凍幹包衣的模製品的製作方法

2023-08-08 20:28:11 1

專利名稱：凍幹包衣的模製品的製作方法
凍幹包衣的模製品說明本發明涉及凍幹的模製品，該模製品包含至少一種或者多種活性物質和任選的一 種或者多種支架形成劑(scaffold-forming agent)、任選的一種或者多種輔助物質以及包 衣(coating)，所述包衣含有至少一種成膜劑。此外，本發明涉及製造這些凍幹模製品的方 法、所述凍幹模製品與水溶液一起在成套組件布置(kit-of-parts arrangement)中的組合 以及所述凍幹模製品和成套組件組合(kit-of-parts combination)用於藥物和化妝品的 應用的用途。凍幹提供了能夠製備快速吸水材料的方法。在這種情況下，取決於要乾燥的物質 的含水量，在凍幹過程期間產生了高多孔性的基質。在這種情況下，冰晶(ice crystal)在 冷凍過程期間由要被乾燥的基質溶液中所含的水形成，所述冰晶決定了在凍幹過程中的升 華後孔的結構。所述孔結構產生了大的內表面積，其對於凍乾材料的再水化行為是關鍵的。 取決於材料的組分，通常會得到非常短的再水化時間。而且，材料的組分對於凍幹多孔基質 的機械穩定性也很重要。特別是在含有活性物質的材料或者模製品的凍幹生產中，由於它 們是已知的並廣泛用於藥物和化妝品用途，在凍幹過程之後所述材料的機械穩定性和由此 的加工處理扮演了重要的角色。為了能夠形成在形狀方面穩定的活性物質基質，除了實際 的活性物質之外，通常必須加入輔助物質為凍幹的最終產品提供一定的機械強度。為此目 的，使用支架形成物質和聚合物，其對於化妝品或者藥物領域的用途無害，也稱為支架形成 劑，特別是天然聚合物，例如水膠體類，諸如特別是基於膠原質或者基於植物或者動物的多 糖的那些。通常，支架形成聚合物的含量越高，凍乾產品的機械強度越高，而水化速率越低。 因此，高聚合物濃度在一方面得到了穩定的和堅硬的(rugged)耐磨損的並因此無塵的產 品，其具有良好的加工性能，然而，在另一方面，由於其中所含的聚合物的溶脹行為，其需要 較長的時間完全潤溼。但是，支架形成劑的較低濃度，使得產品能夠在非常短的時間內被潤 溼，但不具有足夠的機械穩定性和強度，並因而得到非常脆的和多塵的產品。因此，到目前為止能得到的凍乾產品表現出在快速溶解和足夠的機械穩定性之間 的折衷。為了使具有低機械強度的凍乾材料穩定，可以想到在材料上塗覆連續的、穩定的 保護層。因此，可以得到具有配方分布的模製品，該配方分布由含有活性物質的內核和外部 聚合物層組成，所述內核具有非常低含量的結構聚合物或完全不含結構聚合物，所述外部 聚合物層用於穩定含有活性物質的不穩定的核。在這種情況下，用成膜聚合物或提供結構的聚合物包衣模製品用於改進這些模製 品的物理/化學特性，尤其還用於穩定和影響這些模製品的溶解行為，原則上是本領域已 知並被廣泛應用的，在藥物領域中被普遍使用，例如在片劑包衣技術中。例如，可製成具有 耐酸包衣的片劑以便獲得耐胃液的活性物質的製劑。能夠使活性物質的控制的或者延遲的 釋放用於生產所謂的持續(sustained)釋放製劑的包衣也是已知的。此外，包衣通常用在 片劑的生產中用於防止粉塵形成、水分吸收和其它失穩影響，並且通常用於材料的機械穩 定。
在這種情況下，生產通常用三步法進行。在片劑製備之後，在第二步驟為其提供溶 於溶劑中的包衣，在第三步驟中，除去溶劑，例如通過乾燥或者蒸發。為了能夠使用該方法 用於包衣或者包覆(covering)，要求被包衣的材料有足夠的穩定性。在這種情況下，由於生 產方法，一方面，該材料在機械應力方面必須是穩定的，因為包衣通常在旋轉鼓(rotating drum)或者其它運動的裝置中進行以便獲得均勻、同質的包衣。在另一方面，所述材料相對 於所用的包衣劑必須是穩定的。這對於要提供以包衣的快速溶解材料特別相關。在這種 情況下，特別的挑戰是，被認為以快速溶解性表徵的材料可以對於包衣材料以這樣的方式 被穩定，從而在這種情況下，對於包衣材料，快速溶解性不生效，或者，其可用適當的方法延 遲，從而材料在其形狀方面保持穩定直至包衣完成。現有技術已知各種可快速溶解、凍幹的、含有活性物質的模製品和其製備方法。例 如，JP 2004-149468、EP 0081912或者還有US 4，305，502描述了固體活性物質組合物，其 被特徵在於快速溶解性的支架形成聚合物穩定。但是，在這些情況下，這些組合物被直接幹 燥並包裝在模子中或者最終包裝中(例如瓶或者泡殼(blister))，這和通過這些方法獲得 的模製品的低機械穩定性相關。單個模製品可以鬆散的形式獲得，因此，以這種方式不能獲 得相應的機械穩定的模製品。由於材料直接保留在最終包裝中，顯然沒有為該材料提供均 勻的包衣，由於其穩定性低，也不可能為其提供均勻的包衣。此外，從DE 69227467 或 JP 2003-238693 以及從 WO 04/011537 和 W005/073296 已知，用支架形成聚合物穩定的固體的、可迅速溶解的活性物質製劑，這裡描述的製劑在組 合物中具有足夠高的穩定聚合物含量，從而顯然無需另外的穩定包衣，也沒有予以描述。 但是，在此描述的組合物中的支架形成劑的較高含量立刻導致了上述較差的溶解性的缺 陷。例如，根據JP 2003-238693的製劑僅能夠通過機械作用溶解，例如通過手指的摩擦，WO 04/011537和W005/073296的組合物僅僅提及好的溶解性或者分散性，沒有對溶解速率進 行單獨的表述。相反，DE 69227467中描述的製劑明顯顯示了特別好的溶解速率；然而，其 是通過高含量(大於50wt% )的填充劑(例如乳糖或者甘露糖)提供了高機械穩定性，從 而，不能得到具有特別高活性物質含量的製劑。因此，這些公開的主題不是具有高含量活性 物質和低含量提供結構的輔助物質的這類可快速溶解製劑的穩定化。在US 5，843，347 或還有 US 5，578，307,US 5，405，616,EP 0701815 和 DE4201179 中描述了固體的活性物質製劑，其被聚合物結構形成劑(structure-forming agent)穩定， 當添加液體時可溶解，並且其進一步通過包覆物或者包衣改進了其物理/化學性質。然而， 在這些文獻中公開了這樣的包衣，其對這些活性物質製劑的溶解行為有一定程度的不利影 響，從而不再能夠獲得快速溶解性。相反地，該包衣擬用於產生耐胃液製劑或者用於提供持 續釋放製劑，其不可避免地導致了溶解性的顯著降低，例如，在含水介質或者生理介質中， 諸如，例如在口腔施用的情況下的唾液中。因此，在此描述的製劑沒有提供關於合適的包 衣技術的建議，合適的包衣技術是指在一方面帶來含有固體活性物質的模製品或者製劑穩 定，而在另一方面保證或者維持迅速溶解性。此外，所有在此公開的製劑不可避免地包含了 選自蛋白質的支架形成劑。這些蛋白質支架形成劑對於凍幹組合物的穩定性是關鍵，因為 已知後者容易交聯，所謂的脫水熱交聯(dehydrothermal cross linking)。通過這種交聯， 得到了材料，其足夠穩定以便在凍幹步驟之後，即，以乾燥狀態，提供膜包衣。沒有描述在冷 凍狀態包衣。此外，由於該方法需要的凍幹丸劑(pellet)的機械穩定性，要求這些支架形
