新穎的萘啶衍生物及其醫藥組合物的製作方法

2023-08-07 23:32:16

>化合物IC50(μM)IV型I型II型III型V型實施例150.033820.850.358.941.2實施例240.041951.821.598.39.7實施例260.023430.056.284.927.3實施例270.021325.615.5＞3027.9實施例290.011615.514.3＞3024.6實施例300.009910.510.931.28.66實施例310.0043＞30＞30＞30＞30實施例330.014335.417.7＞308.39實施例350.024222.334.421.941.6實施例380.012426.1＞30＞3019.6實施例390.0025＞3＞3＞31.05實施例400.012920.532.331.914.5實施例430.0160＞30＞30＞304.79實施例460.0389＞30＞30＞3087.0實施例490.033722.827.330.23.87比較化合物A0.250＞30＞30＞3031.5比較化合物A國際公開第94/12499號實施例1從上述(1)和(2)的結果表明，本發明化合物(I)具有強大的對IV型磷酸二酯酶的抑制活性，而且其選擇性也佳。角叉菜膠胸膜炎抑制率體內測定試驗在乙醚麻醉下，經皮在5-7周齡的雄性Wister大鼠胸腔內注射1％(w/v)角叉菜膠-精製水100微升，引起角叉菜膠胸膜炎。受試化合物分別以0.5％甲基纖維素-精製水混懸，致炎前30分鐘經口投與。對照組同樣地給予溶劑(0.5％甲基纖維素-精製水)。致炎後4小時，過量麻醉致死，打開腹腔，將胸腔內用1毫升生理鹽水洗滌，回收浸潤白細胞。回收液中的浸潤白細胞數用血球計數裝置(Celltacα，日本光電)加以測定。受試化合物的抑制率由如下計算式算出。比較受試化合物30mg/kg經口投與時的抑制率。結果，用本試驗法測定的結果表明，本發明化合物(I)對角叉菜膠胸膜炎的抑制率為12.5％-62.2％。上述磷酸二酯酶抑制活性體外測定試驗和角叉菜膠胸膜炎體內抑制率測定試驗的結果證實了本發明化合物(I)具有對IV型磷酸二酯酶選擇性的抑制活性，同時經口投與的體內試驗也顯示良好的抑制效果。含一種或兩種以上本發明化合物或其鹽為有效成分的製劑可用通常的製劑用載體或賦形劑、其它添加劑來進行配製。製劑用載體或賦形劑可為固體或液體狀的無毒醫藥用物質。它們的例子可有例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、麻油、可可豆脂、乙二醇等以及其它常用的物質。片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等經口投與，或靜脈注射、肌肉注射等注射劑、栓劑、經皮吸收劑、吸入劑或膀胱內注射等非經口投與，任何一種給藥方式均可。給藥量根據症狀、給藥對象的年齡、性別等，按個體情況決定，通常經口投與時成人每天為約0.001mg/kg至100mg/kg，將其一次給予或分2-4次給予。按症狀靜脈給藥時，通常成人每次0.001mg/kg至10mg/kg，一天給一次至幾次。吸入給藥時，通常成人每次在0.0001mg/kg至1mg/kg範圍內，一天給一次至幾次。塗布時，在0.0001mg/kg至1mg/kg範圍內，一天給一次至幾次。按本發明的經口投與的固體組合物可用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物中，一種或一種以上活性物質與至少一種惰性稀釋劑(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、矽鋁酸鎂)混合。組合物按常法也可含有除惰性稀釋劑外的添加劑，如硬脂酸鎂之類潤滑劑、纖維素乙醇酸鈣之類崩解劑、乳糖之類穩定劑、穀氨酸或天冬氨酸之類助溶劑。片劑或丸劑必要時也可用砂糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性薄膜包衣。經口投與的液體組合物包括藥學上允許的乳劑、溶液劑、懸浮液、糖漿劑、酏劑等，包含通常所用的惰性稀釋劑，如精製水，乙醇。該組合物除了惰性稀釋劑之外也可含有溼潤劑、懸浮劑之類助劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑。非經口投與的注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑。水性溶液劑、懸浮劑包含如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水性溶液劑、懸浮劑為例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之類植物油、乙醇之類醇類、聚山梨酸酯80等。這樣的組合物還可進一步含有防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑(如乳糖)、助溶劑(如穀氨酸、天冬氨酸)之類助劑。它們通過除菌過濾、配合殺菌劑或幅照而滅菌。它們還可製成無菌的固體組合物，使用前用無菌水或無菌注射用溶劑溶解後再使用。實施發明的最佳狀態以下基於實施例對本發明作更詳細的說明。本發明化合物並不限於如下實施例所記載的，而是包括上述通式(I)所示的全部化合物、其鹽、其水合物、其溶劑合物、其幾何異構體及旋光異構體、多晶型。實施例和參考例中，核磁共振譜在室溫、400MHz下測定。參考例1將3-(3-氯苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶(3.16g，13mmol)的乙酸酐(40m1)溶液加熱回流4小時。反應液減壓濃縮，殘渣用矽膠柱層析(苯-乙酸乙酯)精製，得到N-〔3-(3-氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺(3.34g，90％)。質譜(m/z)288(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.00(3H，br)，3.05，3.51(3H，br×2)，7.20-8.00(6H，m)，8.62(1H，br)。與參考例1同樣操作，得到如下參考例2-22的化合物。參考例2N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-甲基乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)254(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.93(3H，br)，3.05，3.48(3H，br×2)，7.2-7.9(7H，m)，8.63(1H，br)。參考例3N-〔3-(3-甲基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(3-甲基苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)268(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.93(3H，br)，2.40(3H，s)，3.03，3.47(3H，br×2)，7.3-7.9(6H，m)，8.65(1H，br)。參考例4N-甲基-N-〔3-(2-甲基苯甲醯基)-2-吡啶基〕乙醯胺原料化合物2-甲基氨基-3-(2-甲基苯甲醯基)吡啶質譜(m/z)268(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.87(3H，s)，2.53(3H，s)，2.92，3.35(3H，br×2)，7.18-7.39(5H，m)，7.88(1H，br)，8.60(1H，br)。參考例5N-〔3-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)284(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.97(3H，br)，3.07，3.48(3H，br×2)，3.85(3H，s)，7.1-7.5(5H，m)，7.82(1H，br)，8.63(1H，br)。