含有依地普侖草酸鹽的結晶組合物的製作方法

2023-07-18 03:03:41

專利名稱：：含有依地普侖草酸鹽的結晶組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及化合物依地普侖(escitalopram)(INN-命名)草酸鹽的結晶製劑，依地普侖是已知的抗抑鬱藥西酞普蘭(citalopram)的S-對映異構體，即，(S)-l-[3-(二曱基氨基)丙基-l-(4-氟苯基)-l,3-二氫-5-異苯並呋喃腈草酸鹽。
背景技術：
：西酞普蘭是公知的抗抑鬱藥，具有以下結構其是選擇性中樞活性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑鬱活性。西酞普蘭首次在DE2，657，013(對應於US4，136，193)中公開，該專利公開描述了通過一種方法製備西酞普蘭，並筒述了可用於製備西酞普蘭的其它方法。製備的西酞普蘭分別作為草酸鹽、氫溴酸鹽和鹽酸鹽以結晶形式被分離。另外，西酞普蘭鹼以油狀物的形式獲得(B.P.175■C/0.03mmHg)。該專利公開還簡述了含有西酞普蘭的鹽的片劑的生產。西酞普蘭分別以氫溴酸鹽和鹽酸鹽的形式上市。依地普侖，其藥學活性以及結晶依地普侖草酸鹽在美國專利4，943，590中公開。簡述了製備依地普侖的藥學製劑的方法。西酞普蘭作為片劑在若干國家上市，片劑通過壓縮經過造粒的西酞普蘭氫溴酸鹽、乳糖和其它賦形劑製備。3普遍認可使用具有重現性的組合物製備片劑要求所有的幹組分具有良好的流動性。在有些情況下，當活性成分具有良好的流動性，則片劑可通過直接壓縮各組分製得。然而，在很多情況下，活性物質的粒徑較小，活性物質內聚或具有較差的流動性。此外，具有較小粒徑的活性物質與具有較大粘徑的賦形劑混合時，通常在壓片過程中發生分離或反混合(de-mix)。小粒徑和流動性差的問題通常通過增大活性物質的粒徑得以解決，通常通過將單獨的活性成分、或將活性成分與填料和/或其它常規片劑組分的組合進行造粒。一種造粒方法為"溼法"造粒。使用該方法時，混合乾燥的固體(活性成分、填料、粘合劑等等)並用水或其它潤溼劑(如醇)潤溼，從潤溼的固體形成團塊或顆粒。繼續進行溼法造粒過程直到獲得所需的均一粒徑，並對經過造粒的產品進行乾燥。可以代替"溼法"造粒使用的方法是"熔融"造粒，該方法還被稱作為"熱塑"造粒法，其中使用低熔點固體作為造粒劑。最初，將乾燥的固體混合併加熱直到粘合劑熔融。當粘合劑液化並遍布於整個粒子表面時，粒子將彼此附著並形成顆粒。粘合劑在冷卻時固化，形成幹粒子產品。溼法造粒和熔融造粒都是能源消耗量大的單元操作，要求複雜和昂貴的設備以及專門技術。然而，如果活性成分具有適當的流動性，則可以免除造粒步驟，可通過直接壓縮製備片劑，這是相對便宜的生產方法。製備西酞普蘭氫溴酸鹽所用的方法產生具有約2-20nm極小粒徑的產品，正如許多具有較小粒徑的其它粒子產品那樣，該產品具有非常差的流動性。因此，為了在壓片過程中實現西酞普蘭氫溴酸鹽的適當的定量給料，考慮必需生產具有較大粒徑和改善的流動性的西酞普蘭氫溴酸鹽顆粒。上市的西酞普蘭片劑是由經過造粒的西酞普蘭氫溴酸鹽和各種賦形劑製備的片劑。成鹽性。例如，目前已知的唯一的藥學結晶鹽是草酸鹽，而西酞普蘭外消旋物還形成結晶氫溴酸鹽和鹽酸鹽。結晶依地普侖氫溴酸鹽目前在W02004/056791Al中公開。依地普侖草酸鹽產品，該產品如美國專利4,943,590所述從丙酮結晶製得，與上述的西酞普蘭氫溴酸鹽產品一樣，該產品具有約2-20nm的極小粒徑，同樣具有較差的流動性。WO03/0006727>開了通過在酸性條件下關環反應從化合物R-4-[4-(二曱基氨基)小(4'-氟苯基)-l-羥基丁基]-3-(羥基曱基)-苄腈製備外消旋的以及對映純的西酞普蘭的方法。WO03/011278公開了具有至少4(Him粒徑的依地普侖草酸鹽的結晶粒子。還公開了製備所述結晶粒子的方法和包括所述結晶粒子的藥物組合物。