4成聚合物的含量足夠高，用在此描述的方法不能獲得活性物質含量50襯％的 活性物質含量和< 10wt%的支架形成劑含量，所述含量在DE 10248314所公開量之外。令 人驚訝地，特別是不穩定的活性物質能夠以大量引入，沒有出現使用大量支架形成劑達到 所要求的穩定性但降低了溶解速率的情況。通過選擇合適的成膜親水包衣和將該包衣施用到凍結的模製品上，並且隨後將包 衣的凍結模製品凍幹，能夠令人驚訝地獲得凍幹的、機械穩定的、高濃縮的活性物質模製 品，此外，與已知的系統相比，例如在DE10248314中描述的那些，由於根據本發明的特別低 的支架形成劑含量，可顯著地改進體系的溶解性能。DE 10248314和任何其它在此討論的文獻中均沒有公開具有如此高含量活性物質和具有成膜劑包衣的固體凍幹模製品，其在機械穩定性、溶解性能和用於化妝品和藥物單 個劑量施用的尺寸方面具有好的特性。因此，本發明提供凍幹模製品，其包含一種或者多種活性物質和任選的一種或者 多種支架形成劑、任選的一種或者多種輔助物質以及包含至少一種成膜劑的包衣。此外，本發明還提供生產這種凍幹模製品的方法、此凍幹模製品與含水溶液一起 在成套組件配置中的組合以及凍幹模製品和成套組件組合用於藥物和化妝品應用的用途。本發明意義內的模製品被理解為具有規則形狀的幾何體，例如，特別是球體、立方 體、金字塔形、星形，還可是複製天然形狀的模製品，例如動物形狀的那些，諸如海洋動物， 如海星、海產品如貝類等，植物或者植物的部分，如葉子等。根據用於製備下文所述的用於 本發明的模製品的方法，可以獲得所有這些形狀。根據本發明，優選均勻的球體形狀，諸如， 特別是球形幾何體，因為，對於用成膜劑包衣進行包衣的情況，在均勻包衣方面其顯示了自 身是特別有利的，並且因為介於其特別有利的表面積/體積比，其可以被特別好地加工形 成機械穩定的模製品。對於球形或球狀模製品的所有邊，通過已乾燥產品的升華距離是均 勻(symmetric)和短的，促進了在凍幹過程中蒸汽穿過已經乾燥的材料傳輸。本發明的一個方面，所述多個模製品被包括在容器中。其還可以包括不同幾何形 狀或者不同尺寸的模製品的混合物。優選模製品可被單獨包裝，但是，尤其在化妝品應用 中，多個模製品在容器彼此相鄰接觸。所用模製品的體積不受諸如其生產方法的限制。有利地，體積優選約0. Icm3，優選 0. 3cm3,更優選至少約0. 5cm3,還更優選至少約0. 6cm3。所採用體積的上限有利地為約6cm3， 優選約5cm3，更優選約4cm3。其中，模製品的尺寸由希望的施用形式或者模製品的外用位置 來確定。因此，在外用的化妝品或者藥物的應用中，施用到較大身體表面或者在頭髮上(例 如，將潤溼的模製品直接施用到背部等，或者用作沐浴製劑)可採用較大的模製品，反之， 在用於較小的身體面積(例如臉頰等)時，優選較小的模製品。尺寸還可適於製備口服應用模製品。例如，可使模製品的尺寸適合相關的靶向群， 其中可以為年長的使用者提供更容易處理的大的模製品，並例如為年輕使用者和小孩提供 這樣的模製品，其對於他們的體型和由他們的年齡預期的施用順應性具有適合的關聯性。模製品的直徑(在任何幾何形狀的模製品的兩點之間的最大距離)有利地至少為 約3mm，優選至少約5mm，更優選至少約7mm，還更優選至少約8mm，直至有利地60mm，優選約 50mm,更優選約40mm，還更優選約20mm。因為上述原因，特別優選的模製品具有基本上球狀的幾何體，具有3到30mm、優選 在5至20mm之間、更優選在7至15mm之間、還更優選在8至14mm之間的球面直徑。直徑 至少為6mm的球體形狀的模製品是特別優選的。根據本發明的凍幹模製品含有至少一種或者多種活性物質，優選基於包衣的凍幹 的整體組合物含量的至少一種活性物質。活性物質特別包含適合外用以及口服應 用或經口應用的化妝品活性物質或者治療活性物質或者藥物活性物質。優選，根據本發明 使用的模製品包含至少一種化妝品活性物質和/或藥物活性物質。相應地，根據本發明的 凍幹模製品優選為化妝品或者藥物產品。本發明意義範圍內的化妝品模製品或者使用化妝品活性物質製備的模製品產品 基本上是German Food and Feed Code (LFGB)意義範圍內產品，即，物質或物質的配製劑，
8其意欲外用於人用於清潔、護理或者影響外表或者體味，或者用於傳達氣味印象，除非它們 首先意欲用於緩和或者消除疾病、失調(disorder)、身體缺陷(body defect)或者病態不 適。在這種意義上，根據本發明使用的化妝品模製品是例如沐浴配製劑、皮膚清洗和清潔產 品、皮膚護理產品(特別是面部皮膚護理產品、眼部化妝品、唇部護理產品)、指甲部護理產 品、足部護理產品)、頭髮護理產品(特別是頭髮清洗產品、頭髮調理產品、頭髮軟化清洗產 品等)、光防護產品、曬黑產品和皮膚增亮產品、除色素(d印igmentation)產品、除臭劑、抗 汗劑(antihydrotics)、脫毛產品、驅蟲劑等，或者這些產品的組合。化妝品用的、或任選地例如皮膚病學治療有效的物質的例子可以是抗粉刺產 品、抗微生物產品、防汗(antitranspiration)產品、收斂產品、脫臭產品、脫毛產品、皮 膚調理產品、皮膚光滑產品、增加皮膚水合(skin hydration)的產品，例如甘油或者尿 素、防曬劑、角質層分離產品、針對自由基的自由基清除劑、抗皮脂溢產品、抗頭屑產品、 殺菌(antis印tic)活性物質、用於處理皮膚老化跡象的活性物質和/或調整皮膚分化 (differentiation)和/或增生和/或色素沉著(pigmentation)的產品、維生素—— 例如維生素C(抗壞血酸)及其衍生物、具有刺激副作用的活性成分——例如α-羥 基酸、β-羥基酸、α-酮酸、β-酮酸、類維生素A&etinoid)(維生素Α、視黃醛、視 黃酸(retinic acids))、地蒽酚(anthralins) (二氧化蒽酚(dioxanthranol))、蒽醌 (anthranoid)、過氧化物(特別是苯甲醯過氧化物)、米諾地爾(minoxidil)、鋰鹽、抗代謝 藥(antimetabolites)、維生素D及其衍生物、兒茶素(catechin)、黃酮類(falvonoids)、神 經醯胺、多不飽和脂肪酸、基本脂肪酸(例如Y-亞麻酸)、具有小於IOOOkDa分子量的蛋白 活性物質——例如酶、輔酶、肽、酶抑制劑、吸水劑、皮膚光滑劑、清潔劑或者泡沫生成劑，以 及無機或者合成消光填料，或者修飾性物質——例如顏料或者著色劑和用於粉底的顆粒、 彩妝配製劑和其它用於化妝美容和著色眼部、嘴唇和臉部的產品，以及研磨產品。此外，還可提及的是植物物質的提取物或從其獲得的提取物或單一物質。通常， 植物活性物質提取物一般選自由固體植物提取物、液體植物提取物、親水性植物提取物、親 脂性植物提取物、單一植物成分及其混合物，如黃酮類及其苷元蘆丁、槲皮素、香葉木苷、 金絲桃苷、(新)橙皮苷((ne0)heSperidine)、橙皮素、銀杏葉(例如銀杏黃酮苷)、山楂提 取物(例如低聚原花青素)、蕎麥(例如蘆丁)、龍爪槐(Sophora japonica)(例如蘆丁)、 樺木葉(例如槲皮素糖苷、金絲桃苷和蘆丁)、接骨木漿果花(例如蘆丁)、萊檬花(例如 含槲皮素和金合歡醇的精油)、貫葉連翹的油(例如橄欖油提取物)、金盞菊、山金車(例 如含有精油的油性花提取物、含有黃酮類的極性提取物)、香蜂草(例如黃酮、精油)；免疫 刺激劑紫錐菊(例如酒精提取物、新鮮的植物汁液、榨出汁)、刺五加(Eleutherokokkus senticosus)；生物鹼蘿芙木(Rauwolfia)(例如prajmalin)、長春花(例如長春胺)； 其它植物藥源蘆薈、七葉樹(例如七葉皂苷)、大蒜(例如大蒜油)、菠蘿(例如菠蘿蛋 白酶)、人參(例如人參皂苷)、水飛薊果實(Silybum marianum fruits)(例如水飛薊 素(silymarin)的標準化提取物)、假葉樹(Butcher 『 s broom wort)(例如魯斯可皂苷 元(ruscogenin))、纈草(例如纈草三酯(val印otriate)、纈草酉丁 (Tct. Valerianae))、卡 瓦(例如卡瓦內酯)、啤酒花(例如啤酒花苦味素)、西番蓮提取物、龍膽草(例如乙醇萃 取物)、含蒽醌的藥物提取物、例如含有蘆薈素的蘆薈汁、花粉提取物、海藻提取物、甘草提 取物、棕櫚提取物、金英花(galphimia)(例如母酊劑(mother tincture))、槲寄生(例如水-乙醇提取物)、植物留醇(例如谷留醇)、普通毛蕊花(例如水-酒精提取物)、 茅膏菜(drosera)(例如白葡萄酒(liqueur-wine)提取物)、沙棘(sea-buckthorn)果實 (例如從中得到的果汁或沙棘油)、蜀葵根、報春花根提取物、從錦葵、紫草、常春藤、木賊 (horsetail)、蓍草、車前草(例如榨出汁)、刺蕁麻、白屈菜、歐芹中獲得的新鮮植物提取 物；從野葛、大葉萬壽菊、Teeoma siems、苦瓜中獲得的植物提取物和蘆薈提取物。