參考例6N-〔3-(4-氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(4-氯苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)288(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.03(3H，br)，3.05，3.51(3H，br×2)，7.2-7.9(6H，m)，8.61(1H，br)。參考例7N-〔3-(3-溴苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(3-溴苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)332，334(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.99(3H，br)，3.05，3.51(3H，br×2)，7.2-8.1(6H，m)，8.62(1H，br)。參考例8N-〔3-(2，3-二氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(2，3-二氯苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.88(3H，br)，2.96，3.37(3H，br×2)，7.2-7.7(4H，m)，7.9-8.1(1H，m)，8.6-8.8(1H，m)。參考例9N-〔3-(3，5-二氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(3，5-二氯苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.80-2.10(3H，m)，3.00-3.60(3H，m)，7.20-8.00(5H，m)，8.62(1H，br)。參考例10N-〔3-(3-三氟甲基)苯甲醯基-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(3-三氟甲基)苯甲醯基-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)322(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.97(3H，br)，3.03，3.51(3H，×2)，7.2-8.2(6H，m)，8.63(1H，br)。參考例11N-〔3-(3-氰基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺原料化合物3-(3-氰基苯甲醯基)-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)279(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.04(3H，br)，3.04，3.55(3H，br×2)，7.2-8.2(6H，m)，8.63(1H，br)。參考例12N-甲基-N-〔3-(3-硝基苯甲醯基)-2-吡啶基〕乙醯胺原料化合物2-甲基氨基-3-(3-硝基苯甲醯基)吡啶質譜(m/z)299(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ2.03(3H，br)，3.09，3.56(3H，×2)，7.26(1H，br)，7.68(2H，br)，8.19(1H，br)，8.42(1H，br)，8.64(2H，br)。參考例13N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-甲基丙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-甲基氨基吡啶質譜(m/z)268(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.97(3H，br)，2.12(2H，br)，2.9-3.6(3H，m)，7.2-7.9(7H，m)，8.64(1H，br)。參考例14N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-乙基乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-乙基氨基吡啶質譜(m/z)268(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.07，1.39(3H，br×2)，1.88，2.06(3H，br×2)，3.52，4.00(2H，br×2)，7.16-7.84(7H，m)，8.58，8.71(1H，br×2)。參考例15N-〔3-(3-氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙醯胺原料化合物3-(3-氯苯甲醯基)-2-乙基氨基吡啶質譜(m/z)302(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.0-2.2(6H，m)，3.51，4.04(2H，br×2)，7.2-8.0(6H，m)，8.5-8.8(1H，m)。參考例16N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-丙基乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-丙基氨基吡啶質譜(m/z)282(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.78，0.98(3H，br×2)，1.40-2.20(7H，m)，3.41，3.89(2H，br×2)，7.20-7.90(7H，m)，8.57，8.68(1H，br×2)。參考例17N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-異丙基乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-異丙基氨基吡啶質譜(m/z)282(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.80-2.25(9H，m)，4.25，4.70(1H，br×2)，7.20-8.00(7H，m)，8.60-8.80(1H，br)。參考例18N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-環丙基乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-環丙基氨基吡啶質譜(m/z)280(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ0.80(2H，m)，0.94(2H，m)，2.19(3H，s)，3.05-3.10(1H，m)，7.24-7.26(1H，m)，7.45(2H，t，J＝7.3Hz)，7.59(1H，t，J＝7.3Hz)，7.68-7.69(1H，m)，7.81(2H，d，J＝7.3Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)。參考例19N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-環丁基乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-環丁基氨基吡啶質譜(m/z)294(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.57-2.26(9H，m)，4.44-4.51(1H，m)，7.33-7.95(7H，m)，8.73(1H，br)。