本發明的發明人現在令人驚訝地意識到，如果根據WO03/000672公開的方法製備的依地普侖根據WO03/0112787>開的方法作為草酸鹽形式沉澱，則獲得的粒徑顯著小於那些從S-4-[4-(二甲基氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥基丁基-3-(羥基曱基)-苄腈經由在鹼性條件下的不穩定酯的關環反應和在相同沉澱條件下沉澱獲得的依地普侖的粒徑。本發明的發明人另外還意識到，依地普侖草酸鹽結晶粒徑的減少與特定雜質Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-苄腈的存在有關，與經由在鹼性條件下的不穩定酯的關環反應相比，該雜質是酸性關環反應所特有的。鑑於直接壓片與涉及造粒步驟的方法相比更簡單和更便宜的事實，仍需要大的依地普侖或其藥學可接受的加成鹽的晶體。實驗室研究和全面研究目前已得到了生產依地普侖草酸鹽的大結晶粒子(即，粒徑可與填料粒徑相比的粒子)的新穎和創造性的方法，通過在草酸鹽結晶之前減少依地普侖溶液中Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羥基-甲基-千腈的量的新穎和創造性的方法進行。所述粒子可用於直接壓縮片的生產。也可用所述大顆粒對膠嚢以準確劑量進行裝嚢。
發明內容本發明的一方面提供具有寬泛粒徑分布的依地普侖草酸鹽的結晶粒子，所述粒子適用於直接壓片中。本發明的第二方面提供具有至少0.01。/。(w/w)的Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基曱基-千腈的依地普侖草酸鹽的大結晶粒子，所述粒子適用於直接壓片中。本發明的第三方面提供含有依地普侖草酸鹽結晶粒子的新的藥物單位劑型，其中所述粒子具有寬泛的粒徑分布並且所述單位劑型可為優選通過直接壓片製備的片劑，或為膠嚢。本發明的第四方面提供生產具有寬泛粒徑分布的依地普侖草酸鹽的大結晶粒子的方法。本發明的第五方面提供生產依地普侖草酸鹽的大結晶粒子的方法，包括在依地普侖溶液中減少舍羥基的雜質的量並使得到的依地普侖以草酸鹽的形式結晶。本發明的第六方面提供用於減少西酞普蘭或者依地普侖溶液中含羥基的雜質的量的方法。發明詳述本發明特別地包括以下單獨或組合的方面。依地普侖草酸鹽的結晶粒子在中值粒徑和在95%分位點處的粒徑的比小於0.42,優選小於0.40。這種粒子適用於固體單位劑型中。依地普侖草酸鹽的結晶粒子的中值粒徑為至少20pm，E-或Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-千腈的含量為至少0.01%(w/w)，晶體的中值粒徑優選為至少4(Him，更優選在50-200nm範圍內。這種粒子適用於固體單位劑型中。依地普侖草酸鹽的結晶粒子的中值粒徑為至少20pm並從溶液中結晶，其中在結晶前E-或Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羥基甲基-苄腈的含量相對於依地普侖為至少0.01%(w/w)，晶體的中值粒徑優選為至少4(Him，更優選在50-200nm範圍內。這種粒子適用於固體單位劑型中。固體單位劑型包括依地普侖草酸鹽的結晶粒子，其中所述依地普侖草酸鹽的結晶粒子如上所述根據本發明製備。包括依地普侖草酸鹽的結晶粒子的固體單位劑型從如上所述根據本發明的依地普侖草酸鹽的結晶粒子製備。如上所述的依地普侖草酸鹽的結晶粒子的生產方法包括以下步6a)用羥基清除劑處理含依地普侖和一種或多種含羥基的雜質的溶液；b)從所述含羥基的雜質和所述羥基清除劑的反應產物中分離出依地普侖；c)如果依地普侖未處於其草酸鹽形式下，則任選將依地普轉化成其草酸鹽的形式；d)如果依地普侖未處在溶劑體系中，則任選將依地普侖轉移到適於結晶法的溶劑體系中；和e)從第一溫度到第二溫度逐漸冷卻在所述適當的溶劑體系中的依地普侖草酸鹽的溶液，同時保持受控冷卻模式，並在所述冷卻期間通過加入依地普侖草酸鹽的晶體對所述依地普侖草酸鹽的溶液引晶，然後在所述第二溫度保持一定時間。