優選的化妝品和藥物活性物質包括對於分解或者降解、特別由溼氣的增加引起的 分解或者降解具有高不穩定性的那些，以及那些由於活性物質中的酸性基團而在水溶液中 產生酸性PH值的活性物質，所謂的酸性活性物質，其至今甚至是通過凍幹加工不能令人滿 意地轉化為穩定的凍幹形式，或者僅以非常低的濃度或者以非常高昂的支出通過在非常低 的溫度通過長時間乾燥的方法獲得。特別優選的活性物質來自這些不穩定的酸性活性物質，其為廣泛用於化妝品中， 為抗壞血酸或者維生素C及其衍生物，或還有維生素A及其衍生物。抗壞血酸衍生物特別包括葡糖苷類，如抗壞血酸葡糖苷；或抗壞血酸的酯，如抗 壞血酸磷酸鈉或者抗壞血酸磷酸鎂或者棕櫚酸抗壞血酸酯和硬脂酸抗壞血酸酯，以及例如 L-抗壞血酸磷酸酯、鹼金屬鹽——例如L-抗壞血酸磷酸酯鈉鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽——例 如L-抗壞血酸磷酸酯鎂鹽和鈣鹽、三價金屬鹽——例如L-抗壞血酸磷酸酯鋁鹽；鹼金屬 鹽——例如L-抗壞血酸硫酸酯鈉鹽和鉀鹽、鹼土金屬鹽——例如L-抗壞血酸硫酸酯的鎂 鹽和鈣鹽、三價金屬鹽——例如L-抗壞血酸硫酸酯的鋁鹽；鹼金屬鹽——例如L-抗壞血酸 酯的鈉鹽和鉀鹽；鹼土金屬鹽——例如L-抗壞血酸酯的鎂鹽和鈣鹽；和三價金屬鹽——例 如L-抗壞血酸酯的鋁鹽。與上面描述的那些基本上用於化妝品的模製品相比，治療用的模製品(藥劑)是 包含至少一種藥用物質或治療物質、尤其是皮膚病學上的活性物質的模製品，而且，根據 「藥事法(Arzneimittlegesetz) 」(德國藥用製劑法)的釋義，該製品用於治癒、緩解或預防 疾病、病症、身體損傷或病理學上的不適。所述試劑或活性物質用於外用以及口服或經口施用。用於外用的活性物質特別是具有皮膚活性以及透皮活性的物質。其包括，例如治 療皮膚疾病的試劑，外部適用的止痛藥，例如右旋普帕西芬、噴他佐辛、哌替啶、丁丙諾啡; 抗風溼/消炎劑(NSAR)，例如吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬、 氟比洛芬，水楊酸和水楊酸衍生物，例如乙醯水楊酸，昔康類；類固醇激素，例如倍他米松、 地塞米松、甲潑尼龍、乙炔基雌二醇、美多麥角胺(medroergotamine)、雙氫麥角鹼；痛風藥 品，例如苯溴馬隆(benzbromarone)、別嘌呤醇；外用皮膚病試劑，包括如膠體銀或銀鹽的 抗菌劑、抗真菌藥、抗病毒活性物質、抗炎活性物質、止癢活性物質、例如苯唑卡因的麻醉 活性物質、類皮質激素、抗痘試劑、抗寄生物活性物質；外用激素；靜脈治療劑；免疫抑制劑 等，均為外用。優選的外用治療產品是止痛藥，例如免疫抑制劑、激素、治療例如神經性皮炎、特 應性皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡(rosacea)等皮膚病的產品以及抗皰疹產品。口服或經口施用的治療性活性物質可選自以下物質組成的組中抗組胺藥，抗生 素，多肽藥物，抗真菌藥，如平喘藥、止咳藥、化痰藥等支氣管治療藥物，如格列本脲的抗糖 尿病藥、激素、例如地塞米松的留體激素、如毛地黃毒苷(digitoxin)的強心苷、例如β阻斷劑、抗心律失常藥、抗高張藥(antihypertonics)、鈣拮抗劑(calcium antagonist)的心 髒和循環治療藥物、精神病藥物和例如三環抗抑鬱藥(NSMRI)、5_羥色胺特異性再攝取抑 製劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、5_羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRI)、單氨基氧化酶抑制劑(ΜΑΟ抑制劑)的抗抑鬱藥、安定藥、抗驚厥藥或抗癲癇藥、安 眠藥、鎮靜劑、麻醉劑、胃腸道治療劑、降脂藥、鎮痛藥例如抗偏頭痛劑、撲熱息痛、如乙醯水 楊酸、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬、酮洛芬、萘普生的水楊酸及其衍生物、消炎藥、血管 舒張藥、利尿劑、治痛風藥、細胞增殖抑制藥、肌松劑、植物提取物、如β胡蘿蔔素的前維生 素，如維生素C (抗壞血酸)、Α、B、E等的維生素、二氧化矽、礦物質和例如鉀、鎂、鈣、硒、碘 等的微量元素、膳食補充劑和食物增補劑等，均用於口服或經口施用。可外用以及口服或經口施用、選自不穩定酸性物質的特別優選的藥物活性物質為 水楊酸及其衍生物，如乙醯水楊酸(ASS)。其它優選的不穩定、酸性且冰點降低的活性物質 是氯貝酸(clofibric acid)、布洛芬、吉非羅齊、非諾洛芬、萘普生、酮洛芬、吲哚美辛、苯扎 貝特、鄰甲氯滅酸(tolfenamine acid)、雙氯芬酸、甲氯滅酸(meclofenamine acid)、撲熱 息痛、阿維A酸、阿伐斯汀、壬二酸、色甘酸、依他尼酸、呋塞米、盤尼西林及其衍生物、利塞 膦酸(risedronic acid)及其衍生物、硫辛酸和熊去氧膽酸(ursodiol)。根據本發明的凍幹模製品優選具有彡50wt%、優選彡75wt%、更優選彡80wt%, 還更優選的活性物質含量，每種情況均基於凍幹包衣模製品總組分。這些特別是那些選自酸性活性物質的活性物質，S卩，那些由於活性物質中的酸性 基團使得在水溶液中產生酸性PH值的活性物質。所述酸性活性物質特別是那些在20°C、
的水溶液或水懸浮液具有？!1值< 7的活性物質，或是在25°C，pKa值彡7的活性物質。在這種情況下，pKa值表示酸常數Ks的以十為底的負對數。酸常數是物質常數， 提供了物質(HA)與水在平衡反應中質子遷移程度的信息。HA + H2O 錄 H3O+ + A-·這種情況下，HA代表布朗斯特酸(在接受了布朗斯特質子之後)，其可向例如水的 溶劑提供質子H+，留下陰離子A_。更多情況下，酸鹼質子理論的定義也適用於非水體系，此 時，下式適用於任何可質子化的溶劑Y HA + Y ^ HY+ + A"
O在這種情況下，酸常數Ks指該反應的平衡常數，且用于衡量酸的強度。酸越強，反 應越趨向於向右側轉移進行。這顯示，PKs值越小，酸越強。通過在所謂的半滴定法中測量pH，進行pKs值的測量。在此過程中，提供具有已知 濃度的酸溶液並測量PH值，例如使用pH測量探針。然後，用具有與所提供的酸價效相同的 標準鹼溶液部分中和所述的酸。在此過程中，精確添加所提供的酸的物質的量的一半。現 在，再次測量PH值。適用下式 由於在添加了一半的物質的量之後c [A-] = c[HA], pKs = pH適用於所述的半數