參考例20N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-苯基乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-苯基氨基吡啶質譜(m/z)316(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.92(3H，br)，7.20-7.60(10H，m)，7.68(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz)，8.54(1H，br)。參考例21N-〔3-(3-硝基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-(4-苯基丁基)乙醯胺原料化合物3-(3-硝基苯甲醯基)-2-(4-苯基丁基)氨基吡啶質譜(m/z)417(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.4-2.2(7H.m)，2.5-2.7(2H，m)，3.42，4.05(2H，br×2)，7.0-8.8(12H，m)。參考例22N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-(2-吡啶基甲基)乙醯胺原料化合物3-苯甲醯基-2-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕吡啶質譜(m/z)331(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.88，2.04(3H，br×2)，4.86，5.29(2H，br×2)，6.88-8.17(11H，m)，8.54-8.70(1H，m)。參考例23在鈉(1.4g，60mmol)的甲醇(50ml)溶液中，加入3-(3-溴苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯(15g，50mmol)和28％乙胺-甲醇溶液(20ml)，室溫下放置過夜。將反應液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱層析(氯仿-甲醇)精製，得到6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮(5.72g，38％)。質譜(m/z)292，294(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.14(3H，t，J＝6.7Hz)，3.98(2H，q，J＝6.7Hz)，5.64(1H，d，J＝1.8Hz)，5.73(1H，d，J＝1.8Hz)，6.61(1H，s)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.60(1H，d，J＝7.9Hz)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)。與參考例23同樣操作，得到如下參考例24-27的化合物。參考例246-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-氯苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和乙胺質譜(m/z)248(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.15(3H，t，J＝6.7Hz)，4.00(2H，q，J＝6.7Hz)，5.66(1H，d，J＝1.8Hz)，5.75(1H，d，J＝1.8Hz)，6.62(2H，s)，7.47-7.55(4H，m)。參考例256-氨基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-氯苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和甲胺質譜(m/z)234(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ3.35(3H，s)，5.72(1H，d，J＝1.8Hz)，5.80(1H，d，J＝1.8Hz)，6.62(2H，s)，7.4-7.6(4H，m)。參考例266-氨基-4-(3-溴苯基)-1-丙基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-溴苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和丙胺質譜(m/z)306，308(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.5-1.6(2H，m)，3.88(2H，t.J＝7.9Hz)，5.65(1H，d，J＝1.8Hz)，5.74(1H，d，J＝1.8Hz)，6.60(2H，s)，7.3-7.7(4H，m)。參考例276-氨基-4-(3-氯苯基)-1-環丙基-2(1H)-吡啶酮原料化合物3-(3-氯苯基)-4-氰基-3-丁烯酸乙酯和環丙胺質譜(m/z)260(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ0.67-0.76(2H，m)，1.16-1.21(2H，m)，2.53-2.57(1H，m)，5.61(1H，d，J＝1.8Hz)，5.68(1H，d，J＝1.8Hz)，6.59(2H，s)，7.46-7.54(4H，M)。與參考例1同樣操作，得到如下參考例28的化合物。參考例28N-〔3-(3-溴苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙醯胺原料化合物3-(3-溴苯甲醯基)-2-乙基氨基吡啶質譜(m/z)346，348(M+)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.07，1.39(3H，br×2)，1.89，2.09(3H，br×2)，3.50，4.03(2H，br×2)，7.10-8.05(6H，m)，8.59，8.73(1H，br×2)。與參考例23同樣操作，得到如下參考例29的化合物。參考例296-氨基-1-乙基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮原料化合物4-氰基-3-苯基-3-丁烯酸乙酯和乙胺質譜(m/z)214(M+)核磁共振譜(DMSO-d6，TMS內標)δ1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，5.68(1H，d，J＝2.1Hz)，5.74(1H，d，J＝2.1Hz)，6.58(2H，s)，7.35-7.60(5H，m)。參考例30將3-環己基羰基-2-乙基氨基吡啶1.5克在乙酸酐20毫升中的溶液加熱回流4小時。反應液減壓濃縮，殘渣用矽膠柱層析(甲苯-乙酸乙酯)精製，得到N-(3-環己基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙醯胺1.1克。質譜(m/z)FAB-MS275(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.10-1.50(8H，m)，1.65-2.00(8H，m)，2.22(1H，br)，2.94(1H，br)，3.40-4.15(2H，br)，7.39(1H，br)，7.90(1H，dd，J＝7.3Hz，1.8Hz)，8.64(1H，br)。與參考例30同樣操作，得到如下參考例31和32的化合物。參考例31N-(3-環戊基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙醯胺原料化合物3-環戊基羰基-2-乙基氨基吡啶質譜(m/z)FAB-MS261(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.12，1.31(3H，br×2)，1.55-2.25(11H，m)，3.43(1H，m)，3.50-4.10(2H，m)，7.28，7.39(1H，br×2)，7.93(1H，m)，8.52，8.63(1H，br×2)。