如上所述的依地普侖草酸鹽的結晶粒子的生產方法包括以下步驟從笫一溫度到第二溫度逐漸冷卻在適當的溶劑體系中的依地普侖草酸鹽的溶液，同時保持受控冷卻模式，並在所述冷卻期間通過加入依地普侖草酸鹽的晶體對所述依地普侖草酸鹽的溶液引晶，然後在所述第二溫度保持一定時間，其中所述依地普侖的溶液包括相對於結晶批料總重量為至少1ppm，特別是至少10ppm，更特別是至少0.01重量％的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基-甲基-千腈。減少西酞普蘭或依地普侖中的含羥基的雜質的量的方法包括以下步驟a)用羥基清除劑處理含西酞普蘭或依地普侖與一種或多種所述雜質的溶液；b)從所述含羥基的雜質和所述羥基清除劑的反應產物中分離出所述西酞普蘭或者依地普侖。將依地普侖、填料和其它藥學可接受的賦形劑直接壓縮成片具有較大的優點，避免了造粒和乾燥步驟。此外，由於免除了造粒步驟，不再需要加入粘合劑。本文使用的"依地普侖草酸鹽"是指包括依地普侖、草酸和任選的水的任意加成鹽。這種鹽的例子是依地普侖的草酸氬鹽，即，包括每分子草酸為一分子依地普侖的鹽，以及依地普侖的草酸鹽，即，每分子草酸為二分子依地普侖的鹽。本文使用的"結晶粒子"是指單個結晶、集合體和團粒的任何組合。本文使用的"直接壓片"是指通過壓縮活性成分和賦形劑的單一混合物製備的固體單位劑型，活性成分不需經歷目的在於將它們包埋在較大粒子中並改善其流動性的中間造粒步驟。本文使用的"粘合劑，，是指可用於溼法或幹法造粒並在造粒產品中充當粘合劑的試劑。本文使用的"粒徑分布"是指通過在SympatecHelos設備中在1bar的分散壓力下通過雷射衍射測量的當量球徑的累積體積尺寸分布。"中值粒徑"、"MPS"和"X50"每個相應地是指所述粒徑分布的中位數或者50%分位點處的值。"X10"和"X95"分別相應地是指10%和95%的分位點處的值。"X10/X50"和"X50/X95"分別是指X10與X50、X50與X95的比。粒徑分布可為單峰型，即，密度體積尺寸分布僅僅含有一個峰；雙峰型，即，密度體積尺寸分布舍有兩個峰；或多峰型，即，密度體積尺寸分布含有超過兩個的峰。如果結晶粒子是單一的晶體和集合體或者團粒的混合物，則粒徑分布可特別地為雙峰型或者多峰型。本文使用的"回流溫度"是指溶劑或者溶劑體系在大氣壓力下回流或沸騰的溫度。本文使用的"冷卻模式，，是指結晶體批料的溫度-時間函數本文使用的"冷卻速率"是指每時間單位的溫度降低。本文使用的"羥基清除劑"是指可與羥基反應並將羥基轉變成另一取代基的分子或者反應物。羥基清除劑優選被選擇為使得由羥基轉變成的取代基促進從依地普侖或者西酞普蘭中分離出轉變的分子或者雜質。羥基清除劑優選選自在溫和條件下與羥基迅速反應而對西酞普蘭或者依地普侖無影響的那些物質。羥基清除劑的例子為環酐、POCl3、PC15、POBr3、PBr5、POI3、PIs、BC13、BBr3和BI3，所有這些物質將酸性基團引入到雜質分子中，從而可通過從有機溶劑被提取到鹼性水溶液中而與西酞普蘭和/或依地普侖分離。因此，在本發明的一個方案中，依地普侖草酸鹽的結晶粒子的中值粒徑為至少20nm，特別是至少40frni，優選在50-200jim範圍內。8因此，在本發明的具體實施方案中，依地普侖草酸鹽的結晶粒子的粒徑分布為雙峰型或多峰型，並且在最低粒徑處的峰位於至少2(Him，特別是至少40pm，優選在50-20(Hmi範圍內的粒徑。在一個方案中，依地普侖草酸鹽晶體包括相對於依地普侖為至少0.0ln/o(w/w)的E-或Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基曱基-苄腈。