一種2-(4,4』-二滷-二苯基甲基亞磺醯)乙醯胺的合成方法

2023-08-08 14:54:36

一種2-(4,4』-二滷-二苯基甲基亞磺醯)乙醯胺的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種2-(4，4』-二滷-二苯基甲基亞磺醯)乙醯胺的合成方法，包括以下步驟：(1)將2-(4，4』-二滷-二苯基甲基亞磺醯)乙酸酯用溶劑溶解製得溶液；(2)使所得溶液在預定溫度下加入氨化劑；(3)濃縮溶劑得濃縮液；(4)向(3)的濃縮液中加水析晶。本發明無需隨後進行純化步驟即可以直接高收率地獲得高純度的2-(4，4』-二滷二苯基甲基亞磺醯)乙醯胺。工藝簡單、易於操作，收率高、質量好並且環保、安全。
【專利說明】-種2-(4, 4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成 方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學領域，具體的說是一種2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯） 乙醯胺的合成方法。

【背景技術】
[0002] 2-(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺是2-(二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺 的含滷衍生物。
[0003] 2-(4,4'-二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的結構與2-(二苯基甲基亞磺醯） 乙醯胺類似，合成方法也有類似，根據以往2-(二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成經驗，經 過工藝改造，可以合成該產物。
[0004] 在美國專利4177290(Lafon)中描述了其結構，2-(二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺消 旋形式已獲得註冊機構的批准用於治療嗜眠症，美國專利4177290中的實施例1描述了一 種用於製備2-(二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的方法，包括在第一步中使二苯甲基硫代乙酸 與亞硫醯氯發生反應，隨後使所得醯基氯與氨反應以製備相應的乙醯胺，最後，在最終步驟 中，在過氧化氫的存在下在乙酸中，使該中間產物中的硫原子被氧化，從而得到2-(二苯基 甲基亞磺醯）乙醯胺，該方法的缺點是，在過氧化氫的存在下氧化2-[(二苯甲基）硫代] 乙醯胺中間體中硫的步驟難以控制，而且可能導致形成碸副產品該物質很難從2-(二苯基 甲基亞磺醯）乙醯胺中被分離出去。
[0005] 專利申請W002/10125(TEVA)描述了一種使用同類途徑製備2-(二苯基甲基亞磺 醯）乙醯胺的方法，然而在該申請中，氧化2-[(二苯甲基）硫代]乙醯胺中硫的步驟是使 用過氧化氫在無機酸以及直鏈、支鏈或環醇或相轉移催化劑的存在下任選在惰性有機溶 劑中進行的。
[0006] 如作者所述，這些條件特別適於氧化諸如2-(二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的具有 空間位的硫化物，並能夠控制氧化步驟，尤其是避免了碸副產品的形成。
[0007] 美國專利4117290中的實施例la提出了一種完全不同的用於工業規模製備 2-(二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的方法。在此，二苯甲基硫代乙酸中硫原子的氧化是在過氧 化氫的存在下在第一步中進行的，所得中間體隨後與硫酸二甲酯反應轉化為甲酯，即甲基 二苯甲基亞磺醯乙酸酯。
[0008] 最後，在氣態氨被鼓泡吹入二苯甲基亞磺醯乙酸酯甲醇溶液1小時後，放置反應 混合物接觸4小時。在兩個階段分離和重結晶如此獲得的2-(二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺。 [0009] 然而，該製備方法仍存在缺陷。尤其是其包括對所得2-(二苯基甲基亞磺醯）乙 醯胺進行重結晶的一系列步驟，從而使獲得的收率一般。
[0010] 本發明的目的是提供無需隨後進行純化步驟即可以直接高收率地獲得純度高於 98%的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的方法。尋求簡單、易於操作，收率高、 質量好並且環保、安全的工藝。