參考例32N-〔3-(1-金剛烷基羰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙醯胺原料化合物3-(1-金剛烷基羰基)-2-乙基氨基吡啶質譜(m/z)FAB-MS327(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.15，1.26(3H，br×2)，1.64-2.05(15H，m)，3.66，3.84(2H，br×2)，7.32(1H，br)，7.61(1H，br)，8.56(1H，br)。參考例33在鈉1.0g在甲醇40ml中的溶液中，加入3-環己基-4-氰基-3-丁烯酸乙酯8.2g和28％乙胺-甲醇溶液15ml，室溫下放置過夜。將反應液注入冰水，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮。殘渣用乙醚-異丙醚洗滌，得到6-氨基-4-環己基-1-乙基-2(1H)-吡啶酮5.4g。質譜(m/z)FAB-MS221(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.15-1.40(8H，m)，1.70-1.85(5H，m)，2.18(1H，m)，4.08(2H，q，J＝7.3Hz)，4.25(2H，s)，5.38(1H，d，J＝1.8Hz)，5.86(1H，d，J＝1.8Hz)。參考例34在氬氣下，在冷卻至-78℃的二異丙胺(9.61g、95.0mmol)的乙醚(150ml)溶液中滴入1.69Mn-丁基鋰-己烷(53ml、90.0mmol)。攪拌15分鐘後，緩慢滴入乙酸叔丁酯(10.5g、90.5mmol)的乙醚(20ml)溶液。攪拌30分鐘後，滴入3-苯甲醯基-2-新戊醯基氨基吡啶(12.0g、42.6mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液。攪拌30分鐘後，升溫至室溫，攪拌5小時。將反應液注入水中，用氯仿提取。有機層用無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮，得到2-新戊醯基氨基-β-羥基-β-苯基-3-吡啶丙酸叔丁酯(16.9g、100％)。質譜(m/z)FAB-MS399(M++1)核磁共振譜(CDCl3，TMS內標)δ1.02(9H，s)，2.91(1H，d，J＝16.6Hz)，6.19(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.23-7.56(5H，m)，7.55(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.51-8.52(1H，m)，9.68(1H，br)。參考例35將2-新戊醯基氨基-β-羥基-β-苯基-3-吡啶丙酸叔丁酯(2.09g、5.25mmol)溶解於3N鹽酸(10ml)和二噁烷(10ml)的混合溶劑中，加熱回流3天。冷卻至室溫後，加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將反應液過濾，所得的結晶用水徹底洗淨後，從乙腈中重結晶，得到4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(600mg、51％)。200℃以上升華(CH3CN)。元素分析值(C14H10N2O)C(％)H(％)N(％)理論值75.664.5412.60實驗值75.684.6512.70下表中列出了參考例1-33所得的化合物的化學結構。實施例1在N-〔3-(3-氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺(1.40g，5mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，於冰冷卻下加入叔丁醇鉀(623mg，5mmol)，室溫下攪拌30分鐘。在反應液中加水，用乙酸乙酯提取，有機層用無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮，殘渣用矽膠柱層析(苯-乙酸乙酯)精製，得到4-(3-氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(709mg，54％)。熔點168-170℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H11N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值66.554.1010.3513.10實驗值66.604.0310.3713.12與實施例1同樣操作，得到如下實施例2-22的化合物。實施例21-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)乙醯胺熔點133-135℃(iPr2O)元素分析值(C15H12N2O)C(％)H(％)N(％)理論值76.255.1211.86實驗值76.265.2311.85實施例31-甲基-4-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-〔3-(3-苯甲醯基)-2-吡啶基〕乙醯胺熔點141-143℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理論值76.785.6411.19實驗值76.955.6511.20實施例41-甲基-4-(2-甲基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-〔3-(2-甲基苯甲醯基)-2-吡啶基〕乙醯胺熔點128-129℃(iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理論值76.785.6411.19實驗值76.755.5911.18實施例54-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-甲氧基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺熔點157-158℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理論值72.175.3010.52實驗值72.035.3210.46實施例64-(4-氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(4-氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺熔點149-150℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H11N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值66.554.1010.3513.10實驗值66.594.0210.3312.98實施例74-(3-溴苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-溴苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺熔點158-159℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H11N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值57.163.528.8925.35實驗值57.183.548.9425.18實施例84-(2，3-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(2，3-二氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺熔點192-193℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