氣壓力來進行。同時，無關乎晶體的結構，減小顆粒狀活性成分的粒徑都將導致比表面積增加，從 而增加了溶解速率和溶解度。但是，粒徑過小則使具有這種尺寸的細粒製備困難，而且也引 起粒子聚團或聚集，可能導致溶解度變差。因此，在一個優選實施方案中，活性成分的粒徑 可以在5nm至500 μ m的範圍內。在該範圍內，可以最大程度地抑制粒子的聚團或聚集，並 且由於粒子的比表面積高，可以使溶解速率和溶解度最大化。優選，可以另外添加表面活性劑以防止在細粒形成過程中可能發生的粒子聚團或 聚集，和/或可以另外添加抗靜電劑以防止出現靜電。如果需要，在研磨過程中可以進一步添加吸溼材料。式1或式2的化合物具有被 水結晶的傾向，因此摻入吸溼材料抑制了基於萘醌的化合物隨時間重新結晶，並且能夠維 持由微粉化引起的化合物粒子的增加的溶解度。此外，吸溼材料用於抑制藥物組合物的凝 結和聚集，同時對活性成分的治療效果沒有不利影響。表面活性劑的例子可以包括但不限於陰離子表面活性劑，例如多庫酯鈉和月桂基 硫酸鈉；陽離子表面活性劑，例如苯扎氯銨、苯索氯銨和西曲溴銨；非離子表面活性劑，例 如甘油單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯和失水山梨糖醇酯；兩親性聚合物，例如 聚乙烯-聚丙烯聚合物和聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物(泊洛沙姆)，以及Gelucire 系列 (Gattefosse Corporation, USA)；丙二醇單辛酸酯，油醯聚乙二醇_6_甘油酯，亞油醯聚乙 二醇-6-甘油酯，辛醯己醯聚乙二醇-8-甘油酯，丙二醇單月桂酸酯，以及聚甘油基-6- 二 油酸酯。這些材料可以單獨或以其任何組合使用。吸溼材料的例子可以包括但不限於膠體二氧化矽、輕質無水矽酸、重質無水矽酸、 氯化鈉、矽酸鈣、鋁矽酸鉀、鋁矽酸鈣等。這些材料可以單獨或以其任何組合使用。 一些上述的吸溼劑也可以用作抗靜電劑。 表面活性劑、抗靜電劑和吸溼劑以能夠達到上面提到的效果的一定量添加，該 量可以根據微粉化條件適當調整。優選，使用的添加劑，以活性成分的總重量計，可以在0. 05 20重量％的範圍內。在一個優選實施方案中，在本發明的藥物組合物配製成口服給藥製劑的過程中， 可以進一步添加水溶性聚合物、增溶劑和崩解促進劑。優選，可以通過將添加劑與顆粒狀活 性成分在溶劑中混合併將混合物噴霧乾燥，將組合物配製成所需的劑型。水溶性聚合物通過使基於萘醌的化合物分子或粒子的周圍介質具有親水性，從而 增加水溶性，由此幫助阻止顆粒狀活性成分的聚集，並優選保持式1或式2的活性成分化合 物的無定形狀態。優選，水溶性聚合物是pH不依賴性聚合物，即使在個體間和個體內胃腸pH變化的 情況下，也可以引起活性成分結晶性的喪失並增加親水性。水溶性聚合物的優選例子可以包括選自下列的至少一種纖維素衍生物例如甲基 纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基纖維素鈉和羧甲基乙基纖維素； 聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，以及含 有它們的聚合物；聚氧化烯或聚亞烷基二醇，以及含有它們的聚合物。優選的是羥丙基甲基 纖維素。在本發明的藥物組合物中，高於給定水平的過度含量的水溶性聚合物，不提供進 一步增加的溶解度，而是不利地引起各種問題，例如製劑硬度的全面增加，以及由於水溶性 聚合物在暴露於溶出液後過度溶脹所引起的在製劑周圍形成薄膜，從而導致了溶出液不能 滲透入製劑。因此，優選加入增溶劑，從而通過對式1或式2化合物的物理性質進行改性來 最大化製劑的溶解度。就此而言，增溶劑用於增加式1或式2的微溶化合物的溶解和潤溼性，並能夠顯著 降低由於飲食和飲食攝入後藥物給藥時間不同所引起的基於萘醌的化合物的生物利用度 的差異。