醫藥製劑的製作方法

2023-08-08 11:54:01

醫藥製劑的製作方法
【專利摘要】本發明提供一種醫藥製劑，其包含將聚陽離子和聚陰離子進行交互層疊的交互層疊薄膜，和在所述交互層疊薄膜上擔載的藥物。由此，提供一次給藥的藥物作用持續時間長的醫藥製劑。
【專利說明】醫藥製劑
【技術領域】
[0001]本發明涉及一次給藥的藥物作用持續時間長的醫藥製劑等。
【背景技術】
[0002]青光眼，主要是因為眼壓的上升而侵犯視神經，導致視野異常或視力低下的疾病，在眼科是失明原因處於高位的疾病。青光眼的治療，主要通過降低眼壓來進行。作為降低眼壓的方法，可舉出通過藥物療法、雷射治療、外科手術的治療等。
[0003]其中藥物療法，使用β阻斷劑、前列腺素相關藥物、碳酸脫水酶抑制劑、膽鹼激動劑、腎上腺素相關藥物等的藥物。這些藥物，作為滴眼藥，給藥於患者的眼睛。
[0004]但是，滴眼藥中存在著一次給藥的作用持續時間短這樣的問題。因此，需求一次給藥的藥物作用持續時間長的醫藥製劑等。
[0005]專利文獻I及專利文獻2中記載了任意形狀的薄膜狀高分子結構體和其製備方法。
[0006]另外,專利文獻3中記載了藥物緩釋性隱形眼鏡試劑盒(contact lens kit)。該試劑盒(kit)的隱形眼鏡由水凝膠材料構成，具有厚度，且佩戴使用感差，因此有些患者不能使用。
[0007]非專利文獻I中記載了將擔載有抗生素的納米片貼附於穿孔性腹膜炎的效果。
[0008]非專利文獻2中記`載了持續釋放過敏治療藥的隱形眼鏡。
[0009]現有技術文獻
[0010]專利文獻
[0011]專利文獻1:W02006/025592號小冊子
[0012]專利文獻2:W02008/050913號小冊子
[0013]專利文獻3:日本專利4268912號說明書
[0014]非專利文獻
[0015]非專利文獻1:Biomaterials 31 (2010) 6269-6278
[0016]非專利文獻2:關於株式會社一 K > * 一 Λ ^ 一 '7'、二.^ 一 T' V V 一 7、"千壽製藥(株)的共同研究成果的信息~眼科領域的藥物送達(DDS)~」的附件『1.關於持續釋放過敏治療藥的隱形眼鏡的研究』，[在線]，2010年4月28日，[2011年3月22日檢索]，網際網路〈URL:http://eir.eol.c0.jp/EIRNavi/DocumentNavigator/ENavigat orBody.aspx?cat=tdnet&sid=791913&code=7743&ln=ja&disp=simple)

【發明內容】

[0017]發明要解決的課題
[0018]本發明的目的在於，提供包含擔載有給藥於眼睛的藥物的薄膜醫藥製劑等。
[0019]解決課題的方法
[0020]本
【發明者】們，為了解決上述課題反覆深入研究的結果，想到通過使用包含擔載有給藥於眼睛的藥物的交互層疊薄膜的醫藥製劑，可使一次給藥的藥物作用持續時間較長， 從而完成了本發明。
[0021 ] g卩，本發明如下所示，提供醫藥製劑等。
[0022][I] 一種醫藥製劑，其包含:將聚陽離子和聚陰離子進行交互層疊的交互層疊薄膜，和擔載於上述交互層疊薄膜的對眼睛給藥的I種以上的藥物。
[0023][2]根據上述[I]所述的醫藥製劑，上述聚陽離子為殼聚糖。
[0024][3]根據上述[I]或[2]所述的醫藥製劑，上述聚陰離子為海藻酸鈉。
[0025][4]根據上述[I]~[3]的任一項所述的醫藥製劑，上述交互層疊薄膜在未擔載藥物的狀態下，膜厚為5nm~500nm。[0026][5]根據上述[I]~[4]的任一項所述的醫藥製劑，上述交互層疊薄膜的聚陽離子與聚陰離子的層疊數為2~50層。
[0027][6]根據上述[I]~[5]的任一項所述的醫藥製劑，上述交互層疊薄膜的形狀為四邊形、圓形、橢圓形、多納圈形(doughnut)或環(ring)形。
[0028][7]根據上述[I]~[6]的任一項所述的醫藥製劑，上述藥物通過層疊於上述交互層疊薄膜的一方的表面被擔載。
[0029][8]根據上述[I]~[7]的任一項所述的醫藥製劑，Lii, 0.25 U g/cm2 ~ 25 U g/cm2 的量擔載上述藥物。
[0030][9]根據上述[I]~[8]的任一項所述的醫藥製劑，上述I種以上的藥物為I種以上的青光眼治療用藥物。
[0031][10]根據上述[9]所述的醫藥製劑，其中，上述I種以上的青光眼治療用藥物是選自前列腺素類、P阻斷劑及碳酸脫水抑制劑所組成的組中的至少I種以上的藥物。