C15H10N2OCl2)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值59.043.309.1823.24實驗值58.943.209.2422.97實施例94-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3，5-二氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺熔點227-228℃(AcOEt)元素分析值(C15H10N2OCl2)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值59.043.309.1823.24實驗值59.073.199.1823.16實施例104-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-三氟甲基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺熔點166-168℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H11N2OF3)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值63.163.649.2118.73實驗值63.183.649.2118.63實施例114-(3-氰基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-氰基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-甲基乙醯胺熔點260-262℃(CHCl3-AcOEt)元素分析值(C16H11N3O)C(％)H(％)N(％)理論值73.554.2416.08實驗值73.594.2716.07實施例121-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-甲基-N-〔3-(3-硝基苯甲醯基)-2-吡啶基〕乙醯胺熔點233-234℃(AcOEt)元素分析值(C15H11N3O3)C(％)H(％)N(％)理論值64.053.9414.94實驗值63.783.8314.89實施例131，3-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-甲基丙醯胺熔點145-147℃(iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理論值76.785.6411.19實驗值76.915.6511.24實施例141-乙基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-乙基乙醯胺熔點100-101℃(iPr2O)元素分析值(C16H14N2O)C(％)H(％)N(％)理論值76.785.6411.19實驗值76.745.6411.15實施例154-(3-氯苯基)-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-氯苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙醯胺熔點99-100℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C16H13N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值67.494.609.8412.45實驗值67.414.559.8712.60實施例164-苯基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-丙基乙醯胺熔點99.0-99.5℃(iPr2O)元素分析值(C17H16N2O)C(％)H(％)N(％)理論值77.256.1010.60實驗值77.326.1510.60實施例171-異丙基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-異丙基乙醯胺熔點110.5-111.0℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C17H16N2O)C(％)H(％)N(％)理論值77.256.1010.60實驗值77.326.1410.62實施例181-環丙基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-環丙基乙醯胺熔點128-129℃(iPr2O-AcOEt)元素分析值(C17H14N2O)C(％)H(％)N(％)理論值77.845.3810.68實驗值77.825.4410.70實施例191-環丁基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-環丁基乙醯胺熔點136-138℃(AcOEt)元素分析值(C18H16N2O)C(％)H(％)N(％)理論值78.245.8410.14實驗值78.155.8810.11實施例201，4-二苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-苯基乙醯胺熔點210-212℃(AcOEt)元素分析值(C20H14N2O)C(％)H(％)N(％)理論值80.524.739.39實驗值80.574.689.31實施例214-(3-硝基苯基)-1-(4-苯基丁基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-硝基苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-(4-苯基丁基)乙醯胺熔點86-88℃(Et2O-iPr2O)元素分析值(C24H21N3O3)C(％)H(％)N(％)理論值72.175.3010.52實驗值71.895.2610.41實施例224-苯基-1-(2-吡啶基甲基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-苯甲醯基-2-吡啶基)-N-(2-吡啶基甲基)乙醯胺熔點110-112℃(iPr2O)元素分析值(C20H15N3O)C(％)H(％)N(％)理論值76.664.8213.41實驗值76.884.8813.33實施例23在實施例12所得的1-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(0.95g，3.4mmol)、甲醇(20ml)和氯化銨(3.6g，67mmol)的水(20ml)溶液的混合物中，於冰冷卻下加入鋅(4.4g，67mmol)，於冰冷卻下攪拌4小時，再於室溫下攪拌3小時。濾去不溶物後減壓濃縮，在殘渣中加水，用氯仿提取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱層析(甲苯-乙酸乙酯)精製，得到4-(3-氨基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)酮(693mg，82％)。熔點154-156℃(AcOEt)元素分析值(C15H13N3O)C(％)H(％)N(％)理論值71.705.2116.72實驗值71.805.2616.61實施例24將五氧化二磷(10.5g)和磷酸(5ml)的混合物於140℃攪拌至透明。在此溶液中加入6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(2.34g，10mmol)和乙醯丙酮(1.05ml，10mmol)，於140℃攪拌3小時。將反應液注入冰水中，加入1N氫氧化鈉水溶液調節成鹼性，用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱層析(苯-乙酸乙酯)精製，得到4-(3-氯苯基)-1，5，7-三甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(2.11g，71％)。