增溶劑可以選自通常廣泛使用的表面活性劑或兩親物，增溶劑的具體例子可以參 考上面定義的表面活性劑。崩解促進劑用於增進藥物釋放速率，並能夠使藥物在靶位點快速釋放，從而增加 藥物的生物利用度。崩解促進劑的優選例子可以包括但不限於選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、 羧甲基纖維素鈣、羧甲澱粉鈉和低取代羥丙基纖維素的至少一種。優選的是交聯羧甲基纖 維素鈉。在考慮了上面描述的各種因素後，優選以100重量份的活性成分計，添加10 1000重量份的水溶性聚合物、1 30重量份的崩解促進劑和0. 1 20重量份的增溶劑。除了上面提到的成分之外，如果需要，可以任選地添加本技術領域中已知的與配 制相關的其他材料。用於噴霧乾燥的溶劑是顯示出高溶解度而不改變其物理性質、並且在噴霧乾燥過 程中容易揮發的物質。這樣的溶劑的優選例子可以包括但不限於二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙 醇。這些物質可以單獨或以其任何組合使用。優選，噴霧溶液中固形物的含量，以噴霧溶液 總重量計，在5 50重量％的範圍內。對於如上製備的製劑粒子，可以優選執行上面提到的腸靶向配製方法。在一個優選實施方案中，本發明的口服藥物組合物可以通過包含下述步驟的方法進行配製(a)將式1或式2的化合物單獨添加或與表面活性劑和吸溼材料組合後添加，使用 噴射磨機研磨式1的化合物以製備活性成分微粒；(b)將活性成分微粒與水溶性聚合物、增溶劑和崩解促進劑一起溶解在溶劑中，將 所生成的溶液噴霧乾燥以製備製劑粒子；以及(c)將製劑粒子與PH敏感性聚合物和增塑劑一起溶解在溶劑中，將所生成的溶液 噴霧乾燥，以在製劑粒子上進行腸靶向包衣。表面活性劑、吸溼材料、水溶性聚合物、增溶劑和崩解促進劑如上所定義。增塑劑 是添加用來防止包衣硬化的添加劑，可以包括例如聚合物如聚乙二醇。或者，可以通過將步驟(b)的介質(vehicle)和步驟(C)的腸靶向包衣材料相繼 或同時噴霧到作為種子的步驟(a)的噴射研磨過的活性成分粒子上，來進行活性成分的配 制。適合用於本發明的藥物組合物，包括其中包含的活性成分量能夠有效實現其預期 目的的組合物。更具體來說，治療有效量意味著有效防止、緩解或減輕疾病症狀，或延長被 治療對象的存活的化合物的量。治療有效量的確定，完全在本領域技術人員的能力範圍之 內，特別是在本文提供的詳細公開內容的指導下。當本發明的藥物組合物被配製成單位劑型時，優選所含式1或式2的化合物作為 活性成分的單位劑量是約0. 1 1，OOOmgo式1或式2的化合物的給藥量，將由主治醫師根 據待治療患者的體重和年齡、疾病的特質和嚴重性來確定。但是，一般來說，用於治療成年 人所需的給藥量，根據給藥頻率和強度，在每天約1 3000mg之間。通常，對於向成年人肌 肉內或靜脈內給藥來說，每天約1 500mg的總給藥量就足夠了 ；但是，某些患者將會需要 更大的給藥量。根據本發明的另一方面，提供了式1或2的化合物在製備治療和預防腎病的藥物 中的應用。腎病的例子可以包括腎小球腎炎、糖尿病腎病、慢性腎衰竭、急性腎衰竭、亞急性 腎衰竭、惡性腎硬化、血栓性微血管病症候群、移植排斥、腎小球病、腎臟肥大、腎臟增生、蛋 白尿、造影劑誘發的腎病、毒素誘發的腎損傷、氧自由基介導的腎病和腎炎。術語「治療」是指當式1或2的化合物或含有它們的組合物被給藥於表現出疾病 症狀的對象時，終止或延遲了疾病的進展。術語「預防」是指當式1或2的化合物或含有它 們的組合物被給藥於沒有表現出疾病症狀、但是具有發生疾病症狀的高度風險的對象時， 終止或延遲了疾病的症狀。