在具體實施方案中，E-或Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-千腈在晶體中的含量為0.01到0.3%，更特別地為0.02到0.2%,最特別地為0.03到0.1%。在具體實施方案中，含羥基的雜質為Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁小烯基)-3-羥基曱基-苄腈。在另一具體實施方案中，含羥基的雜質為E-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-苄腈。依地普侖草酸鹽晶體的流動性、分離性和反混合性和由此的用於直接壓片的適合性除了依靠中值粒徑之外，還依靠粒子的側分布。對於某些目的，如溼法造粒具有寬泛的粒徑分布是有利的。小粒子在溼法造粒期間可能溶解然後在乾燥時在較大晶體之間固化並由此賦予造粒產品以強度。此外，在某些壓片方法如幹法造粒(壓實)中，希望具有寬泛的粒徑分布，從而增加粒子的充填效率，並由此增加固有的結合能力。本發明的另一方面提供減少西酞普蘭、依地普侖或者R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物中的含羥基的雜質的量的方法。將含有含羥基的雜質如E-或Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-節腈的西酞普蘭、依地普侖或者R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物溶於適當的溶劑如無水甲苯中。將一定量的足夠清除含羥基的雜質的羥基清除劑如環酐如琥珀酸酐添加到溶液中，然後在適當的溫度如下攪拌混合物，攪拌持續適當的階段如120分鐘。然後以適當的方式從西酞普蘭、依地普侖或者R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物中分離雜質。本領域的技術人員了解這種方法。如果雜質變成酸性化合物，如通過與環酐，優選與環狀Cu8-酐，更優選與琥珀酸酐反應，可通過在有機溶劑和水相之間、特別是在有機溶劑和鹼性水相之間進行分離。水和鹼如氨水被添加以達到適當的pH，如pH-10，5-11，0。分離各相，有機相用水洗滌。蒸發有機相，得到西酞普蘭、依地普侖或者R-和S-9西酞普蘭的非外消旋混合物。在本發明的具體實施方案中，提供減少西酞普蘭中含羥基的雜質的量的方法。在本發明的另一個同樣具體的方案中，提供減少依地普侖中含羥基的雜質的量的方法。在本發明的又一同樣的具體實施方案中，提供減少R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物中的含羥基的雜質的量的方法。在本發明的另一方面，上述的並適用於固體單位劑型中的依地普侖草酸鹽的結晶粒子從依地普侖草酸鹽在適當的溶劑體系中的溶液中結晶。所述結晶粒子可特別地具有中值粒徑和在95°/分位點處的粒徑的比小於0.42,優選小於0.40;和/或具有至少20pm,優選至少20nm，更優選在50-20(Him的範圍內的中值粒徑。在具體實施方案中，所述結晶粒子具有中值粒徑為至少2(Him且E-或Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-;U烯基)-3-羥基甲基-千腈的含量為至少0.01%(w/w)。所述溶劑體系可以包括一種或多種醇和任選的水，優選溶劑體系為乙醇。依地普侖草酸鹽優選溶於溫度在501C到溶劑體系的回流溫度之間、優選60'C到回流溫度之間，更優選從70匸到回流溫度之間的溶劑體系，適當地，依地普侖草酸鹽在回流溫度溶解。依地普侖的藥學可接受的鹽的使用量和溶劑的使用量優選相當於溶質:溶劑的重量比在0.05:1到0.6:1的範圍內，更優選在0.1:1到0.5:1的範圍內，最優選在0.2:1到0.4:1的範圍內。