熔點161-162℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C17H15N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值68.345.069.3811.87實驗值68.345.019.4611.75與實施例24同樣操作，得到如下實施例25-30、32-35的化合物。實施例251，5，6，7-四甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-甲基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮和3-甲基-2，4-戊二酮熔點151-153℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C18H18N2O)C(％)H(％)N(％)理論值77.676.5210.06實驗值77.556.539.99實施例267-乙基-1，5-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-甲基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔點88-88.5℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C18H18N2O)C(％)H(％)N(％)理論值77.676.5210.06實驗值77.676.5410.05實施例274-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔點111-112.5℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值69.125.488.9611.33實驗值69.275.479.0911.44實施例285，7-二乙基-1-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-甲基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮和3，5-庚二酮熔點68-69℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C19H20N2O)C(％)H(％)N(％)理論值78.056.899.58實驗值78.176.989.62實施例294-(3-氯苯基)-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮和乙醯丙酮熔點93-94℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值69.125.488.9611.33實驗值68.995.388.8911.13實施例304-(3-溴苯基)-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮和乙醯丙酮熔點135-137℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值60.524.807.8422.37實驗值60.584.777.8322.18實施例31將五氧化二磷(10.4g)和磷酸(5ml)的混合物於140℃攪拌至透明。在此溶液中加入6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮(2.5g，8.5mmol)和2，4-己二酮(1.1ml)，於140℃攪拌3小時。將反應液注入冰水中，加入1N氫氧化鈉水溶液調節成鹼性，用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱層析(苯-乙酸乙酯)精製，得到4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(2.3g，73％)。熔點107-108.5℃(iPr2O)元素分析值(C19H19N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值61.475.167.5521.52實驗值61.405.147.4921.74實施例324-(3-溴苯基)-5，7-二甲基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-丙基-2(1H)-吡啶酮和乙醯丙酮熔點121-122℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C19H19N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值61.475.167.5521.52實驗值61.545.097.5221.27實施例334-(3-溴苯基)-7-乙基-5-甲基-1-丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-溴苯基)-1-丙基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔點107-108℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C20H21N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值62.355.497.2720.74實驗值62.355.487.2820.61實施例344-(3-氯苯基)-1-環丙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-環丙基-2(1H)-吡啶酮和乙醯丙酮熔點110-112℃(iPr2O)元素分析值(C19H17N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值70.265.288.6210.91實驗值70.255.208.5810.86實施例354-(3-氯苯基)-1-環丙基-7-乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-環丙基-2(1H)-吡啶酮和2，4-己二酮熔點126-128℃(己烷)元素分析值(C20H19N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值70.905.658.2810.46實驗值70.865.638.2610.43實施例36在4-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.3g，4.9mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，於-35℃下加入三溴化硼的1M二氯甲烷溶液(25ml，25mmol)，緩慢升溫至室溫，於室溫下攪拌2小時。於-60℃下，在反應液中加入甲醇(10ml)，緩慢升溫至室溫，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，在殘渣中加入甲醇(30ml)，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱層析(苯-乙酸乙酯)精製，得到4-(3-羥基苯基)-1-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(0.29g，23％)。熔點260-261℃(MeOH)元素分析值(C15H12N2O2)C(％)H(％)N(％)理論值71.424.7911.10實驗值71.344.8511.16與實施例1同樣操作，得到如下實施例37的化合物。實施例374-(3-溴苯基)-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(3-溴苯甲醯基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙醯胺熔點104-106℃(iPr2O)元素分析值(C16H13N2OBr)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值58.383.988.5124.27實驗值58.333.858.4624.32與實施例31同樣操作，得到如下實施例38-40的化合物。