11滴定點(half-titration point)。這類酸性活性物質具有依賴pH值的高度解離趨勢，正因為如此，活性物質以解離 的形式存在於中性到鹼性的PH值環境中，也因此以高離子濃度存在。這樣提高的離子濃度 隨後導致了冰點降低作用，產生了前面描述過的對凍幹過程的不利影響。特別是含有大量 冰點降低物質的組合物。由於這樣的解離的活性物質的冰點降低作用，在凍結的模製品中 通常形成了大量的冰晶，具有高含量的不可凍結的水和高濃度的活性物質，這導致凍幹的 最終產物部分結構塌陷，稱為模製品的融化，這也是為什麼這類酸活性物質不能通過經凍 幹處理令人滿意地轉化為穩定的凍幹形式，或者，僅以非常小的濃度或者以非常高的成本 支出通過在很低溫度下以及很長的乾燥時間處理才能獲得穩定的凍幹形式。在一個優選的實施方案中，根據本發明的凍幹模製品，基於凍幹包衣的模製品的 組合物整體，含有> 50wt%的活性物質，其來自抗壞血酸及其衍生物。在另一個優選的實施方案中，根據本發明的凍幹模製品，基於凍幹的模製品的組 合物整體，含有> 50wt%的活性物質，其來自水楊酸及其衍生物，優選來自乙醯水楊酸及其 衍生物。根據本發明的模製品，基於凍幹包衣的模製品的組合物整體，優選僅含非常少量 的、至多25wt%、優選至多10襯％的一種或者多種支架形成劑。這樣的支架形成劑通常是 所謂的水膠體，即，(部分)水溶性的或者水溶脹的、天然或者合成的聚合物，其在含水體系 中形成凝膠或者粘稠溶液。支架形成劑合適地選自多糖、黏多糖、動物性聚氨基糖——例如 甲殼質及其衍生物，特別是殼聚糖，或者選自葡糖胺聚糖以及合成聚合物。優選，支架形成 劑選自多糖。多糖包括例如同多糖(homoglycan)或者雜多糖，例如，藻酸鹽——特別是藻酸 鈉、角叉菜膠、果膠、黃蓍樹膠、瓜爾膠、芽黴菌糖(pullulan)、海藻糖(trahalose)、角豆膠 (carob gum)、瓊脂、阿拉伯樹膠、黃原膠、天然的和改性的澱粉——如陽離子改性澱粉衍生 物、右旋糖酐、糊精、麥芽糊精、葡聚糖——例如β-1，3-葡聚糖或者β-1，4-葡聚糖，例如 纖維素、黏多糖——例如透明質酸等，以及動物性聚氨基糖——如甲殼質或其衍生物，例如 特別是殼聚糖。合成聚合物包括，例如纖維素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、合成纖維素衍 生物——例如甲基纖維素、羧基纖維素、羧甲基纖維素、陽離子化羧甲基纖維素、纖維素酯、 纖維素醚——例如羥丙基纖維素，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、 聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚乙二醇等。還可以使用幾種支架形成劑的混合物。根據本發明， 藻酸鹽，尤其例如藻酸鈉，是特別優選的。親水性的和容易水溶的支架形成劑是優選的，特 別是無鈣藻酸鈉(鈣含量< 3wt%、更優選< 2wt%、還更優選< 1. 5襯％的藻酸鈉)、纖維 素——例如羧甲基纖維素、透明質酸以及殼聚糖或者陽離子改性澱粉或者陽離子改性羧甲 基纖維素。在一個優選的實施方案中，根據本發明的凍幹模製品包含至少一種選自陽離子支 架形成劑的支架形成劑。通常，其被理解為是那些在生理環境條件下(室溫，中性PH值範 圍，含水環境)在其表面具有的陽離子電荷多於陰離子電荷的支架形成劑。特別地，陽離子改性的聚合物包括那些其中聚合物骨架的至少一個側基被陽離子 基團取代的聚合物。根據本發明，這種陽離子改性的聚合物特別優選具有的取代程度 (Sga)。在此情況下，取代的程度，取決於改性的聚合物中陽離子基團的類型，可根據本領域 技術人員已知的、各自適合的標準測試方法確定。
通常，術語陽離子聚合物或支架形成劑特別包含改性的甲殼質衍生物，例如特別 是殼聚糖，但是，也包含其它化學改性的生物聚合物，例如陽離子化纖維素，例如羧甲基纖 維素或陽離子化澱粉。在這種情況下，基於例如纖維素或澱粉的多糖的陽離子生物聚合物，包括那些其 中側鏈上的羥基被陽離子基團、在酸性介質中可通過質子化轉化為陽離子基團的基團醚化 的聚合物。這些取代基可包括例如叔氨基基團或季銨鹽，或還有鋶基或傳基。特別地，如果使用來自酸性活性物質的活性物質，例如，特別是抗壞血酸及其衍生 物或者乙醯水楊酸及其衍生物，特別優選使用容易溶解的陽離子支架形成劑，例如殼聚糖 或者陽離子化澱粉或者陽離子化纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素)，任選還與其它上述 支架形成劑的混合。在一個優選實施方案中，排除使用來自蛋白質的支架形成劑。優選使用這樣的親水的、容易水溶解的支架形成劑，在一方面，是由於製備過程， 在另一方面，採用這類親水支架形成劑得到了易溶性配製劑，例如，在口中，依靠唾液或者 如果添加水或者含水溶液，獲得了高分解速率或者溶解速率，並因此在皮膚上的容易分布 性。特別地，基於凍幹包衣的模製品的組合物整體，以優選的< 10wt%的低含量使用容易溶 解的支架形成劑，可獲得根據本發明的模製品的更高的溶解速率。特別優選的實施方案要 求在活性物質組合物中不添加任何這樣的支架形成結構聚合物。為了澄清，必須在與含有活性物質的組合物一起均勻分布存在的聚合物支架形成 劑(即，在凍幹模製品的內核中存在的聚合物支架形成劑)和那些形成外包衣的聚合物之 間進行區分。根據本發明，一個上述特別優選的實施方案要求無支架形成結構聚合物，然 而，包括如下定義的成膜聚合物的外包衣。在這種情況下，在這類優選的實施方案中沒有支 架形成結構聚合物涉及活性物質組合物形成模製品的內部區域。根據本發明，到目前為止，為了能夠立即以適合的、機械穩定的施用形式提供活 性物質，在活性物質的模製品中使用少量的支架形成物質，與使用例如純的、乾燥的、無添 加劑的活性物質相比，是絕對必須的，對於適應性和操作性，其特別在外用中起到了重要作 用。在另一方面，支架形成劑的含量在獲得活性物質模製品的足夠穩定性方面是決定性的。根據本發明，優選使用多糖作為支架形成劑，有利地具有約IO3到約108、優選約 IO4到IO7的平均摩爾質量。優選根據本發明的凍幹模製品的特徵在於其包含彡25wt%、優選彡10wt%、更優 選< 5襯％的支架形成劑，每種情況均基於凍幹包衣模製品的組合物整體。支架形成劑是皮膚和黏膜相容的，沒有潛在的毒性；無論在外用以及口服或經口 施用時，均不導致刺激作用或其它不適反應。它們是藥理學無害的，並且因此最適合作為載 體材料用於根據本發明的化妝品應用或外用和口服或經口施用的製藥應用。這些支架形成劑，特別是多糖，也可具有一定治療效果。因此，優選使用的支架形 成劑海藻酸(鈉)在某程度上具有抗病毒作用，然而，其不是本發明意義上的活性物質。根據本發明的模製品進一步任選包含一種或多種輔助物質。輔助物質包括脂肪 物質，例如礦物油，諸如石蠟油或凡士林油、矽油；植物油，例如椰子油、甜杏仁油、杏仁油、 玉米油、霍霍巴油、橄欖油、鱷梨油、芝麻油、棕櫚油、桉樹油、迷迭香油、燻衣草油、松樹油、 百裡香油、薄荷油、小豆蔻油、橙花油、大豆油、麩油(bran oil)、米油(rice oil)、菜籽油和蓖麻油、小麥胚芽油和從其中分離的維生素E、月見草油，植物卵磷脂(例如大豆卵磷脂)， 從植物中分離的鞘脂/神經醯胺，動物油或脂肪，諸如牛脂、羊毛脂、酪酯(butyric oil)、 脂肪酸酯、脂肪醇酯——例如三酸甘油酯，以及熔點與皮膚溫度相應蠟(動物賭——例如蜂 賭，巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟，礦物賭——例如微晶蠟，以及合成的蠟——例如聚乙烯蠟或矽 酮蠟)，以及所有適於化妝品用途的油(所謂的化妝油)，例如在CFTA編著的名為《化妝品 組分手冊》第一片反，1988 年，The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association，Inc.