依地普侖草酸鹽的溶液逐漸地冷卻到晶體從母液析出的溫度，為0-20C，優選0-15X:,更優選7-15"C，同時保持受控冷卻模式，使得在初始冷卻階段內的冷卻速率不超過0.6'C/分鐘，優選維持冷卻速率在0.2-0.4t:/分鐘範圍內，所述的初始冷卻階段延長直到結晶體批料的溫度低於60"c，優選低於50t:，更優選低於40x:，可適當地在整個冷卻過程中保持該冷卻速率。結晶批料通過在冷卻期間添加至少一次依地普侖草酸鹽的晶體而引晶，以避免與依地普侖草酸鹽有關的過度的過飽和現象並引起自髮結晶形成小的結晶粒子。引晶優選重複進行，從而確保在冷卻期間結晶依地普侖草酸鹽的恆定存在；適當地，結晶批料可進行半連續式引晶，直到開始結晶。結晶批料任選在所述第二溫度保持一定時間，在此期間可發生晶體生長。在具體實施方案中，所述保持時間為至少1小時，優選4-24小時，更優選6-12小時。最後，10使用常規的分離技術如過濾從母液分離出依地普侖草酸鹽的結晶粒子。在具體實施方案中，依地普侖草酸鹽從中結晶的溶液包括至少0.01%的E-或Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-千腈。在具體實施方案中，E-或Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基-甲基千腈在晶體中的量為0.01到0.5%，更優選0.01到0.3%,甚至更優選0.02到0.2%，最優選0.03到0.1%。在具體實施方案中，含羥基的雜質為Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-千腈。在另一具體實施方案中，含羥基的雜質為E-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-苄腈。在另一具體實施方案中，將要作為依地普侖草酸鹽結晶的依地普侖是一生產方法的產品，該生產方法包括上述的用於通過與羥基清除劑反應而減少含羥基的雜質的含量的方法。上述的用於減少含羥基的雜質的量的方法和結晶可以彼此組合和/或與用於分離外消旋的西酞普蘭和/或S-或R-西酞普蘭的方法組合，所述分離方法將具有超過50。/。的異構體之一的R-和S-西酞普蘭的混合物分離成為外消旋的西酞普蘭級分和/或含有少量的另一種異構體的S-西酞普蘭或R-西酞普蘭級分，根據引入本文作為參考的WO03/000672的方法所述。這種組合包括但不限於羥基清除，然後依地普侖草酸鹽結晶；羥基清除，然後分離外消旋的西酞普蘭和依地普侖，然後依地普侖草酸鹽結晶；分離外消旋的西酞普蘭和依地普侖，然後羥基清除，然後依地普侖草酸鹽結晶；和分離外消旋的西酞普蘭和依地普侖，然後依地普侖草酸鹽結晶。在本發明的一個方案中，依地普侖通過包括在酸性條件下R-4-[4-(二甲基氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥基-丁基]-3-(羥基甲基)-苄腈的關環反應方法製備，如引入本文作為參考的WO03/000672所公開的。在本發明的一個方案中，本發明涉及從依地普侖草酸鹽的結晶粒子和藥學可接受的賦形劑的混合物製備的片劑，其中所述依地普侖草酸鹽的結晶粒子如上所述根據本發明製備。所述片劑可通過以下製片方法之一生產直接壓片、幹法造粒(壓實)、溼法造粒或熔融造粒。ii在具體實施方案中，片劑通過直接壓片製備。在另一個具體實施方案中，片劑通過幹法造粒(壓實)製備。在又一個具體實施方案中，片劑通過溼法造粒製備。在又一個具體實施方案中，片劑通過熔融造粒製備。在具體實施方案中，片劑進行包衣。在另一個方案中，本發明涉及通過將依地普侖草酸鹽的結晶粒子和藥學可接受的賦形劑的混合物填充到膠嚢中製備固體單位劑型，其中所述依地普侖草酸鹽的結晶粒予如上所述根據本發明製備，優選膠嚢為硬明膠膠嚢。優選本發明的固體單位劑型不含有粘合劑。本發明的固體單位劑型可以含有以依地普侖鹼計算的1-60%w/w的活性成分，特別是以依地普侖鹼計算的4-40%w/w的活性成分，更特別是以依地普侖鹼計算的1-30%w/w的活性成分，更特別是以依地普侖鹼計算的4-20%w/w的活性成分，和最特別是以依地普侖鹼計算的6-10%w/w的活性成分。