實施例381-乙基-5，7-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-乙基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮，2，4-戊二酮熔點113-114℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C18H18N2O)C(％)H(％)N(％)理論值77.676.5210.06實驗值77.936.549.93實施例394-(3-氯苯基)-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-(3-氯苯基)-1-乙基-2(1H)-吡啶酮熔點88-90℃(己烷)元素分析值(C17H19N2OCl)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值69.835.868.5710.85實驗值69.445.858.4611.09實施例401，7-二乙基-5-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-1-乙基-4-苯基-2(1H)-吡啶酮，2，4-己二酮熔點97-98C(iPr2O-己烷)元素分析值(C19H20N2O)C(％)H(％)N(％)理論值78.056.899.58實驗值78.026.889.45實施例41在4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(1.01g，4.55mmol)的二噁烷(100ml)溶液中，加入氫化鈉(210mg，60％混懸液)，於110℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，加入炔丙基溴(650mg，5.46mmol)和溴化鋰(830mg，9.55mmol)，加熱回流2天。冷卻至室溫後加飽和食鹽水，用氯仿提取。有機層用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後減壓蒸去溶劑，殘渣用矽膠柱層析(己烷-乙酸乙酯)精製，用異丙醚重結晶，得到4-苯基-1-炔丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(107mg，9％)。熔點127-129℃(iPr2O)元素分析值(C17H12N2O)C(％)H(％)N(％)理論值78.444.6510.76實驗值78.664.6010.78與實施例41同樣操作，得到如下實施例42的化合物。實施例421-氰基甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮熔點148-150℃(AcOEt-iPr2O)元素分析值(C16H11N3O)C(％)H(％)N(％)理論值73.554.2416.08實驗值73.614.2616.09實施例43在4-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(900mg，2.88mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入五硫化二磷(740mg，3.33mmol)，加熱回流3天。反應液冷卻至室溫後加水，用氯仿提取。有機層用飽和食鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後減壓蒸去溶劑，殘渣用矽膠柱層析(苯)精製後，用己烷-異丙醚混合溶劑重結晶，得到4-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-硫酮(368mg，39％)。熔點131-133℃(iPr2O)元素分析值(C18H17N2SCl)C(％)H(％)N(％)S(％)Cl(％)理論值65.745.218.529.7510.78實驗值65.705.228.4610.0710.87與實施例43同樣操作，得到如下實施例44的化合物。實施例441-乙基-5，7-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-硫酮原料化合物1-乙基-5，7-二甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮熔點148-149℃(己烷)元素分析值(C18H18N2S)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值73.436.169.5110.89實驗值73.526.169.4611.16實施例45在N-(3-環己基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙醯胺6.4g的四氫呋喃(70ml)溶液中，於冰冷卻下加90％叔丁醇鉀2.9g，室溫下攪拌30分鐘。在反應液中加水，用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後減壓蒸去溶劑，殘渣用矽膠柱層析(甲苯-乙酸乙酯)精製，得到4-環己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮4.5g。熔點88-89℃(己烷)元素分析值(C16H20N2O)C(％)H(％)N(％)理論值74.977.8610.93實驗值74.847.8710.93實施例46在4-環己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(641mg)的甲醇(10ml)溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(2ml)，減壓濃縮。殘渣用異丙醇-二異丙醚研成粉末，得到4-環己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮0.45鹽酸鹽0.25水合物(100mg)。元素分析值(C16H20N2O·0.45HCl·0.25H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理論值69.317.6210.105.75實驗值69.057.7110.205.55質譜(m/z)256(M+)於實施例45同樣操作，得到如下實施例47、48的化合物。實施例474-環戊基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-(3-環戊基羰基-2-吡啶基)-N-乙基乙醯胺熔點54-55℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C15H18N2O)C(％)H(％)N(％)理論值74.357.4911.56實驗值74.337.5411.54實施例484-(1-金剛烷基)-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物N-〔3-(1-金剛烷基羰基)-2-吡啶基〕-N-乙基乙醯胺熔點173-175℃(iPr2O-己烷)元素分析值(C20H24N2O)C(％)H(％)N(％)理論值77.897.849.08實驗值78.117.959.04實施例49將五氧化二磷5.0g和磷酸2.5ml的混合物於140℃攪拌至透明。在此溶液中加入6-氨基-4-環己基-1-乙基-2(1H)-吡啶酮1.1g和2，4-己二酮0.6ml，於140℃攪拌3小時。將反應液注入冰水中，加入1N氫氧化鈉水溶液調節成鹼性，用乙酸乙酯提取。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮。殘渣用矽膠柱層析(甲苯-乙酸乙酯)精製，得到4-環己基-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮1.2g。