， Washington,提到的那些，pH調節劑，諸如緩衝物質，除前面提及的清洗用的表面活性劑之 外的其它表面活性劑，諸如分散劑、乳化劑等，填充劑，穩定劑，助溶劑，藥物及化妝品領域 常用的或其它著色劑和顏料，特別是那些主要用於模製品的色彩設計而不是用於人體使用 和色彩設計的，例如那些作為裝飾性著色劑的顏料和著色劑，防腐劑，軟化劑，活性劑中列 舉的那些潤滑劑。特別優選的輔助物質是中性油(三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯)。根據本發明優選的其它輔助物質是甘露醇，以及pH-調節劑中的鹽酸和氫氧化鈉 溶液。基於組合物整體，輔助物質以至多50襯％的量加入到根據本發明的凍幹模製品中。根據本發明的模製品優選具有彡50wt%、優選彡75wt%、更優選彡80wt%、最優 選的活性物質和輔助物質總量，每種情況均基於凍幹包衣的模製品的組合物整 體。在凍幹包衣的模製品中，活性物質與輔助物質的重量比優選為約10 1至 100 1，更優選約20 1至50 1，特別優選的重量比為20 1，其中以計的活性物 質總量與以計的輔助物質總量關聯。根據本發明的模製品適合作為外用的化妝品和藥物以及口服或者經口用於人或 動物。外用是這樣進行的，使得用水或含水液體潤溼或溶解根據本發明的模製品，所述水或 者水溶液可任選地含有另外的一種或者多種活性物質和/或者一種或者多種輔助物質。取 決於所用液體的量和模製品的材料的溶解性，模製品可被完全溶解形成溶液，或分解形成 凝膠，以便之後被施用到頭髮或者皮膚上。優選地使用含水溶液用於溶解，其可另外含有多元醇，以及那些具有低粘度(粘 度< 50mPas)且不含或僅含具有低含量油(基於含水溶液的組合物整體，< 10重量％ )的 醇。另外，這種活化劑溶液優選不含鹼土離子，例如特別是鈣和/或鎂離子(基於含水溶液 的組合物整體，含有少於的鈣和/或鎂離子)，以及具有pH值在約pH 5到7之間的 那些。根據本發明，在外用中還包括了在適用於洗浴應用的水量中的根據本發明的模製 品溶液。但是，優選進行這樣的應用，用少量的約0. 5-5. Oml或模製品自重的約10-100倍 的水或活性物質和/或輔料物質的溶液將模製品潤溼，直接在皮膚或頭髮上或在適合的容 器中形成溶液或凝膠，在那裡於< 30秒內完全分解並優選完全溶解而無任何殘留。優選， 在這種情況下，溶解的發生不用任何機械影響，例如攪拌、摩擦、擠壓或按摩，或者只使用輕 微的機械應力就足以引起穩定的包衣殼裂開。優選通過施用活化劑溶液，活化劑液體相關 聯的流體靜壓力產生的機械應力已經足以用於此目的。
本發明還涉及組合，在組合的空間布置中(應用包裝、裝置、成套組件等)，包含至 少一種根據本發明應用的模製品，以及至少一種含水溶液，所述含水溶液任選含有一種或 者多種活性物質和/或者至少一種或者多種輔助物質(所謂的活化劑溶液)。活性物質的 溶液可以是例如高揮發性的活性和/或輔助物質的溶液，由於製備方法，其不應也不能通 過凍幹被引入模製品中，例如部分的精油、香料等等。還包含那些相對於在皮膚上外用被期 望和特別優選的具有保溼作用的活性和/或輔助物質，其由於這樣的保溼效果或由於吸溼 的傾向而不能引入根據本發明的凍幹模製品，因為這樣的話，不能再保持對水分不穩定的 活性物質的穩定性。這類保溼但是吸溼作用的物質的一個例子是例如甘油。這樣的成套組件的配置，一方面組合根據本發明的模製品和活性物質溶液，另一 方面，可提供兩種成分，該兩種組分分別地從成套組件布置中取出和在其外部組合併溶解 以便進一步使用。但是，還可以想到的是，兩種成分的組合是在成套組件的包裝本身內進行 的，然後直接由其提供溶解的組合物用於進一步的化妝品或藥物外用、口服或經口應用。優 選，這可由最終的使用者直接進行。根據本發明的模製品優選含有彡50wt%、優選彡75wt%、更優選彡80wt%、還更 優選的一種或多種活性物質，每種情況均基於凍幹包衣的模製品的組合物整體。 因此，活性物質的特定量涉及包括成膜劑包衣的凍幹模製品。對溼氣不穩定和/或酸性活性物質特別優選例如尤其是抗壞血酸(維生素C)及 其衍生物，和/或水楊酸及其衍生物，例如乙醯水楊酸(ASS)。在乾燥的整體組合物中，活性物質的含量可通過合適的已知分析方法測定，例如 根據 DIN，Pharm. Eur.，Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren (ASU，官方試驗 方法彙編)，DAB、USP等。當然，合適的方法的選擇取決於活性物質的種類。特別地，特別 優選的活性物質，如抗壞血酸(維生素C)及其衍生物、和/或水楊酸及其衍生物例如乙醯 水楊酸(ASS)，可用高效液相色譜法(HPLC)進行分析。定量測定維生素C和乙醯水楊酸的 HPLC方法可以從官方專著「阿司匹林片劑」和「水楊酸注射液」，USP31，NF 26卷2，2008中 得到，任選地適用於樣品配製劑。依賴於存在的量和存在的活性物質的類型和/或可能的另外的輔助物質，根據 本發明的模製品，基於包衣的凍幹模製品的總重量，包含< 25wt%的支架形成劑，或者 (IOwt%的支架形成劑，更優選< 7wt%、甚至更優選< 5wt%的支架形成劑含量，特別優 選多糖，例如藻酸鈉或者殼聚糖或者羧甲基纖維素。在這種情況下，在乾燥的組合物整體中支架形成劑的整體含量可以通過水解現存 的聚合物鏈並隨後對分離的單體成分進行定量色譜檢測來測定。如果由於採用不同的支架 形成劑和特定的活性和輔助物質的特定組合上述方法不能使用，聚合物的定量含量可通過 計算總重和可定量測量的輔助和活性物質及水之間的差異來數學確定。用於測定配方中單 獨成分的定量方法借鑑上述官方方法彙編。模製品可含至多約20wt%、優選彡15wt%、更優選彡10wt%的一種或者多種輔助 物質。在這一情況下，優選的輔助物質選自脂肪物質和油，特別是來自化妝品的脂肪和 油。特別優選的輔助物質是中性油(三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯)、霍霍巴油以及角鯊焼。
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根據本發明的模製品包含塗層或包衣，其含有至少一種成膜劑。成膜劑特別包 括合成的和天然的聚合物和共聚物，例如列在水膠體下面的那些結構聚合物。此外，半 合成的纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素HPMC、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯吡咯烷 酮(PVP)、蟲膠、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)，合成丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸酯 (Eudragit)、玉米醇溶蛋白等。此外卜，在 Seitz, J. A. Aqueous Film Coating [Encyclopedia of pharmaceutical technology, J. Swarbrick and J. C. Boylan ；Marcel Dekker, New York (1988) 1 ； 337-349]和 Cole, G. C. Introduction and overview of pharmaceutical coating, in Pharmaceutical Coating Technology, G. Cole, J. Hogan and M. Aulton ；Taylor and Francis LTD. , London (1995), 1-5.,以及在 Aulton Μ. , Mechanical Properties of film coats, Pharmaceutical coating technology, G. Cole et. al. , Taylor and Francis, London (1995)，280-362中提及了可使用的聚合物。