適當地，本發明的固體單位劑型可以舍有以依地普侖鹼計算的8%w/w的活性成分。本發明的固體單位劑型可含有選自以下的填料乳糖或其它糖，如山梨醇、甘露醇、葡萄糖和蔗糖，磷酸鈣(二元的、三元的、含水的和無水的)，澱粉，改性澱粉，微晶纖維素，硫酸4丐和/或碳酸釣。在優選方案中，本發明的固體單位劑型不含乳糖。適當地，填料為微晶纖維素如ProSolvSMCC90(由PenwestPharmaceuticals生產)或AvicelPH200(由FMCCorporation生產)。除了活性成分和填料之外，固體藥物單位劑型可包括各種其它常規的賦形劑，如崩解劑和任選的少量的潤滑劑、著色劑和甜味劑。本發明使用的潤滑劑可適當地為選自金屬硬脂酸鹽(鎂、釣、鈉)、硬脂酸、蠟、氫化植物油、滑石和膠態氧化矽中的一種或多種。優選地，潤滑劑選自滑石、硬脂酸鎂或者硬脂酸鈣中的一種或多種。適當地，潤滑劑為滑石和硬脂酸鎂的組合。固體單位劑型中硬脂酸鎂的重量百分數優選為0.4%到2%，更優選0.7%到1.4%。在具體實施方案中，固體單位劑型基本上不含乳糖。崩解劑包括澱粉羥基乙酸鈉、交聯羧甲纖維素、交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素、改性玉米澱粉、預膠化澱粉和天然澱粉。適當的崩解劑為crosscarmellose如由FMC生產的Ac-Di-Sol。任選地，本發明的固體藥物單位劑型可進行包衣。適當地，包衣為基於常規塗層混合物如由Colorcon生產的OpadryOY-S-28849的薄膜包衣。本發明的固體藥物單位劑型可通過常規方法使用具有驅動式餵料能力的壓片機製備。本發明的填充的硬明膠膠嚢可通過常規方法使用適合填充粉末的膠嚢填充器製備。具體實施方式實施例在下文中，本發明通過實施例進行i兌明。然而，這些實施例僅僅意在說明本發明，不能將其認為是對本發明的限制。實施例l:通過琥珀酸酐清除含羥基的雜質將含有0.6%的Z-4-(4-二曱基氨基-l-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基曱基-苄腈的R-和S-西酞普蘭(55，5g)的混合物溶於無水曱苯(145，0g)。將琥珀酸酐(0，5g)添加到溶液中，混合物在45"C攪拌120分鐘，添加水(230ml)和氨水(25重量％)(3ml)(pH=10，5-11，0)。分離各相併用水(3x120ml)洗滌甲苯相。蒸發甲苯相，得到53，0g(95%)。產品含有0，06%的Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羥基曱基-千腈。實施例2:以生產規模進行依地普侖草酸鹽的結晶根據如下所述的過程，許多的依地普侖草酸鹽的粗品批料以生產規模進行重結晶。各批料包括a)依地普侖的製備為根據WO03/000672所述進行R-形的二醇前體的酸性關環反應、然後根據實施例1所述的方法通過生產規模方式清除含有羥基的雜質，然後如WO03/000672所述分離外消旋的西酞普蘭和依地普侖。這些批料含有Z-4-(4-二甲基氨基-l-(4-氟苯基)-丁小烯基)-3-羥基甲基-爺腈，通常相對於依地普侖為0.05%(w/w)。這些批料稱為R-二醇批料。b)依地普侖的製備，如美國專利4，943，590所述通過經由在鹼性條件下的活化酯的形式從S-形的二醇前體的關環反應製備。這些批料不含有Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-l-烯基)-3-羥基甲基-苄腈。這些批料稱為S-二醇批料；生產過程將100kg到300kg的依地普侖草酸鹽粗品添加到第一反應器(R1)中，將相對於每千克(Kg)依地普侖草酸鹽粗品為4,1-4,3L的乙醇加入到Rl中，溶液混合併加熱到沸點(-80。