【發明內容】
toon] 本發明的目的是提供無需隨後進行純化步驟即可以直接高收率地獲得純度高於 98%的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的方法。尋求工藝簡單、易於操作，收 率高、質量好並且環保、安全2-(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法。
[0012] 本發明採用如下技術方案：
[0013] (1)以4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯為原料，在溶劑中製備2_(4,4'_二滷-二 苯基甲基亞磺醯）乙酸酯溶液；
[0014] (2)使所得溶液在預定溫度攪拌下加入氨化劑；
[0015] (3)濃縮溶劑得濃縮液；
[0016] ⑷待⑶所述濃縮液冷卻，向該濃縮液中加水析晶。
[0017] 步驟（1)中，2-(4,4'-二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸酯為2-(4,4' -二滷-二 苯基甲基亞磺醯）乙酸甲酯、2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸乙酯、2-(4,4'_二 滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸丙酯、2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸異丙酯、 2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸丁酯、2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙 酸異丁酯、2_(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸叔丁酯、2-(4,4' -二滷-二苯基甲基 亞磺醯）乙酸苯甲酯、2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸苯酯。所述滷原子為氟、 氯、溴原子。
[0018] 步驟（1)所述，可用溶劑此類溶劑尤其包括極性質子溶劑，適合的極性質子溶劑 包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔 戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇中的一種或幾種。
[0019] 步驟⑵所述，氨化劑包括NH3和可以產生NH3的化合物，可以產生NH 3的化合物 為碳酸銨或碳酸氫銨或磷酸二氫銨或磷酸氫二銨。
[0020] 步驟⑵所述，預定溫度為20?70°C。
[0021] 步驟⑶所述，濃縮溶劑量為溶劑總量的1 %?99%。
[0022] 本發明的優點是：
[0023] 1、在傳統工藝的基礎上，採用新合成和結晶方法，工藝過程易於操作，條件溫和， 能耗低。
[0024] 2、反應收率好，總收率最高可達80%，純度可達98. 5%以上。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0025] 圖1為2_(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的結構式，其中X為滷素原 子，F、Cl、Br。