[0032][11]根據上述[10]所述的醫藥製劑，上述I種以上的青光眼治療用藥物為拉坦前列腺素。
[0033][12]根據上述[I]~[11]的任一項所述的醫藥製劑，上述交互層疊薄膜在至少一方的表面，進一步作為支持薄膜層包含聚乙烯醇的層。
[0034][13]根據上述[12]所述的醫藥製劑，在與層疊有上述藥物的一方表面相反的表面包含上述支持薄膜層。
[0035][14]根據上述[13]所述的醫藥製劑，使層疊有上述藥物的一方表面側與眼接觸， 其後通過除去相反表面的支持薄膜，將上述醫藥製劑貼附於眼睛。
[0036][15]根據上述[7]~[14]的任一項所述的醫藥製劑，在層疊有上述藥物的一方表面上，進一步包含由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯及它們的任意組合的共聚物形成的藥物釋放控制用薄膜。
[0037][16]根據上述[I]~[14]的任一項所述的醫藥製劑，將由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、 聚乙醇酸、聚己內酯及它們的任意的組合的共聚物形成的藥物控制用薄膜貼附於眼睛後， 在該藥物控制用薄膜上，貼附擔載有上述藥物的交互層疊薄膜。
[0038]發明效果
[0039]通過本發明，可以提供包含擔載有藥物的交互層疊薄膜的醫藥製劑。本發明的優選方式的醫藥製劑，一次給藥的藥物作用持續時間長。本發明的進一步優選方式的醫藥製劑，可發揮選自以下的至少I個效果:使用生物體適合性高的材料；交互層疊薄膜的厚度非常薄且柔軟，因此對於裝配使用者難以出現異物感等的裝配使用上的問題或充血等的副作用；不需要安全分解後取出等。另外，本發明的其他優選方式的醫藥製劑，沒有將所含藥劑通過化學鍵等固定於交互層疊薄膜，因此可將較寬範圍的藥劑擔載於交互層疊薄膜，因此可將多個藥劑同時給藥。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0040]圖1:表示本發明的交互層疊(LBL)薄膜的示意圖。
[0041]圖2:表示擔載拉坦前列腺素LBL納米片的製作方法的示意圖。
[0042]圖3:用原子間力顯微鏡(AFM)觀察交互層疊(LBL)納米片的圖像。(a)為矽基板上的LbL納米片的邊緣部，左側為矽基板表面，右側為LbL納米片表面，(b)為LbL納米片表面。
[0043]圖4:用AFM觀察擔載拉坦前列腺素LBL納米片的圖像。(a)為矽基板上的擔載拉坦前列腺素LBL納米片的邊緣部，左側為矽基板表面，右側為擔載拉坦前列腺素納米片表面(白部為拉坦前列腺素)，(b)為擔載拉坦前列腺素納米片表面(白部為拉坦前列腺素)。
[0044]圖5:是表示測定擔載拉坦前列腺素LBL納米片的釋放舉動的實驗方法的示意圖。 Ca)在LBL納米片的上面擔載藥物。(b)在LBL納米片的下面擔載藥物。
[0045]圖6:是表示測定擔載拉坦前列腺素LBL納米片的釋放舉動的結果的示意圖。(a) 在LBL納米片的上面擔載拉坦前列腺素，(b)在LBL納米片的下面擔載拉坦前列腺素。
[0046]圖7:顯示使用擔載拉坦前列腺素LBL納米片時的大鼠的眼壓變化的圖。(p < 0.05vs.對照)
[0047]圖8:是使用非擔載拉坦前列腺素LBL納米片時的大鼠的眼壓變化的圖。
[0048]圖9:是將擔載拉坦前列腺素LBL納米片貼於角膜後第I天的角膜標本的照片。 Ca)兔子、(b)大鼠。
[0049]圖10:表示使用擔載拉坦前列腺素LBL納米片時的白色兔子的眼睛房水中的拉坦前列腺素濃度變化的圖。縱軸表示拉坦前列腺素濃度(Latanopix)St cone.)，橫軸表示拉坦前列腺素貼附後時間(time)。
【具體實施方式】
[0050]以下，對於本發明詳細地進行說明。本發明的範圍並不限定於這些說明，對於以下的例示以外，在不損害本發明的宗旨的範圍內可進行適當變更來實施。另外，記載於本說明書的全部文獻及刊行物，不論其目的，通過參照將其全體包括於本說明書中。另外，本說明書，包含成為本申請主張優先權基礎的日本專利申請特願2011-86402號(2011年4月8日申請)的權利要求書，說明書及附圖的公開內容。
[0051]在本說明書中，有時將薄膜稱為「納米片」。
[0052]1.本發明的概要