熔點79-80℃(己烷)元素分析值(C19H26N2O)C(％)H(％)N(％)理論值76.478.789.39實驗值76.608.999.35與實施例49同樣操作，得到如下實施例50的化合物。實施例504-環己基-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮原料化合物6-氨基-4-環己基-1-乙基-2(1H)-吡啶酮，2，4-戊二酮熔點117-118℃(己烷)元素分析值(C18H24N2O)C(％)H(％)N(％)理論值76.028.519.85實驗值76.128.659.81以下表中列出了實施例1-實施例50所得到的化合物的化學結構。用與上述實施例1-實施例50同樣的製備方法及普通技術人員公知的這些方法的改良法，得到如下表中所示的化合物。除上述實施例的化合物外，以下表示本發明的其它化合物。這些化合物可用上述製備方法和實施例中記載的合成路線與方法，以及普通技術人員公知的這些方法的改良法進行合成，無需作特別的試驗。<權利要求1.如下通式(I)所示1，8-萘啶衍生物及其鹽、其水合物及其溶劑合物式中的符號具有如下意義X氧原子或硫原子；R1可被A基團取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基、環烷基低級烷基、可被B基團取代的芳基、可被B基團取代的芳烷基、五元至六元單環雜芳基或五元至六元單環雜芳基低級烷基；R2、R3、R4相同或不同地為氫原子、滷原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷基羰基、三滷代甲基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基、低級烷基羰基氨基、芳基或環烷基；R5氫原子或低級烷基；R6可被C基團取代的芳基、可被C基團取代的五元至六元單環雜芳基、環烷基或金剛烷基；A滷原子、羥基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基、氨基甲醯基或一或二低級烷基氨基甲醯基；B低級烷基或A基團；C滷原子、羥基、低級烷氧基、低級烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基或低級烷基羰基氨基、或可被這些基團取代的低級烷基；但是，當R1、R2和R4為甲基且R3和R5為氫原子時，R6表示所述C基團取代的芳基、可被所述C基團取代的五元至六元單環雜芳基、環烷基、金剛烷基。2.按權利要求1所述的1，8-萘啶衍生物或其鹽，其中R1為可被A基團取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、吡啶基或吡啶基低級烷基；R2、R3、R4相同或不同地為氫原子、滷原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷基羰基、三滷代甲基、苯基或環烷基；R6為可被C基團取代的苯基、噻嗯基、噻唑基、環烷基或金剛烷基；C為滷原子、羥基、低級烷氧基、低級烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基或低級烷基羰基氨基、或可被滷原子或羥基取代的低級烷基。3.按權利要求2所述的1，8-萘啶衍生物或其鹽，其中R1為可被選自氰基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基或氨基甲醯基的基團取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基、環烷基低級烷基、苯基、苯基低級烷基、吡啶基或吡啶基低級烷基；R6為可被選自滷原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基、氨基或三氟甲基的基團取代的苯基、噻嗯基、噻唑基、環烷基或金剛烷基；且R2、R3、R4相同或不同地為氫原子、低級烷基、羥基、三氟甲基或苯基。4.按權利要求1-3所述的1，8-萘啶衍生物或其鹽，其中R6為可被滷原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基或氨基取代的苯基。5.按權利要求1-3所述的1，8-萘啶衍生物或其鹽，其中R6為環烷基或金剛烷基。6.按權利要求1-5所述的1，8-萘啶衍生物或其鹽，其中R5為氫原子。7.按權利要求1-6所述的1，8-萘啶衍生物或其鹽，其中X為氧原子。8.4-(3-氯苯基)-7-乙基-1，5-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其鹽，4-(3-溴苯基)-1-乙基-5，7-二甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其鹽，4-(3-溴苯基)-1，7-二乙基-5-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其鹽，1，7-二乙基-5-甲基-4-苯基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其鹽，或4-環己基-1-乙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮或其鹽。9.如下通式(I)所示1，8-萘啶衍生物及其鹽、其水合物及其溶劑合物組成的醫藥組合物式中的符號具有如下意義X氧原子或硫原子；R1可被A基團取代的低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基、環烷基低級烷基、可被B基團取代的芳基、可被B基團取代的芳烷基、五元至六元單環雜芳基或五元至六元單環雜芳基低級烷基；R2、R3、R4相同或不同地為氫原子、滷原子、低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級烷基羰基、三滷代甲基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基、低級烷基羰基氨基、芳基或環烷基；R5氫原子或低級烷基；R6可被C基團取代的芳基、可被C基團取代的五元至六元單環雜芳基、環烷基或金剛烷基；A滷原子、羥基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷基羰基、氨基甲醯基或一或二低級烷基氨基甲醯基；B低級烷基或A基團；C滷原子、羥基、低級烷氧基、低級烷基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲醯基、一或二低級烷基氨基甲醯基或低級烷基羰基氨基、或可被這些基團取代的低級烷基。10.按權利要求9所述的醫藥品，它是IV型磷酸二酯酶抑制劑。11.按權利要求10所述的醫藥品，它是作為包括特應性哮喘的支氣道哮喘、慢性支氣道炎、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)等呼吸器官疾病的預防或治療藥的IV型磷酸二酯酶抑制劑。12.按權利要求10所述的醫藥品，它是作為特應性皮炎、結膜炎、蕁麻疹、獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、瘢痕瘤形成、鼻炎、虹膜睫狀體炎、齒齦炎、牙周炎、牙槽膿溢、胃炎、潰瘍性大腸炎、克羅恩病、消化道潰瘍、食道炎、肌炎、腦炎(重症肌無力、多發性硬化症、神經炎)、肝炎、瘢痕組織形成、包括增殖性腎炎的腎炎、腹膜炎、胸膜炎、硬皮病、熱灼傷等炎症性疾病的預防或治療劑的IV型磷酸二酯酶抑制劑。全文摘要如下通式(I)所示1，8-萘啶衍生物、其鹽、其水合物及其溶劑合物具有Ⅳ型磷酸二醌酶抑制作用，可用作呼吸器官疾病、炎症性疾病、全身或局部關節疾病、增殖性疾病、臟器移植伴發的炎症、與排尿有關的疾病、與腫瘤壞死因子(TNF)及其它細胞因子(IL-1，IL-6等)有關的疾病的預防或治療劑。文檔編號C07D471/04GK1156455SQ95194759公開日1997年8月6日申請日期1995年8月28日優先權日1994年8月29日發明者高山和久,巖田正洋,岡本芳典,青木源典,丹羽章,磯村八州男申請人:山之內製藥株式會社