【具體實施方式】
[0026] 以下實施案例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
[0027] 實施例1 :
[0028] 稱取33. 84g2-(4,4' -二氟-二苯基甲基亞磺醯）乙酸乙酯，量取100mL甲醇將 其溶解，使所得溶液在20°C下攪拌加入9. 5g碳酸氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氟-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體27. 07g。 收率 8〇%，純度 98·5% (HPLC)。
[0029] 實施例2 :
[0030] 稱取32. 43g2-(4,4'-二氟-二苯基甲基亞磺醯）乙酸甲酯，量取100mL乙醇將其 溶解，使所得溶液在40°C下攪拌加入8g碳酸銨。濃縮60mL溶劑。待上述濃縮液冷卻，向 反應液中加水析晶，得到2-(4,4'_二氟-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體25. 30g。收率78%,純度97.9%(冊1^〇。
[0031] 實施例3:
[0032] 稱取35. 24g2-(4,4'-二氟-二苯基甲基亞磺醯）乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇將 其溶解，使所得溶液在70°C下攪拌加入15g磷酸二氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氟-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體23. 89g。 收率 67· 8 %，純度 8〇· 2 % (HPLC)。
[0033] 實施例4 :
[0034] 稱取37. 13g2-(4,4' -二氯-二苯基甲基亞磺醯）乙酸乙酯，量取100mL甲醇將 其溶解，使所得溶液在20°C下攪拌加入9. 5g碳酸氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氯-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體30. 08g。 收率 81%，純度 98·5% (HPLC)。
[0035] 實施例5 :
[0036] 稱取35. 73g2-(4,4'-二氯-二苯基甲基亞磺醯）乙酸甲酯，量取100mL乙醇將其 溶解，使所得溶液在40°C下攪拌加入8g碳酸銨。濃縮60mL溶劑。待上述濃縮液冷卻，向 反應液中加水析晶，得到2-(4,4'_二氯-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體27. 94g。收率 78. 2%，純度 97. 6% (HPLC)。
[0037] 實施例6 :
[0038] 稱取38. 53g2-(4,4'_二氯-二苯基甲基亞磺醯）乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇將 其溶解，使所得溶液在70°C下攪拌加入15g磷酸二氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應液中加水析晶，得到2-(4,4' -二氯-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體25. 24g。 收率 68. 1 %，純度 80. 2 % (HPLC)。
[0039] 實施例7 :
[0040] 稱取44.62g2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺醯）乙酸乙酯，量取100mL甲醇將 其溶解，使所得溶液在20°C下攪拌加入9. 5g碳酸氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應液中加水析晶，得到2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體35. 92g。 收率 80. 5 %，純度 98. 5 % (HPLC)。
[0041] 實施例8:
[0042] 稱取46. 02g2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺醯）乙酸甲酯，量取100mL乙醇將 其溶解，使所得溶液在40°C下攪拌加入8g碳酸銨。濃縮60mL溶劑。待上述濃縮液冷卻，向 反應液中加水析晶，得到2-(4,4'_二溴-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體35.81g。收率 77.8%，純度97.8%(冊1^〇。
[0043] 實施例9 :
[0044] 稱取47. 42g2-(4,4'-二溴-二苯基甲基亞磺醯）乙酸丙酯，量取100mL叔丁醇將 其溶解，使所得溶液在70°C下攪拌加入15g磷酸二氫銨。濃縮90mL溶劑。待上述濃縮液冷 卻，向反應液中加水析晶，得到2-(4,4' -二溴-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺固體32. 20g。 收率 67· 9 %，純度 8〇· 2 % (HPLC)。
【權利要求】
1. 一種2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法，其特徵在於： 包括以下步驟： (1) 將2-(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸酯用溶劑溶解製得溶液； (2) 使所得溶液在預定溫度下加入氨化劑； (3) 濃縮溶劑得濃縮液； (4) 向（3)所得濃縮液中加水析晶。
2. 根據權利要求1所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法，其 特徵在於：所述4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯乙酸酯、氨化劑摩爾比為1.0 :0. 1?2.0。
3. 根據權利要求1所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：所述步驟（1)中，2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸酯為2-(4,4'_二 滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸甲酯、2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸乙酯、2-(4, 4'-二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸丙酯、2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸異丙 酯、2-(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸丁酯、2-(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯） 乙酸異丁酯、2_(4,4' -二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸叔丁酯、2-(4,4' -二滷-二苯基甲 基亞磺醯）乙酸苯甲酯、2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙酸苯酯。
4. 根據權利要求1所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：滷原子為氟、氯、溴原子。
5. 根據權利要求1所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：所述步驟（1)中，所述溶劑為極性質子溶劑。
6. 根據權利要求5所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：所述極性質子溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、甲氧 乙醇、乙氧乙醇、戊醇、新戊醇、叔戊醇、環己醇、乙二醇、丙二醇、苯甲醇、苯酚和丙三醇中的 一種或幾種。
7. 根據權利要求1所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：所述步驟（2)中，氨化劑包括NH3和可以產生NH3的化合物。
8. 根據權利要求7所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：所述可以產生NH3的化合物為碳酸銨或碳酸氫銨或磷酸二氫銨或磷酸氫二銨。
9. 根據權利要求1所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：所述步驟（2)中，預定溫度為20?70°C。
10. 根據權利要求1所述的2-(4,4'_二滷-二苯基甲基亞磺醯）乙醯胺的合成方法， 其特徵在於：濃縮溶劑量為溶劑總量的1 %?99%。
【文檔編號】C07C315/06GK104045588SQ201410258489
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月11日 優先權日:2014年6月11日
【發明者】彭學東, 張梅, 趙金召, 申造 申請人:江蘇斯威森生物醫藥工程研究中心有限公司