[0053]本發明通過使用包含擔載有用於給藥於眼睛的藥物的薄膜的醫藥製劑，使一次給藥的藥物作用持續時間較長。薄膜為交互層疊薄膜(圖1)，例如，除了旋塗法(圖2)以外，可通過浸潰法、噴塗法等來形成。
[0054]在後述的實施例中，通過將擔載有藥物的交互層疊薄膜(圖1，4)貼附於眼睛，與使用滴眼藥的情況進行比較，可使一次給藥的藥物作用持續時間較長(圖6~8，10)。另外，在後述的實施例中，擔載有藥物的交互層疊薄膜，可確認組織毒性低等(圖9)。
[0055]2.擔載有藥物的交互層疊薄膜
[0056]如圖1所示，本發明的交互層疊(LBL)薄膜10，是交互層疊了相反電荷的高分子電解質(聚陽離子11及聚陰離子12)的層的薄膜。另外，在本發明的交互層疊薄膜10的表面上，可進一步設置支持薄膜層13。進而，在本發明的交互層疊薄膜10上，擔載一種以上的藥物14。
[0057]本發明的交互層疊薄膜中使用的高分子電解質，優選生物體適合性的高分子電解質，更優選是生物體適合性、而且是生物分解性的高分子電解質。 [0058]作為聚陽離子，可舉出殼聚糖、聚賴氨酸、聚精氨酸、聚組氨酸、離子聚合物 (1nene)、聚(吡啶季銨鹽)、二烯丙基二烷基銨鹽的聚合物等。聚陽離子、優選殼聚糖、聚賴氨酸、聚精氨酸等，更優選殼聚糖。
[0059]作為聚陰離子，可舉出海藻酸、透明質酸、硫酸軟骨素、聚穀氨酸、聚甲基丙烯酸、 聚丙烯酸、聚苯乙烯磺酸等或它們的鹼金屬鹽(例如海藻酸鈉、透明質酸鈉、硫酸軟骨素鈉、 聚穀氨酸鈉等)等。聚陰離子優選海藻酸鈉、透明質酸鈉、硫酸軟骨素鈉等，更優選海藻酸鈉。
[0060]本發明的交互層疊薄膜，在至少一方的表面(優選一方的表面，進一步優選與層疊有藥物的一方表面相反的表面)上，可進一步包含聚乙烯醇、澱粉、高分子電解質等的水溶性薄膜、或聚對苯二甲酸乙二醇酯、尼龍、特氟隆(聚四氟乙烯)、絲綢等的網眼狀薄膜等的支持薄膜層13。高分子電解質，可以是交互層疊法中使用的高分子電解質。通過設置支持薄膜，可使本發明的交互層疊薄膜的操作容易。水溶性薄膜在將交互層疊薄膜貼附於眼睛後，例如，可通過生理鹽水等來溶解。另外，網眼狀薄膜在將交互層疊薄膜貼附於眼睛後可用小鑷子等剝下。
[0061]本發明的交互層疊薄膜，另外作為保護薄膜，可在至少一方表面(優選兩方表面)， 包含聚合物(例如聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烴、聚對苯二甲酸乙二醇酯、玻璃紙)、紙、布等的層。通過設置保護薄膜，可物理性保護本發明的交互層疊薄膜以免磨損，衝擊，折彎等。
[0062]本發明的交互層疊薄膜的層疊順序或層疊數，沒有特別限定，可設定任意的順序及任意的層疊數。聚陽離子和聚陰離子的層疊數(聚陽離子和聚陰離子對的數)，共計例如 2~50層(I~25對)，優選4~40層(2~20對)，更優選6~30層(3~15對)。
[0063]本發明的交互層疊薄膜的形狀，可以是任意的形狀，例如可舉出，四邊形、圓形、橢圓形、帶形、繩形、多納圈形、環形等，優選四邊形、圓形、橢圓形、多納圈形、環形等。
[0064]另外，本發明的交互層疊薄膜，可以是符合眼球曲率的曲面。另外，本發明的幾種形式中，支持薄膜可以是符合眼球曲率的曲面。此時，保護薄膜可以為袋狀。
[0065]如圖1所示，本發明的交互層疊薄膜10，擔載任意的藥物14。圖1中，在本發明的交互層疊薄膜10的表面層疊藥物14，但不限定於此，可以在層間層疊藥物。在這裡，將藥物層疊於交互層疊薄膜的層間時，可期待藥物作用持續時間變得更長。
[0066]在這裡，在製造時，即使在交互層疊薄膜的表面或層間層疊藥物時，之後也有時成為藥物浸透於交互層疊膜全體的狀態(圖4)。因此，本發明的幾種形式的醫藥製劑，在將藥物浸透於交互層疊膜全體的狀態下，將藥物擔載於交互層疊膜。[0067]另外，如果進一步用藥物釋放控制用薄膜來被覆藥物14的層，則可使藥物作用持續時間顯著延長。作為藥物釋放控制用薄膜，可舉出由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯或它們的共聚物等形成的疏水性且生物分解性的薄膜。
[0068]藥物釋放控制用薄膜，成為與本發明的交互層疊薄膜預先分離的狀態，預先將藥物釋放控制用薄膜貼附於眼睛後，可在其上貼附擔載有藥物的交互層疊薄膜。由此，成為進一步以藥物釋放控制用薄膜被覆了藥物14的層的狀態。或者，可預先將交互層疊薄膜貼附於眼睛後在其上貼附藥物釋放控制用薄膜，也可並用這些操作。