C)。當所有物質溶於溶液中時，將其通過過濾器轉移到第二反應器(R2)中，開動R2上的攪拌器(40-60rpm)，溶液再一次被加熱到沸點。當所有物質溶於R2中時，開始自動冷卻，根據表l的冷卻速率逐漸進4亍冷卻。表l:在依地普侖草酸鹽重結晶期間自動冷卻的冷卻速率選點間隔「c速率['c/分鐘Above70,00.15170.0-66.00.25066.0-歸0.300歸—56.40.32756.4—52.00.40052.0—47.60.55047.6—35.00.70035.0-10.00.830當溫度每降低3匸，加入0.02-0.04千克的依地普侖草酸鹽用於溶液的引晶，直到觀察到結晶。溶液自動冷卻到15'C。將懸浮液泵送到過濾器乾燥器中，在其中進行洗滌和乾燥，如果不立即轉移懸浮液，則必需保持溫度在0-15C。濾餅真空乾燥，當濾餅乾燥時，其用相對於每千克依地普侖草酸鹽粗品裝料為1，1-1，2L的乙醇洗滌，濾餅再次乾燥，將濾餅加熱進行最終乾燥，持續12小時，溫度=50-60X:，壓力<0.13Bar(絕對)。騰空過濾器乾燥器並將依地普侖草酸鹽轉移用於解聚，在晶體乾燥期間形成的團粒進行解聚。乾燥後的依地普侖草酸鹽進行研磨，以使晶體彼此分離。在研磨期間，單個晶體的尺寸和形狀不發生變化。得到的依地普侖草酸鹽批料具有的粒子特徵如表2所示。表2:依地普侖草^鹽晶體的粒子特徵s-二醇批料R-二酵批料批料X60X10/X50X50/X95批料XS0|X10/XS0|XS0/X9511710,130,4447930,120,3321530,070,4348910,"0,3331580,090,4349740,"0,2641710,150,445011S0,"0,3951660,100,4751740,090,2961650,130,4652930,110,3871630,100,4753920,170,3881710,150,4464900,200,3791710,150,475510B0,090,39101660,"0,47561000,090,39111740,"0,4657980,080,36121620,070,4458化20,090,33131800,110,4659760,"0,30141650,"0,4460920,100,36151780,130'4861960,080,35161620,120,47171380,140,43181680,110,44191660,110,45201600,120,44211210,070,36221410,080,4123166O,OB0,4324126O,OB0,42251230,090,42261590,"0,44271560,12O,鄰281470,120,46291690,120,47301810,080,44311470,070,39321840,090,45331730,100,43341610,090,42351710,"0,44361590,120,43371600,130,45381570,"0,45391530,080,4440化30,100,44411570,"0,45421560,120,45431290,100,40441390,120,40461500,120,42461950,090,4615比較例1通過分別混合經由在鹼性條件下的不穩定酯形式的關環反應製備的依地普侖和草酸的乙醇溶液使依地普侖草酸鹽粗品沉澱獲得溼濾餅，將含有大約35kg的依地普侖草酸鹽懸浮在322L乙醇中，將該物質加熱溶解至回流，蒸餾除去150L乙醇，冷卻，將混合物從回流溫度冷卻到15"C，冷卻速率為0.2-0.5"C/分鐘，溫度間隔為80-40"C。在冷卻期間，混合物用依地普侖草酸鹽引晶，在75、65和60。C(10g/次)進行。在分離結晶依地普侖草酸鹽之前將結晶混合物在15"C保持10小時。通過過濾結晶混合物，用乙醇洗滌濾餅並乾燥濾餅，獲得純的依地普侖草酸鹽(27.7kg，79%)。