根據本發明，成膜劑優選選自親水性聚合物，優選選自合成聚合物，特別優選選自 乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64 )。在包括包衣的凍幹組合物整體中，具有成膜劑的包衣的比例優選≤10wt%，優選， 包衣以≤7wt%存在，更優選為包衣的凍幹組合物整體的≤ 5wt%。任選的，模製品還含有殘留水。根據本發明，由於要特別對模製品中所含的活性物 質針對溼氣以及由於溼氣導致的不穩定性和溶解進行保護，要保持水含量儘可能地低。取 決於活性物質的種類(親水性、疏水性)，水的含量可至多達到10wt%。在通過凍幹生產模 製品後，在儲藏期間，水含量可發生改變；通常，水含量增加。優選製備後的模製品的水含量 最大的為IOwt%，優選小於5wt%，更優選小於1. 5wt%。特別優選的模製品含有- ≤50wt%的一種或者多種活性物質，特別是酸性活性物質，例如抗壞血酸(維生 素C)或其衍生物，例如抗壞血酸葡糖苷，或者水楊酸或其衍生物，例如乙醯水楊酸(ASS)；- ≤ 25wt%、更優選≤10wt%的一種或者多種支架形成劑，特別是多糖，例如藻酸 鈉，尤其是無鈣藻酸鈉，或者陽離子支架形成劑，例如殼聚糖和/或陽離子化澱粉或者改性 的支架形成劑，例如羧甲基纖維素，尤其是羧甲基纖維素鈉或者陽離子化的羧甲基纖維素， 以及它們的混合物；- ≤20襯％的一種或者多種輔助物質，例如，特別是脂肪和油，例如中性油或者三 酸甘油酯；- ≤10wt%的具有成膜劑的包衣，特別是合成的親水性聚合物，例如乙烯吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64 )；和-至多10wt%、優選至多5wt%、更優選小於的水，前提條件是，當加入液體 時，模製品在≤30秒、優選≤20秒、更優選≤ 10秒、還更優選≤5秒內完全分解和溶解，優 選不採用任何機械影響。優選根據本發明的模製品，例如上述含至少50wt%的一種或者多種活性物質、 ≤25wt%或者≤10wt%的一種或者多種支架形成劑、以及任選的一種或者多種輔助物質 以及具有成膜劑的包衣的組合物，具有-0. 005g/cm3 至 0. 8g/cm3、優選 0. 01g/cm3 至 0. 8g/cm3 的密度，
-0. Icm3 至 6cm3、優選 0. 6cm3 至 6cm3 的體積，-至少6mm的直徑(模製品兩點之間的最大距離)，和/或-優選球形結構，特別優選球體形狀。根據本發明的模製品構成多孔模製品，其具有在核中均勻分布的成分和具有成膜 劑的薄外部包衣。在這種情況下，可將其它成分任選添加到包衣中，例如，著色劑，或者其它的活性 或者輔助物質，例如無機鹽、催化劑一例如酶、緩衝物質、與吸溼性相關的物質、抗菌物 質一例如膠體銀或者銀化合物。在這種情況下，特別可能的是，通過包衣和整個模製品的 物理和/或化學不均一性，提供體系，其有意地在兩相中利用這種不均一性或空間分離，以 便保持兩相分離直至溶解並因此實現模製品整個材料的均一化。例如，其可被開發例如用 於獲得兩種化學反應物在內核和在外包衣的空間隔離，防止在乾燥、可存儲狀態進行反應， 並且僅在通過一個體系的水化作用或分解進行活化的基礎上，使得兩個到目前為止獨立固 定的反應物運動並因此反應。這樣，例如，可在組合物的核提供更穩定的活性物質衍生物， 在外殼提供化學轉化劑，其將活性但更不穩定的活性物質從這些衍生物或前體中釋放出 來。通過空間隔離和在獨立的層中固定來預防過早的反應。還可能提供這樣的模製品，通 過在殼層加入著色劑，使其在顏色方面更有吸引力。對於著色劑，例如，與如果相同量的著 色劑均勻地存在於整個模製品組合物中相比較而言，在外薄包衣層中用很少的著色劑可以 獲得明顯更為顯著的色彩。這有利於以低著色劑含量獲得好的著色，不會由於著色劑含量 過高而在外用期間在皮膚上留下不希望的著色劑殘留物。根據本發明的模製品，例如，如上提及的那些，優選用含水液體/活化劑溶液溶 解，所述含水液體/活化劑溶液含有-至少70wt% 的水，-至少5wt%的多元醇，-最高10襯％的一種或者多種活性物質，例如特別是化妝品活性物質的那些，-最高20wt%的一種或者多種輔助物質，例如特別是化妝品油的那些，諸如特別 是三辛酸甘油酯三癸酸甘油酯或者霍霍巴油，其具有5-7的pH值，並且，含量小於的
鹼土離子——例如特別是鈣和/或者鎂離子。根據本發明的模製品的溶解速率，用根據Pharm EU的測試裝置按照「片劑和膠囊 的崩解時間」測試方法來測量，小於30秒，優選小於20秒，更優選小於10秒，特別優選小於 5秒。此外，本發明的主題是用於製備凍幹包衣模製品的方法，其特徵在於在凍結的模 製品上進行包衣，包衣的凍結模製品隨後被凍幹。特別地，本發明的主題是包括下列步驟的方法(a)製備一種或者多種活性物質、任選的一種或者多種支架形成劑以及任選的一 種或者多種輔助物質的含水溶液或者懸浮液，(b)將混合物傾注到模具中，(c)冷凍模具中的混合物，得到凍結的模製品，(d)從模具中移出凍結的模製品，並任選將凍結的模製品制圓，(e)用含有至少一種成膜劑和至少一種溶劑和/或分散劑的包衣組合物噴射凍結
17的模製品，(f)將用成膜劑包衣的凍結模製品凍幹，形成凍幹的模製品。有利地，通過首先製備活性物質的含水溶液，任選與支架形成劑的溶液在攪拌下 混合，進行生產。然後任選在混合物中加入另外的輔助物質並混合。在溶液或者懸浮液中所含固體，例如支架形成劑、活性物質和輔助物質，其含量對 於獲得的模製品的密度(模製品的重量相對於模製品幾何形狀的體積)有重要影響。接 著，所述密度對於模製品的孔隙度(porosity)是一個重要的量，並且由此對於當用水或者 活化物質和/或者輔助物質的溶液潤溼時模製品的溶解速率也是一個重要的量。凍幹模製 品的多孔結構是迅速溶解性的實質基礎，因為在再水化過程期間，由於多孔材料的大的表 面積，在含水相和固體模製品之間發生密切的交換。活性物質、支架形成劑以及任選的輔助 物質在溶液中濃度越高，從而密度變得越高，並因此模製品的孔隙度越低，反之亦然。然而， 模製品的孔隙度不單獨取決於材料密度。而是，材料的孔隙度本質上是兩個參數的函數，物 質密度和冰晶尺寸。在含水懸浮液中的高固體含量增加凍幹最終產品的材料密度並減少再 水合試劑/固體之間的接觸面。大的冷凍梯度，產生小的冰晶，產生大的材料內表面，其進 而促進再水化。因此，對於凍幹模製品的快速潤溼和溶解，小的材料密度和小的冰晶是有利 的。由於通過包衣凍結的模製品獲得了不均勻的材料，並且因為在模製品內可獲得的 多孔核在接近外側處被成膜劑隔離，膜包衣的結構和其對溶解所用介質的性能對於包衣的 模製品的溶解是非常重要的。多孔的膜包衣特別使得液體能夠運送到高度多孔的核，並由 此使模製品迅速溶解。因為含水基的溶解介質優選用於化妝品和藥物應用，重要的是包衣 選自親水性成膜劑，從避免在潤溼和溶解包衣模製品時的問題。此外，在凍幹過程中，成膜 劑溼氣滲透性與上述原因相關，因為在升華期間，水蒸汽必須從模製品通過膜層逸出。分別對於密度/孔隙度和溶解速率，處理根據本發明的配方製劑和製備，以便獲 得模製品的密度有利地在約0. 01g/m3至0. 8g/cm3，優選約0. 015g/cm3至0. 5g/cm3，優選約 0. 02g/cm3至0. 3g/m3。