[0069]本發明的交互層疊薄膜所擔載的一種以上的藥物，可以是I種藥物，也可以是2種以上(例如2種、3種、4種或5種，優選2種。)的藥物，優選I種。在本發明的交互層疊薄膜中擔載2種以上的藥物時，可將全部的藥物層疊於表層，也可使某些藥物在表層、使剩餘的藥物層疊於層間，也可以將全部藥物層疊於層間。可以將2種以上的藥物層疊於相同表層及層間，也可以分別層疊於各個表層及層間。
[0070]本發明的優選方式的醫藥製劑，沒有通過化學鍵等將含有藥物固定於交互層疊薄膜，因此可以使得交互層疊薄膜擔載較寬範圍的藥劑。
[0071]作為I種以上的藥物，是作為以往給藥於眼睛的外用藥所使用的I種以上的藥物， 例如，可舉出，以往作為點滴藥所使用的藥物(例如青光眼治療藥、抗菌劑、類固醇劑等)、淚液分泌刺激劑、抗炎症劑、抗過敏劑等，優選可舉出，青光眼治療藥、抗菌劑、抗炎症劑等，進一步優選可舉出，青光眼治療藥。作為I種以上的青光眼治療藥，可舉出例如，選自前列腺素類、P阻斷劑、及碳酸脫水抑制劑的至少I種以上，優選可舉出前列腺素類。作為前列腺素類，可舉出例如，拉坦前列腺素、比馬前列腺素、異丙基烏諾前列酮、曲伏前列腺素 (Travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、另外作為前列腺素和0阻斷劑的配合劑的籲 9力A (Xalacom) (R)、曲伏前列素噻嗎洛爾(DuoTrav) (R)等，優選可舉出，拉坦前列腺素。
[0072]本發明的醫藥製劑中，可將這些藥物在同一醫藥製劑中單獨使用、或者適當組合2 種以上來使用。
[0073]本發明的交互層疊薄膜的膜厚，在不擔載藥物的狀態下，例如，500nm以下，優選 5nm~500nm,更優選IOnm~200nm,進一步優選15nm~lOOnm。藥物的層，每一層的膜厚例如為IOnm~400nm,進一步優選50nm~300nm,這些藥物的層為I層以上、優選I層，擔載於本發明的交互層疊薄膜。本發明的交互層疊薄膜擔載有藥物時，整體的膜厚例如為， 50nm ~1000nm,優選 40nm ~800nm,更優選 50nm ~50`0nm,進一步優選 60nm ~400nm。
[0074]藥物釋放控制用薄膜的膜厚,例如為5nm~500nm,進一步優選50nm~200nm。
[0075]支持薄膜的膜厚，例如為I y m~100 u m,進一步優選10 ii m~30 ii m。
[0076]保護薄膜的膜厚，例如為I ii m~1000 u m,進一步優選50 ii m~500 u m。
[0077]本發明的交互層疊薄膜的大小，可根據用途來進行適當選擇。將本發明的交互層疊薄膜貼附於人的眼時，例如，一片的長度為0.4cm~3.0cm (優選0.5cm~2.0cm)的四邊形、直徑為0.4cm~3.0cm (優選0.5~2.0cm)的圓、長邊的長度為0.4cm~3.0cm (優選0.5cm~2.0cm)且短邊的長度為0.3cm~2.5cm (優選0.4cm~1.5cm)的橢圓形、直徑 6mm且在中心部直徑小於3mm的多納圈狀等。
[0078]本發明的交互層疊薄膜，例如可以0.25 V- g/cm2~25 ii g/cm2,優選0.95 U g/cm2~5 u g/cm2的量擔載藥物。
[0079]本發明的優選方式的醫藥製劑，交互層疊薄膜的厚度非常薄，另外，伸展性及變形性優異。因此，對於裝配使用者難以導致異物感等的裝配使用上的問題或帶來充血等的副作用。另外，本發明的進一步優選方式的醫藥製劑，氧透過性高，對於眼組織的侵犯少。
[0080]3.擔載有藥物的交互層疊薄膜的製備方法
[0081]本發明的交互層疊薄膜，在適當的基體上，通過將相反電荷的高分子電解質(聚陽離子及聚陰離子)的層交互層疊來形成。
[0082]作為基體，可舉出矽基板、塑料基板、玻璃基板等，優選可舉出塑料基板。基板可具有與眼球曲率吻合的曲面。
[0083]層疊的方法，沒有限定，但優選可舉出，通過旋塗法、浸潰法、噴塗法等公知的膜形成法，將相反電荷的高分子電解質的層進行交互層疊的方法。
[0084]圖2表示使用旋塗法來製備擔載有藥物的交互層疊薄膜的方法的一例。
[0085]使用旋塗法時，例如，在基體上，將規定濃度(例如0.1~100mg/mL、優選0.2~ 50mg/mL、更優選0.3~20mg/mL)的高分子電解質(圖2中，殼聚糖),通過旋塗機以100~ 1000Orpm, I~60秒鐘(圖2中，4500rpm、15秒鐘)進行塗布後，直接使基體旋轉10~60秒鐘來乾燥，形成高分子電解質的層(圖2 (a))。接著，以同樣的方法在其上形成相反電荷的高分子電解質(圖2中，海藻酸鈉)的層(圖2 (b))。這樣操作，交互形成相反電荷的高分子電解質的層(圖2 (C))。