得到的依地普侖草酸鹽的粒徑分布如表3所示。表3:依地普侖草酸鹽晶體和ProSolvSMCC90的粒徑分布(SympatecHelos)tableseeoriginaldocumentpage16比較例2通過依地普侖草酸鹽的大結晶粒子的直接壓片製備的片劑片劑成分片芯依地普侖草酸鹽2554g(10.2%w/w)滑石1400g(5.6%w/w)ProSolvSMCC9019896Ac-Di-Sol900g硬脂酸鎂250g薄膜包衣(79.6%w/w)(3.6%)(1,0%w/w)OpadryOY-S-28849,white625g(2.5%w/w芯重量)將得自實施例1的依地普侖草酸鹽結晶粒子和滑石過篩通過710Hm篩，並以6rpm在100升BohlePTM200混合器中混合15分鐘。加入ProSolvSMCC90和Ac-Di-Sol並繼續混合15分鐘，硬脂酸鎂過篩通過710nm篩並淨皮加入並繼續;昆合3分鐘，在裝有長方形的帶壓紋和刻痕的5，5x8毫米沖孔的KorschPH230壓片機上對25千克得到的混合物進行壓片(125.000片/小時)，片芯重量設定為125毫克。名義產量為200.000片。壓片機運轉直到混合物水平面正好位於驅動進料器之上，即，儘可能長時間地持續壓片，從而在最後量的混合物中鑑定可能的分離趨勢。生產的片劑具有滿意的技術性能。本領域的技術人員可容易地意識到本發明的晶體可用於以類似方式進行的片劑生產中。權利要求1.減少西酞普蘭、依地普侖或者R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物中的含羥基的雜質的量的方法，該方法包括以下步驟a)用選自環酐的羥基清除劑處理包括西酞普蘭、依地普侖或者R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物以及一種或多種所述雜質的溶液；和b)從所述含羥基的雜質與所述羥基清除劑的反應產物分離出所述西酞普蘭、依地普侖或者R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物。2.根據權利要求39減少在依地普侖中的含羥基的雜質的量的方法。3.根據權利要求39減少在西酞普蘭中的含羥基的雜質的量的方法。4.減少在R-和S-西酞普蘭的非外消旋混合物中的含羥基的雜質的量的方法。5.權利要求1-4中任一項的方法，其中羥基清除劑為環狀C4-8-肝。6.權利要求5的方法，其中羥基清除劑為琥珀酸酐。7.權利要求1-6中任一項的方法，其中從含羥基的雜質與所述羥基清除劑的反應產物分離出西酞普蘭或者依地普侖通過以下進行將所述含羥基的雜質與所述羥基清除劑的反應產物從所述西酞普蘭或者依地普侖在有機溶劑中的溶液中提取到水溶液中，特別是提取到鹼性水溶液中。8.權利要求1-7中任一項的方法，特徵在於依地普侖和/或西酞普蘭通過包括R-4-[4-(二甲基氨基)-l-(4'-氟苯基)-l-羥基丁基]-3-(羥基甲基)-苄腈在酸性條件下的關環反應製備。全文摘要本發明涉及含有依地普侖草酸鹽的結晶組合物。本發明公開了具有寬泛粒徑分布或包括至少0.01％(w/w)的Z-4-(4-二甲基氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基)-3-羥基甲基-苄腈的依地普侖草酸鹽的結晶粒子，所述粒子適於直接壓片。另外，本發明公開了含有所述依地普侖草酸鹽的結晶粒子的新的藥物單位劑型，以及生產所述依地普侖草酸鹽的結晶粒子的方法。最後，本發明提供了用於減少在西酞普蘭或者依地普侖的溶液中的含羥基的雜質的量的方法。文檔編號C07D307/87GK101492436SQ20091000285公開日2009年7月29日申請日期2005年2月21日優先權日2004年3月5日發明者K·B·詹森,K·利耶格倫,R·E·亨布爾,T·V·克裡斯滕森申請人:H.隆德貝克有限公司