圖1是顯示了在實驗例1的誘發急性腎衰竭的動物中測量到的血清肌酸酐水平的 圖；圖2是顯示了在實驗例1的誘發急性腎衰竭的動物中測量到的BUN水平的圖；圖3是顯示了在實驗例2的誘發糖尿病腎病的動物中測量到的糖基化血紅蛋白水 平的圖；圖4是顯示了在實驗例2的誘發糖尿病腎病的動物中測量到的左腎重量的圖5是顯示了在實驗例2的誘發糖尿病腎病的動物中測量到的尿白蛋白水平的 圖；圖6是顯示了在實驗例2的誘發糖尿病腎病的動物中測量到的每日尿蛋白水平的 圖。優選實施方案詳細描述現在，將參考下面的實施例對本發明進行更詳細的描述。提供這些實施例僅僅是 為了例示本發明，不應該被解釋為限制了本發明的範圍和精神。本發明的藥物組合物的治療效果將如下所述進行驗證。材料和方法1.血清肌酸酐水平的分析肌氨酸被非酶促轉化成肌酸酐，它是肌肉能量代謝的廢產物。肌酸酐是廢棄的副 產物，因此被腎臟濾過但不重吸收。因為肌肉質量通常維持在恆定水平，並且對腎臟之外的 其他器官不太敏感，因此血清肌酸酐水平是腎小球濾過率的良好標誌。較高的肌酸酐濃度 反映出腎功能的更顯著損害。例如，肌酸酐水平增加兩倍，表示腎小球濾過率降低50%。2.血液尿素氮(BUN)水平的分析氨在蛋白代謝過程中由胺基酸的脫氨基產生，然後在肝臟中轉變成尿素，通過這 種方式，防止了有毒的氨在體內的積累。當腎臟的排洩功能受損時，血液尿素氮水平升高。 因此，BUN的測量是檢驗腎臟功能是否正常的重要指標。當BUN水平升高到超過正常值時， 對象被懷疑患有急性腎炎、慢性腎炎、前列腺肥大等。當BUN水平降低到低於正常值時，對 象被懷疑患有尿崩症、肌肉萎縮症等。3.糖基化血紅蛋白(HbAlc)的分析當血糖水平升高時，血液中的葡萄糖與紅細胞中的血紅蛋白部分結合，產生了糖 基化血紅蛋白(被稱為HbAlc)。當糖基化血紅蛋白形成時，相應的紅血細胞將保持HbAlc， 直到紅血細胞的生命完結而被破壞。當高血糖水平持續長時期時，紅血細胞中的HbAlc水 平相應增加。HbAlc反映了相對長期時間內的血糖值，所以HbAlc水平的測量值可以作為在 過去幾個月中糖尿病被治療控制的良好程度的有用指標。4.尿白蛋白和尿蛋白的分析尿液中白蛋白排洩速度的增加是糖尿病腎病中最先出現的臨床發現。因此，尿白 蛋白水平的升高是腎臟或肝臟疾病的指標。實驗例1 本發明的化合物對急性腎衰竭的效果在式1的化合物中，研究了 7，8_ 二氫-2，2-二甲基-2H-萘並(2，3_b) 二氫吡 喃-7，8-二酮(在後文中稱為「實施例1的化合物」)對急性腎衰竭的效果。為此目的，將 體重為200到220g的6周齡雄性Sprague-Dawley大鼠(Japan SLC, Inc.，日本)，按照下 文表2所示分成兩組介質(vehicle)處理對照組和接受實施例1的化合物(200mg/kg)的 組。通過口服途徑向動物給予測試樣品。在兩周的處理完成後，在大鼠中誘發急性腎衰竭。[表2] 急性腎衰竭(ARF)按照下述程序進行誘發。通過肌肉內注射開他敏和二甲苯胺噻 嗪(r0mpim)(9 1，kg/mL)的混合物麻醉SD大鼠，腹部剃毛並打開，然後用夾子結紮腎動 脈和靜脈30分鐘以誘發局部缺血，造成了局部缺血/再灌注(IR)損傷。在腹部手術過程 中，大鼠的體溫維持在36.0士0.5°C的範圍內。30分鐘後，除去結紮夾以允許再灌注，然後 進行腹部縫合。在IR誘發後，分別在+1日、+3日和+5日從每隻動物取樣0. 2mL血清。使用自動 化生物化學分析儀(日立，7020)測量肌酸酐和BUN(血液尿素氮)水平。得到的結果分別 顯示在圖1和2中。參考顯示了測得的血清肌酸酐水平的圖1，可以證實，在本發明的實施例1化合物 (MB 660)的給藥組中，與對照組相比，血清中肌酸酐的含量顯著降低。特別是在再灌注後3 天，這種血清肌酸酐的降低最為顯著。參考圖2，與對照組相比，MB 660組還顯示出血清BUN的顯著降低。正如所證實 的，血清BUN水平的下降在再灌注後3天最為顯著。從這些實驗結果可以看出，實施例1的化合物給藥導致腎小球濾過率升高，從而 表明本發明的化合物對腎臟疾病具有出色的治療效果。