[0086]使用旋塗法時，各高分子電解質層的厚度，可通過改變高分子電解質溶液的濃度、 旋塗機的旋轉速度、旋塗機的旋轉時間、溫度、溼度等來控制。具體地說，通過使高分子電解質溶液的濃度較薄、提高旋塗機的旋轉速度、提高旋塗機的旋轉時間、提高溫度、提高溼度等使層的厚度較薄。
[0087]使用浸潰法的場合，將基板在高分子電解質(例如殼聚糖)的溶液中浸潰規定時間並將其附著於基板表面後，用洗滌液浸潰基板並除去過剩的高分子電解質。接著將該基板在相反電荷的高分子電解質(例如海藻酸鈉)的溶液中浸潰規定時間並將其附著於基板表面後，用洗滌液浸潰基板並除去過剩的高分子電解質。這樣操作可交互地形成相反電荷的高分子電解質的層。各電解質層的厚度，可通過改變各電解質溶液的濃度、粘度、浸潰時間、 浸潰溫度等來控制。通過降低濃度或粘度、縮短浸潰時間、提高浸潰溫度等可使層的厚度較薄。
[0088]使用噴塗法時，將高分子電解質(例如殼聚糖)的溶液以規定的噴霧條件、規定時間對基板進行噴霧並使其附著於基板表面後，將洗滌液以規定時間對基板噴霧並除去過剩的高分子電解質。接著以相反電荷的高分子電解質(例如海藻酸鈉)的溶液在規定的噴霧條件、規定時間噴霧該基板並使其附著於基板表面後，將洗滌液以規定時間對基板噴霧並除去過剩的高分子電解質。這樣操作交互地形成相反電荷的高分子電解質的層。各電解質層的厚度，可通過改變各電解質溶液的濃度、粘度、噴霧時間、洗滌時間等來控制。可通過降低濃度或粘度、使噴霧的液滴較小、使噴霧時間較短、使洗滌時間較長等使得層的厚度較薄。
[0089]如圖2(d)所示，本發明的交互層疊薄膜的製備方法，進而可包含形成其他的層(圖 2中，聚乙烯醇)的工序。其他的層，可通過滴加聚乙烯醇等後進行旋塗並乾燥來形成。其他的層的形成方法，並不限定於此，例如，可通過棒塗後乾燥、浸潰後乾燥等形成其他的層。[0090]通過以上的方法，可製備本發明的交互層疊薄膜。
[0091]接著，說明在上述製備的交互層疊薄膜上擔載藥物的方法。
[0092]首先，從基板剝離上述製備的交互層疊薄膜(圖2 (e))，反轉交互層疊薄膜(圖2 ⑴)。
[0093]進而，通過在交互層疊薄膜的表面上滴加藥物(圖2中拉坦前列腺素)並乾燥(圖 2 (g))，可形成擔載有藥物的交互層疊薄膜(圖2 (h))。藥物的擔載方法,並不限定於藥物溶液的滴加，例如，可通過旋塗藥物溶液、噴塗藥物溶液、棒塗藥物溶液等，在薄膜上擔載藥物。
[0094]圖2的方法中，舉例說明了在表面擔載有藥物的交互層疊薄膜的製備方法，但本發明並不限定於此，也可製備將藥物擔載於層間的交互層疊薄膜。將藥物擔載於層間的交互層疊薄膜，可通過在層疊工序之間(圖2 (b)~(C))插入擔載藥物的工序進行製備。擔載藥物的工序，與上述同樣，可通過例如滴加藥物並乾燥、旋塗藥物溶液、噴塗藥物溶液、棒塗藥物溶液等來進行，進而繼續交互層疊並反覆，以旋塗法、噴塗法、棒塗法製備藥物釋放控制用薄膜。 [0095]支持薄膜、保護薄膜及藥物釋放控制用薄膜，例如可以旋塗法、噴塗法、棒塗法來設置在本發明的交互層疊薄膜上。或者，可將預先製作的薄膜壓接於本發明的交互層疊膜上。保護薄膜，也可僅在交互層疊膜上設置，或在交互層疊薄膜與各種薄膜複合的薄膜上層疊來設置。
[0096]另外，對於藥物釋放控制用薄膜，如上所述，成為與本發明的交互層疊薄膜預先分離的狀態，可預先將藥物釋放控制用薄膜貼附於眼睛後，在其上貼附擔載有藥物的交互層疊薄膜。或者，可預先將交互層疊薄膜貼附於眼睛後，在其上貼附藥物釋放控制用薄膜，也可並用這些操作。
[0097]4.醫藥製劑
[0098]本發明的醫藥製劑，包含交互層疊薄膜和上述薄膜上擔載的藥物。本發明的醫藥製劑為外用藥，例如，用於將藥物給藥於眼、給藥眼表面、給藥眼瞼等的眼周圍。優選將藥物用於給藥於眼。
[0099]在本發明中，例如，藥物的給藥通過將薄膜狀的醫藥製劑貼附於眼睛來進行。