在這裡使用的術語「密度」是指模製品的重量相對於組合物外部幾 何形狀的體積。單個模製品的重量當然取決於其大小。通常，單個模製品的重量為約10至300mg， 優選20至200mg。例如，具有Ilmm直徑的球形體具有優選20至160mg、更優選30至150mg 範圍內的重量。其它優選的範圍根據具有其它直徑的球形體計算。用於進行凍幹的溶液的製備優選如下進行先製備活性物質的含水溶液，任選在 其中混合一種或多種支架形成劑的溶液。然後，向混合物中任選混入另外的輔助物質。如 果使用油溶性活性物質，優選將它們溶解於任選作為輔助物質使用的油中(尤其是角鯊烷 和三酸甘油酯)，再添加到活性物質或支架形成劑的含水溶液中。該生產方法的優點在於在 短期內形成穩定的溶液或懸浮液。不需要乳化劑或僅需少量的表面活性劑，例如表面活性 劑或潤溼劑，如果使用油溶性或油性輔助物質或活性物質，在製備期間，不發生溶液或懸浮 液的相分離。然而，優選使用水溶性的活性物質。然後，將這樣製備的溶液或懸浮液傾入模具中，所述模具具有期望的、對應於模製 品幾何形狀的空腔。模具優選由橡膠、矽橡膠、硫化橡膠(橡膠)等組成。優選橡膠模具。 模具材料可任選被塗層。溶液傾入的模製品的空腔通常具有期望的模製品的外形。即，空
18腔的體積大體上對應於之後製得的模製品的體積。因為填充到空腔中的溶液或懸浮液的體積在冷凍的過程中會增加(水和冰的密 度不同)，通常情況下，空腔不被完全填滿。用這種方法得到了完全均勻的模製品。例如，採 用滴入製冷溶液(例如液氮中)的方法是不可行的，因為在那種情況下，產生了不均勻的溫 度分布，以至於每次都相對於規則形狀產生或多或少的偏差。但是，在化妝品的終產品領域 中尤其不期望存在這種不規則成形的模製品。通常，這就意味著根據滴製法製備的模製品 需要機械後處理，而當使用本發明的方法時，這不是必需的。在使用滴製法製備模製品的情 況下，隨著模製品體積的增加，這種後處理變得更加必要，因為在該方法中產生了顯著的外 表不規則，而這在大模製品的情況下更加明顯。在將溶液填充到模具空腔中之後，冷凍所述溶液或懸浮液。可以以任意方式冷卻 或冷凍溶液，例如，通過吹冷空氣，在其中有冷卻鹽水流過的金屬板上進行冷卻，或還有將 模具浸入液態氣體中，例如浸入液氮中。在過程中冷卻速率影響形成的冰晶的大小。進而， 對形成的模製品的內核中孔的尺寸分布產生影響。如果幾乎不形成大晶體，則模製品上就 幾乎沒有大孔，如果形成了許多小晶體，那麼模製品就具有很多小孔。溶液或懸浮液的冷卻 速率越高，晶體變得越小。在這種情況下，優選在至少 50wt%、優選> 75wt%、更優選> 80wt%、最優選> 90wt%的活性物質和輔助物 質總量。4.根據實施方案1至3任一項的凍幹模製品，活性物質和輔助物質的重量比為 10 1至100 1，每種情況均相對於以計的活性物質總量相對於以計的輔助物
質總量。5.根據實施方案1至4任一項的凍幹模製品，其中在水中1襯％的活性物質溶液 或懸浮液在20°C具有 50wt%的來自水楊酸及其衍生物、優選來自乙醯水楊酸及其衍生物的活性物 質。11.根據實施方案1至10任一項的凍幹模製品，其支架形成劑的含量彡25wt%、 優選< 10wt%、更優選< 5wt%，每種情況均基於凍幹包衣模製品的組合物整體。12.根據實施方案1至11任一項的凍幹模製品，其中不含支架形成劑。13.根據實施方案1至12任一項的凍幹模製品，其中支架形成劑選自水膠體，優選 選自多糖、聚氨基糖、葡糖氨基聚糖和/或者合成聚合物或其混合物。14.根據實施方案13的凍幹模製品，其中支架形成劑是藻酸鹽，優選藻酸鈉，羧甲 基纖維素，陽離子改性的羧甲基纖維素，陽離子改性的澱粉或者殼聚糖或者它們的混合物。15.根據實施方案1至14任一項的凍幹模製品，其中支架形成劑來自除蛋白質之 外的組。16.根據實施方案1至15任一項的凍幹模製品，其中含有成膜劑的包衣的含量 (IOwt %、優選< 7wt%、更優選< 5wt%，每種情況均基於凍幹包衣模製品的組合物整體。17.根據實施方案1至16任一項的凍幹模製品，其中用於包衣的成膜劑選自親水 性聚合物。18.根據實施方案17的凍幹模製品，其中用於包衣的成膜劑選自合成聚合物，優
20選選自乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。19.根據實施方案1至18任一項的凍幹模製品，其特徵在於當添加液體時，其在 (30秒、優選< 20秒、更優選< 10秒、還更優選< 5秒內完全分解。20.根據實施方案1至19任一項的凍幹模製品，其具有0. Icm3至6cm3的體積， 0. 01g/cm3至0. 8g/cm3的密度和/或者至少6mm的直徑的幾何形球體。21.用於製備凍幹包衣的模製品的方法，其特徵在於包衣在凍結的模製品上進行， 然後將包衣的凍結模製品凍幹。22.用於製備凍幹模製品的方法，包括下列步驟a.製備一種或者多種活性物質、任選一種或者多種支架形成劑和任選一種或者多 種輔助物質的含水溶液或者懸浮液，b.將混合物傾入模具中，C.在模具中冷凍混合物，獲得凍結的模製品，d.從模具中移出凍結的模製品，並任選制圓，e.用包衣組合物噴射凍結的模製品，該包衣組合物含有至少一種成膜劑和至少一 種溶劑和/或者分散劑，f.將用成膜劑包衣的凍結模製品凍幹，形成凍幹模製品。23.根據實施方案21或者22任一項的方法，其中用於包衣的成膜劑選自親水性聚 合物，優選選自合成聚合物，特別優選選自乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。24.根據實施方案22或者23的方法，其中溶劑和/或者分散劑是水醇混合物。25.根據實施方案22至24任一項的方法，其中包衣組合物為彡15wt%的醇、 (70襯％的水和彡5襯％的成膜劑的組合物，每種情況均基於包衣組合物的總量。26.凍幹模製品，其可根據實施方案21至25任選一項的方法獲得。27.根據實施方案1至20或者26任一項的凍幹模製品作為化妝品試劑的用途。28.根據實施方案1至20或者26任一項的凍幹模製品作為藥劑的用途。29.根據實施方案27或者28的用途，其中進行外部施用。30.根據實施方案27至29任一項的用途，其中凍幹模製品用水或含水溶液潤溼， 在< 30秒內分解，然後施用到皮膚或者頭髮上，所述含水溶液是一種或者多種活性物質和 /或任選的輔助物質的含水溶液。31.根據實施方案1至20或者26任一項的凍幹模製品用於口服或經口施用活性 物質的用途。32.成套組件組合，在組合的空間布置中，包含至少一種根據實施方案1至20或者 26的凍幹模製品，以及至少一種包含一種或者多種活性物質和/或任選的一種或者多種輔 助物質的含水溶液。33.根據實施方案32的成套組件組合作為化妝品試劑的用途。34.根據實施方案32的成套組件組合作為治療劑的用途。35.根據實施方案27至31和33至34任一項的用途，其直接由最終使用者進行。通過下列實施例更詳細地說明本發明。