2 本發明的化合物對糖尿病腎病的效果如下述表3中給出的，將8周齡雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠(Charles River Laboratory)分成4組介質，MB660 (250mg/kg)，配對飼養和羅格列酮(6mg/kg)。對 動物口服給予測試樣品。[表 3] 糖尿病腎病模型動物用低脂肪飼料(11. 9kcal%脂肪，5053，Labdiet)飼養。選擇 血糖水平為300mg/dl和體重(BW)大於300g的動物，並用測試樣品分別處理4和8周(總 計12和16周齡)。觀察了與腎病相關的體內糖基化血紅蛋白(HbAlc)、尿白蛋白和尿蛋白 (1，000X尿白蛋白/尿肌酸酐)的變化。得到的結果顯示在圖3 6中。白蛋白使用免疫 比濁分析進行測量，肌酸酐使用Jaffe速率法測量。參考圖3，在本發明的實施例1化合物給藥組(MB 660)中，糖基化血紅蛋白(HbAlc) 的值顯著降低，從而證實了血糖控制得到改善。此外，如圖4中所示，糖尿病腎病誘發組(對 照)顯示出左腎重量增加，而MB660組表現出左腎重量的顯著降低。此外，在MB 660組中，與羅格列酮給藥組(Rosi)相比，尿白蛋白水平(參見圖5) 和通過1000X尿白蛋白/尿肌酸酐計算的每日尿蛋白水平(參見圖6)較低，從而表明對 本發明化合物的給藥作出響應，白蛋白尿和蛋白尿顯著減少。從這些結果可以看出，與羅格 列酮相比，本發明的實施例1化合物對糖尿病腎病具有上佳的治療效果。工業實用件從上述明顯看出，本發明的藥物組合物增加腎小球濾過率，控制血糖並降低蛋白 尿，因此對腎病例如急性腎衰竭、糖尿病腎病等的治療和預防，具有出色的效果。儘管出於說明性的目的公開了本發明的優選實施方案，但本領域的專業人員將會 認識到，各種不同的修改、添加和取代是可能的，它們並不背離在隨附的權利要求書中公開 的本發明的範圍和精神。
權利要求
一種用於治療和預防腎病的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的一種或多種選自式1和2表示的化合物其中R1和R2各自獨立地是氫、滷素、羥基或C1 C6低級烷基或烷氧基，或者R1和R2可以合在一起形成取代或未取代的環狀結構，所述環狀結構可以是飽和或者部分或完全不飽和的；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地是氫、羥基、C1 C20烷基、烯基或烷氧基，或C4 C20環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，或者R3～R8中的兩個可以合在一起形成環狀結構，所述環狀結構可以是飽和或者部分或完全不飽和的；X選自C(R)(R』)、N(R」)，其中R、R』和R」各自獨立地是氫或C1 C6低級烷基、O和S；Y是C、S或N，條件是當Y是S時R7和R8不存在，和當Y是N時R7是氫或C1 C6低級烷基而R8不存在；以及n是0或1，條件是當n是0時，與n相鄰的碳原子通過直接鍵形成環狀結構。FPA00001169998300011.tif
2.權利要求1的組合物，其中X是0。
3.權利要求1的組合物，其中所述前體藥物是由下式Ia表示的化合物 其中，mmRpIVX和η與式1中的定義相同；R9和Rltl各自獨立地是-SO3-Na+或者由下式A所表示的取代基或其鹽， 其中，R11和R12各自獨立地是氫或者取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基， R13選自下列i) viii)的取代基， i)氫； )取代或未取代的C1-C2tl直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基；11i)取代或未取代的胺；iv)取代或未取代的C3-Cltl環烷基或C3-Cltl雜環烷基； ν)取代或未取代的C4-Cltl芳基或C4-Cltl雜芳基；vi)-(CRR'-NR」 (D)1-R14，其中R、R』和R」各自獨立地是氫或者取代或未取代的C1-C2tl 直鏈烷基或C1-C2tl支鏈烷基，R14選自氫、取代或未取代的胺、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳 基，1選自1 5;vii)取代或未取代的羧基； vi ii)-OSO3-Na+ ；k選自0 20，條件是當k為0時，R11和R12不存在且R13直接鍵結至羰基。
4.權利要求1的組合物，其中所述式1的化合物選自下式3和4的化合物 其中R1HR4HR7和&與式1中定義相同。
5.權利要求1的組合物，其中禮和&各自分別為氫。
6.權利要求4的組合物，其中所述式3的化合物是其中RpR2和R4分別為氫的下式3a 化合物，或其中禮、R2和R6分別為氫的下式3b化合物
7.權利要求4的組合物，其中所述式4的化合物選自下式4a至4c的化合物
8.權利要求1的組合物，其中所述式2的化合物是式2a的化合物，其中η為0且相鄰 的碳原子通過它們之間的直接鍵形成環狀結構，並且Y是C ；或者是式2b的化合物，其中η 為1，並且Y是C: 其中mmRpRjnx與式ι中定義相同。
9.權利要求1的組合物，其中包含晶體結構的所述式1或式2化合物。
10.權利要求1的組合物，其中包含無定形結構的所述式1化合物。
11.權利要求1的組合物，其中所述式1或式2的化合物被配製成細粒的形式。
12.權利要求11的組合物，其中細粒形式的配製使用粒子微粉化方法來進行，所述粒 子微粉化方法選自機械研磨、噴霧乾燥、沉澱法、均化和超臨界微粉化。
13.權利要求12的組合物，其中配製通過使用噴射磨研磨作為機械研磨和/或噴霧幹 燥來進行。
14.權利要求11的組合物，其中細粒的粒度為5nm至500μπι。
15.權利要求1的組合物，其中所述藥物組合物被製備成腸靶向製劑。
16.權利要求15的組合物，其中所述腸靶向製劑通過添加ρΗ敏感性聚合物來實現。
17.權利要求15的組合物，其中所述腸靶向製劑通過添加可被腸特異性細菌酶分解的 可生物降解聚合物來實現。
18.權利要求15的組合物，其中所述腸靶向製劑通過添加可被腸特異性細菌酶分解的 可生物降解基質來實現。
19.權利要求15的組合物，其中所述腸靶向製劑通過在延遲時間後隨時間進程釋放藥 物的構造來實現(「時間特異性延遲釋放製劑」)。
20.權利要求1的組合物，其中所述腎病選自腎小球腎炎、糖尿病腎病、慢性腎衰竭、急 性腎衰竭、亞急性腎衰竭、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合症、移植排斥、腎小球病、腎臟 肥大、腎臟增生、蛋白尿、造影劑誘發的腎病、毒素誘發的腎損傷、氧自由基介導的腎病和腎 炎。
21.一種製備用於治療和/或預防勃起功能障礙的藥物的方法，所述方法使用權利要 求1的式1或2化合物。
22.權利要求21的組合物，其中所述腎病是急性腎衰竭或糖尿病腎病的方法。
全文摘要
本發明提供了一種用於治療和預防腎病的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)治療有效量的由式1或2表示的化合物，或其可藥用鹽、前體藥物、溶劑化物或異構體，和(b)可藥用載體、稀釋劑或賦形劑，或其任何組合。
文檔編號A61K31/352GK101909617SQ200880123146
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月18日 優先權日2007年12月28日
發明者樸明奎, 鄭景勳, 郭泰煥 申請人:麥仁斯有限公司;韓國菸草人參公社