[0100]本發明的醫藥製劑用於將藥物給藥於眼時，作為藥物，可舉出，青光眼治療藥、抗菌劑、抗炎症劑、抗過敏劑等的以往作為滴眼藥給藥的藥物。優選藥物為青光眼治療藥。青光眼治療藥，作為有效成分包含例如，前列腺素類、P阻斷劑等的植物神經激動劑、或碳酸脫水抑制劑、細胞骨格控制劑等的滴眼治療劑，優選作為有效成分包含前列腺素類。作為前列腺素類，可舉出例如，拉坦前列腺素，比馬前列腺素，異丙基烏諾前列酮、曲伏前列腺素 (Travoprost)、他氟前列腺素(tafluprost)、另外作為前列腺素和0阻斷劑的配合劑的籲 9力A (Xalacom) (R)、曲伏前列素噻嗎洛爾(DuoTrav) (R)等，優選可舉出拉坦前列腺素。
[0101]這些藥物，除了有效成分以外，也可包含醫藥上容許的載體或添加物。作為這樣的載體及添加物，可舉出，水、醫藥上容許的有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、水溶性葡聚糖、羧甲基澱粉鈉、 果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、瓊脂、聚乙二醇、一縮二甘油、甘油、丙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、作為醫藥添加物容許的表面活性劑等。
[0102]本發明的醫藥製劑的給藥量，根據年齡、性別、體重、疾病的種類、症狀、給藥次數等而不同。例如，在成人(體重60kg)的青光眼治療中使用時，薄膜每Icm2擔載前列腺素類
0.45 u g ~ 5 u g (0.45 u g/cm2 ~5 u g/cm2)、優選 0.95iig ~5iig (0.95 u g/cm2 ~5 u g/ cm2)的醫藥製劑，例如，2日~30日一次，優選3日~20日一次，更優選7日~20日一次， 貼附於眼睛。
[0103]本發明的優選方式的醫藥製劑，細胞毒性少，且一次給藥的作用持續時間長。
[0104]本發明的優選方式的醫藥製劑，一次給藥的作用持續時間長，因此例如醫者可在患者每次到醫院時在醫院進行本發明的醫藥製劑的給藥，患者自身可以不給藥。
[0105]另外，本發明包含將本發明的醫藥製劑對需要治療疾病的對象進行給藥，並包含疾病的治療方法。對象為人、非人哺乳動物(小鼠、大鼠、兔子、狗、貓等)等，優選人。疾病例如為眼疾病(例如，青光眼、角膜炎、葡萄膜炎等)、結膜炎等，優選青光眼。醫藥製劑的給藥量等如前所述。
[0106]為了將2種以上的藥物給藥於患者，可將含有2種以上藥物的I種醫藥製劑給藥於對象，或者，將含有I種藥物的2種以上醫藥製劑給藥於對象。
[0107]本發明的幾個方式的醫藥製劑，如上所述，在與層疊藥物的交互層疊薄膜的一方表面相反的表面上包含支持薄膜層。此時，使層疊上述藥物的一方表面側接觸眼，其後，通過除去相反表面的支持薄膜貼附於眼睛，從而進行上述醫藥製劑的給藥。支持薄膜為聚乙烯醇等水溶性時，支持薄膜的除去，可通過生理鹽水等洗滌等來進行。或者，也可原樣放置以淚液自然地除去。
[0108]進而，本發明提供用於製造醫藥製劑的、擔載有藥物的交互層疊薄膜的用途。醫藥製劑及擔載藥物的交互層疊薄膜的說明，如前所述。
[0109]實施例
[0110]以下，舉出實施例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於這些實施例。
[0111]實施例1:擔載了藥物的交互層疊(LbL)納米片的製備方法
[0112]全部的操作，在淨化室(10000級別)內設置旋塗機(Optico at MS_A150、MIKASA) 來進行。將娃基板(KST World公司制)切為2cmX2cm,在硫酸/過氧化氫水(3/l、v/v)中浸潰10分鐘後，用去尚子水(電阻率18MQ cm)洗漆。
[0113]將該基板設置於旋塗機中，滴加殼聚糖溶液(Mw:88kD，f力3人今D公司制， lmg/mL, lv/v%乙酸/0.5M NaCl水溶液)150 U I並進行旋塗(4500rpm，15秒鐘)後，用去離子水洗滌2次基板，直接將其旋轉並乾燥30秒鐘(圖2 (a))。接著滴加海藻酸鈉溶液(Mw:106kD，f力9 47夕公司制，lmg/mL，0.5M NaCl水溶液)150 並進行旋塗 (4500rpm, 15秒鐘)後，用去離子水洗滌2次基板，直接將其旋轉並乾燥30秒鐘(圖2 (b))。 反覆進行殼聚糖與海藻酸鈉的旋塗，製備由10.5對(21層)構成的LbL納米片(圖2 (C))。 用原子間力顯微鏡(AFM) NanoScale Hybrid microscope, Keyence公司，輕敲模式)測定膜厚時為41±lnm (圖3)。