21實施例實施例1製備羧甲基纖維/抗壞血酸球體，然後包衣0. 5g 羧甲基纖維素16. Og 抗壞血酸83. 5g 水攪拌下將0. 5g羧甲基纖維素加入到83. 5g水中，攪拌直到羧甲基纖維完全和均勻 溶解。然後在攪拌下將16. Og抗壞血酸加入，該混合物具有彡3. 0的pH值，在過程中保持在 0-10°C溫度。將均勻的(脫氣的)混合物傾入模具中，通過吹冷空氣冷凍，從模具中取出， 任選進行機械後處理。得到直徑約Ilmm的凍結球體，任選在低於-20°C的溫度以凍結狀態 儲存。在溫度< -10°C的冷藏室中，在搖動下，用溶液80g 乙醇IOg RO水(反滲透水)IOg Kollidon VA—64對凍結模製品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動使過量的乙 醇蒸發。然後將包衣的、深度凍結的球體凍幹。得到機械穩定的、用KollidonVA-64包衣的 凍幹模製品。可通過噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍幹模製品的機 械穩定性。按照「片劑或者膠囊的崩解時間」測試法用根據PharmEU的測試裝置進行測量，凍 幹包衣的模製品的溶解速率小於10秒。實施例2製備殼聚糖/乙醯水楊酸球體，然後包衣0. 2g 殼聚糖16. Og 乙醯水楊酸83. 8g 水在攪拌下將0.2g殼聚糖加入到83. 8g水中，加入一些稀鹽酸，繼續攪拌直到殼聚 糖完全溶解。然後，將16. Og乙醯水楊酸在攪拌下分散到殼聚糖溶液中，混合物具有<3.0 的PH值，其在該過程中保持在0-10°C溫度。將均勻的(脫氣的)混合物傾入模具中，通過吹 冷空氣凍結，從模具中取出並且任選機械後處理。得到直徑約Umm的凍結球體，其可任選在 低於-20°C的溫度以凍結狀態儲存。在溫度< -10°C的冷藏室中，搖動並吹冷空氣，用溶液85g 乙醇15g Kollidon VA-64對凍結模製品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動並吹冷空氣 使過量的乙醇蒸發。然後將包衣的、深度凍結的球體凍幹。得到機械穩定的、用Kollidon VA-64包衣的凍幹模製品。可通過噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍幹模製品的機 械穩定性。
按照「片劑或者膠囊的崩解時間」測試法用根據PhrmmEU的測試裝置進行測量，凍 幹包衣的模製品的溶解速率小於10秒。實施例3製備抗壞血酸球體，然後包衣16. Og 抗壞血酸84. Og 7jC將16. Og抗壞血酸溶於84. Og水中。溶液的pH值彡3. 0，溶解保持在溫度0_10°C。 將均勻的(脫氣的)溶液傾入模具中，通過吹冷空氣冷凍，從模具中取出並任選機械後處 理。得到直徑約Ilmm的凍結的抗壞血酸球體，其任選在低於-20°C的溫度以凍結狀態儲存。在溫度< -10°C的冷藏室中，在搖動下，用溶液90g 乙醇IOg Kollidon VA—64對凍結模製品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動使過量的乙 醇蒸發。然後將包衣的、深度凍結的球體凍幹。得到機械穩定的、用KollidonVA-64包衣的 凍幹模製品。可通過噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍幹模製品的機 械穩定性。按照「片劑或者膠囊的崩解時間」測試法用根據PharmEU的測試裝置進行測量，凍 幹包衣的模製品的溶解速率小於5秒。實施例4製備陽離子化澱粉/抗壞血酸球體，然後包衣2. Og 陽離子化澱粉l.Og 霍霍巴油16. Og 抗壞血酸81. Og 水將2. Og陽離子化澱粉在攪拌下加入到81. Og水中，繼續攪拌直到澱粉完全和均勻 溶解。然後將16. Og抗壞血酸和l.Og霍霍巴油在攪拌下加入，，該混合物具有< 3.0的pH 值，在該過程中保持在0-10°C溫度。將均勻的(脫氣的)混合物傾入模具中，通過吹冷空氣 凍結，從模具中取出，和任選的機械後處理。獲得具有大約Ilmm直徑的冷凍球體，其能夠任 選的在小於-20°C下在凍結狀態下儲存。在溫度< -10°C下的冷藏室中，在搖動下，用溶液80g 乙醇IOg RO 水IOg Kollidon VA—64對凍結模製品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動使過量的乙 醇蒸發。然後將包衣的、深度凍結的球體凍幹。得到機械穩定的、用KollidonVA-64包衣的 凍幹模製品。可通過噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍幹模製品的機 械穩定性。
按照「片劑或者膠囊的崩解時間」測試法用根據PharmEU的測試裝置進行測量，凍 幹包衣的模製品的溶解速率小於10秒。
權利要求
凍幹模製品，包含至少一種或者多種活性物質和任選的一種或者多種支架形成劑、任選的一種或者多種輔助物質以及包含至少一種成膜劑的包衣。
2.根據權利要求1所述的凍幹模製品，基於凍幹包衣的模製品的組合物整體，包含 彡50wt%、優選彡75wt%、更優選彡80wt%、特別優選彡90wt%含量的活性物質。
3.根據權利要求1或者2任一項所述的凍幹模製品，其中活性物質選自在25°C具有 PKa值彡7的酸性活性物質。
4.根據權利要求1-3任一項所述的凍幹模製品，其中，基於凍幹包衣模製品的組合物 整體，包含> 50襯％的來自抗壞血酸及其衍生物或者水楊酸及其衍生物、優選乙醯水楊酸 及其衍生物的活性物質。
5.根據權利要求1-4任一項所述的凍幹模製品，基於凍幹包衣模製品的組合物整體， 具有彡10wt%、優選彡5wt%含量的支架形成劑。
6.根據權利要求1-5任一項所述的凍幹模製品，其中不含支架形成劑。
7.根據權利要求1-5任一項所述的凍幹模製品，其中支架形成劑選自水膠體，優選多 糖、聚氨基糖、葡糖氨基聚糖和/或者合成聚合物或其混合物。
8.根據權利要求7所述的凍幹模製品，其中支架形成劑是藻酸鹽，優選藻酸鈉，羧甲基 纖維素或者殼聚糖或其混合物。
9.根據權利要求1-8任一項所述的凍幹模製品，其中在每種情況下基於凍幹包衣的模 製品的組合物整體，具有成膜劑的包衣的含量為< IOwt %，優選< 7wt%，更優選< 5wt%。
10.根據權利要求1-9任一項所述的凍幹模製品，其中用於包衣的成膜劑選自親水性 聚合物，優選合成聚合物，優選乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物。
11.根據權利要求1-10任一項所述的凍幹模製品，當添加液體時，其在<30秒、優選 ^ 20秒、更優選< 10秒、特別優選< 5秒內完全分解。
12.用於製備凍幹包衣模製品的方法，其特徵在於包衣在凍結的模製品上進行，以及然 後將包衣的凍結模製品凍幹。
13.用於製備凍幹模製品的方法，包括下列步驟(a)製備一種或者多種活性物質、任選的一種或者多種支架形成劑以及任選的一種或 者多種輔助物質的含水溶液或者懸浮液，(b)將混合物注到模具中，(c)冷凍模具中的混合物，得到凍結的模製品，(d)從模具中移出凍結的模製品，並任選制圓，(e)用包衣組合物噴射凍結的模製品，該包衣組合物含有至少一種成膜劑和至少一種 溶劑和/或者分散劑，(f)將用成膜劑包衣的凍結模製品凍幹，形成凍幹模製品。
14.根據權利要求1-11任一項所述的凍幹模製品作為化妝品劑或者作為藥劑的用途。
15.成套組件組合，在組合的空間布置內，包括至少一種根據權利要求1-11任一項所 述的凍幹模製品，以及至少一種含水溶液，所述含水溶液含一種或者多種活性物質和/或 任選的一種或者多種輔助物質。全文摘要
本發明涉及凍幹模製品，包含至少一種或者多種活性物質和任選的一種或者多種支架形成劑、任選的一種或者多種輔助物質以及包含至少一種成膜劑的包衣。此外，本發明涉及製造這些凍幹模製品的方法、所述凍幹模製品與含水溶液一起在成套組件布置中的組合以及凍幹模製品和成套組件組合於藥物和化妝品的應用。
文檔編號A61K8/67GK101904813SQ20101025332
公開日2010年12月8日 申請日期2010年4月20日 優先權日2009年4月22日
發明者A·尼休斯, C·埃辛戈爾斯特, D·勞特, R·馬萊薩, S·弗拉林 申請人:蘇維拉克皮膚及健康護理公司