[0114]在LbL納米片上滴加聚乙烯基醇(PVA)水溶液(Mw:22，000，關東化學公司制， 100mg/mL)0.5mL並乾燥，在LbL納米片上形成PVA薄膜(室溫，一夜)(圖2 (d))。從矽基板將LbL納米片連帶PVA薄膜進行剝離(圖2(e))，使PVA薄膜側為下側貼附於其他的矽基板上(圖2 (f))。在上面的LbL納米片上滴加拉坦前列腺素溶液(Mw:432.6,SIGMA, lmg/mL 甲醇)IOul並進行乾燥(圖2 (g))，製備拉坦前列腺素擔載量2.5 y g/cm2的納米片(圖2 (h))。拉坦前列腺素的擔載狀態用AFM進行觀測時，確認擔載了平均厚度為248±58nm且平均尺寸為6.2± I y m的拉坦前列腺素的凝集物，由此製備了擔載拉坦前列腺素LbL納米片(圖4)。將擔載拉坦前列腺素LbL納米片從矽基板連帶PVA —起剝離供以下的實施例。
[0115]實施例2:擔載拉坦前列腺素LbL納米片的釋放舉動的測定(I)[0116]將以實施例1的方法製備的擔載拉坦前列腺素LbL納米片(Ixlcm2)貼附於孔板(6 孔板[平底]，P06F01S，^ ^ 上，使得拉坦前列腺素擔載面在下或者上(圖5 (a) (b))。 用帶封閉其周圍，以使不發生由橫向的漏出。在此添加5mL的生理食鹽水。浸潰擔載拉坦前列腺素LbL納米片。浸潰30分鐘後將板內的生理食鹽水全回收，另外加生理食鹽水5mL 進行再浸潰。將其由最初的浸潰開始時間開始I小時、2小時、3小時、6小時、24小時後同樣地反覆回收。將回收的試樣使用 Latanoprost EIA kit (Cayman Chemical Item Number 516811)通過酶標儀(測定波長:入=405-420nm)來定量。拉坦前列腺素在上面時，拉坦前列腺素約30分鐘左右大致全面釋放(圖6 (a))，拉坦前列腺素在下面時拉坦前列腺素緩緩釋放,約24小時大致全量釋放(圖6 (b))。
[0117]實施例3:擔載拉坦前列腺素LbL納米片的藥理效果的評價
[0118]藥理效果的評價中，使用大鼠(子\ 一文 ')一公司，夕一(Wister)種)。
[0119]將以實施例1的方法製備的擔載或非擔載拉坦前列腺素LBL納米片(約3X3mm) 貼附於大鼠的角膜上。並且在貼附前以及貼附後第I日、第2日、第3日、第4日、第5日、 第6日、第7日、第8日、第9日、第10日及第17日測定眼壓。
[0120]在這裡，眼壓使用作為7 ^7 7 ^ > F公司制的小型動物用眼壓測定機的卜7 (TonoLab)進行測定的。測定是在自動可靠性判定中判斷為可靠性高的測定反覆
進行3次，取其平均值。
[0121]其結果，使用擔載拉坦前列腺素LBL納米片時，大鼠的眼壓在第I日~第5日時點，與使用非擔載拉坦前列腺素LBL納米片時相比有意義地下降(圖7，8)。即，擔載拉坦前列腺素LBL納米片，可使拉坦前列腺素的降低眼壓作用持續5日。相對於此，將拉坦前列腺素進行滴眼時，如7 了 4籲一公司資料記載的那樣，只可使拉坦前列腺素的降低眼壓作用持續I日左右。因此，使用擔載拉坦前列腺素LBL納米片時，拉坦前列腺素的降低眼壓作用持續時間與使用滴眼藥時相比，可大幅地變長。
[0122]實施例4:擔載拉坦前列腺素LbL納米片的組織毒性的評價
[0123]組織毒性的評價中，使用千\ 一>文' ')八一公司、々^ 7夕一 (Wister)種大鼠以及才U工 > 夕 >酵母公司制的紐西蘭白兔。
[0124]將以實施例1的方法製備的擔載或非擔載拉坦前列腺素納米片貼附於大鼠或兔子的角膜及結膜。用作為I種實體顯微鏡在眼科檢查中常用的狹縫燈顯微鏡來研究納米片貼附後的I天后、3天後及7天後的組織毒性。
[0125]在納米片貼附後任一時點，大鼠及兔子都得到以下的結果。
[0126]納米片貼附眼睛，沒有發現眼表面的充血、角膜障礙、前房內炎症等(圖9(a)(b))。 在這裡，圖9 (a)是添加擔載拉坦前列腺素LBL納米片後5日後的兔子的角膜標本，另一方面，圖9 (b)是貼附擔載拉坦前列腺素LBL納米片後7日後的大鼠的角膜標本。[0127]另外，在貼附納米片後觀察大鼠與兔子的行動，但沒有發現被認為是由於貼附納米片引起的行動的變化。大鼠與兔子完全沒有顯示出騷撓行動等，因此可以認為納米片賦予這些動物良好的裝配使用感。這被認為是由於以下原因:納米片非常薄且片埋於淚液層中因此未賦予動物異物感，納米片的氧透過性高因而對於眼組織的侵襲少等原因。
[0128]這些結果在擔載及非擔載拉坦前列腺素納米片中都同樣。
[0129]實施例5:擔載拉坦前列腺素LbL納米片的藥理舉動的評價
[0130]將以實施例1的方法製備的擔載拉坦前列腺素LBL納米片(0.25cm2)貼附於白色兔子。接著在貼附後取樣第I日、3日、7日的眼房水。眼房水的採取是從作為角膜與鞏膜的轉移部的環部將帶有ImL的注射筒的30-gauge的針刺入前房內，十分注意地進行吸引以避免混入淚液等眼表面的液性物質。取樣量為平均0.15mL左右。
[0131]取樣的試樣濃度使用Latanoprost EIA kit (Cayman Chemical Item Number 516811)通過微孔板檢測儀(測定波長:入=405-420nm)進行測定(圖10)。貼附後I日(24 小時)及3日(72小時)的拉坦前列腺素濃度為52.1nM和49.4nM，貼附後第7日的拉坦前列腺素濃度為5.5nm。現在臨床上使用的拉坦前列腺素滴眼液的場合，據報告眼睛房水中的藥物濃度在滴眼後24小時的時候約為0.5nM，是擔載拉坦前列腺素LBL納米片的約為百分之一這樣低的值，進而滴眼劑24小時以後的藥物濃度為擔載拉坦前列腺素LBL納米片檢測得到的下限值以下的值。因此擔載拉坦前列腺素LBL納米片與以往的滴眼藥相比，藥物由納米片長期緩慢釋放於眼睛，經過非常長的時間可維持高的前房內藥物濃度，由此可長時間持續降低眼壓的作用。
[0132]如以上的實施例所示，含拉坦前列腺素納米片在眼表面未顯示明顯的細胞毒性， 一次貼附，可長時間持續拉坦前列腺素的降低眼壓作用。因此可知，`本發明的優選方式的醫藥製劑，一次給藥的藥物作用持續時間較長。
【權利要求】
1.一種醫藥製劑，其包含:將聚陽離子和聚陰離子進行交互層疊的交互層疊薄膜，和擔載於所述交互層疊薄膜的對眼睛給藥的I種以上的藥物。
2.根據權利要求1所述的醫藥製劑，所述聚陽離子為殼聚糖。
3.根據權利要求1或2所述的醫藥製劑，所述聚陰離子為海藻酸鈉。
4.根據權利要求1~3的任一項所述的醫藥製劑，所述交互層疊薄膜在未擔載藥物的狀態下，膜厚為5nm~500nm。
5.根據權利要求1~4的任一項所述的醫藥製劑，所述交互層疊薄膜的聚陽離子與聚陰離子的層疊數為2~50層。
6.根據權利要求1~5的任一項所述的醫藥製劑，所述交互層疊薄膜的形狀為四邊形、圓形、橢圓形、多納圈形或環形。
7.根據權利要求1~6的任一項所述的醫藥製劑，所述藥物通過層疊於所述交互層疊薄膜的一方表面被擔載。
8.根據權利要求1~7的任一項所述的醫藥製劑，以0.25 μ g/cm2~25 μ g/cm2的量擔載所述藥物。
9.根據權利要求1~8的任一項所述的醫藥製劑，所述I種以上的藥物為I種以上的青光眼治療用藥物。
10.根據權利要求9所述的醫藥製劑，所述I種以上的青光眼治療用藥物為選自前列腺素類、β阻斷劑及碳酸脫水抑制劑所組成的組中的至少I種以上的藥物。
11.根據權利要求10所述的醫藥製劑，所述I種以上的青光眼治療用藥物為拉坦前列腺素。
12.根據權利要求1~11的任一項所述的醫藥製劑，所述交互層疊薄膜，在至少一方的表面，進一步包含作為支持薄膜層的聚乙烯醇的層。
13.根據權利要求12所述的醫藥製劑，在與層疊有所述藥物的一方表面相反的表面包含所述支持薄膜層。
14.根據權利要求13所述的醫藥製劑，使層疊所述藥物的一方表面側接觸眼睛，其後通過除去相反的表面的支持薄膜，將所述醫藥製劑貼附於眼球。
15.根據權利要求7~14的任一項所述的醫藥製劑，在層疊有所述藥物的一方表面上，進一步包含藥物釋放控制用薄膜，所述藥物釋放控制用薄膜由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯或它們的任意組合的共聚物形成。
16.根據權利要求1~14的任一項所述的醫藥製劑，將由聚乙酸乙烯酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯或它們的任意組合的共聚物形成的藥物釋放控制用薄膜貼附於眼睛後，在該藥物釋放控制用薄膜上，貼附擔載有所述藥物的交互層疊薄膜。
【文檔編號】A61K47/34GK103561769SQ201280017395
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月23日 優先權日:2011年4月8日
【發明者】武岡真司, 柏木賢治, 藤枝俊宣, 齋藤晃廣, 羽生田博貴 申請人:納米西泰有限公司