一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑、其製備方法和用於其中的鈉基蒙脫石的製備方法
2023-07-17 15:44:06
專利名稱：一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑、其製備方法和用於其中的鈉基蒙脫石的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物製劑及其製備方法，更具體的說，本發明涉及一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑、其製備方法和用於其中的鈉基蒙脫石的製備方法。
背景技術：
鹽酸普萘洛爾化學名稱為1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽其結構式為分子式=Cl6H21NO2· HCl分子量J95. 81鹽酸普萘洛爾的藥理作用主要表現在普萘洛爾為非選擇性競爭抑制腎上腺素β受體阻滯劑。具有阻斷心臟上的β 1、 β 2受體，拮抗交感神經興奮和兒茶酚胺的作用；還具有降低心臟的收縮力與收縮速度，同時抑制血管平滑肌收縮，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需關係在低水平上恢復平衡的作用，可用於治療心絞痛。具有抑制心臟起搏點電位的腎上腺素能興奮，用於治療心律失常。亦可通過中樞、 腎上腺素能神經元阻滯，抑制腎素釋放以及心排出量降低等作用，用於治療高血壓。適用於高血壓(單獨或與其它抗高血壓藥合用)；勞力型心絞痛；控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特別是與兒茶酚胺有關或洋地黃引起心律失常。可用于洋地黃療效不佳的房撲、房顫心室率的控制，也可用於頑固性期前收縮，改善患者的症狀；減低肥厚型心肌病流出道壓差，減輕心絞痛、心悸與昏厥等症狀；配合α受體阻滯劑用於嗜鉻細胞瘤病人控制心動過速；用於控制甲狀腺機能亢進症的心率過快，也可用於治療甲狀腺危象； 作為二級預防，降低心肌梗死死亡率競爭性拮抗異丙腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，阻斷β 2受體，降低血漿腎素活性。可致支氣管痙攣。抑制胰島素分泌，使血糖升高，掩蓋低血糖症狀，延遲低血糖的恢
Μ. ο有明顯的抗血小板聚集作用，這主要與藥物的膜穩定作用及抑制血小板膜Ca+轉運有關。鹽酸普萘洛爾經口服後胃腸道吸收較完全，廣泛地在肝內代謝，生物利用度約 30%。藥後1-1. 5小時達血藥濃度峰值，消除半衰期為2-3小時，血漿蛋白結合率90-95%。 個體血藥濃度存在明顯差異，表觀分布容積3. 9士6. 0L/kgo經腎臟排洩，主要為代謝產物， 小部分(< )為母藥。不能經透析排出。
蒙脫石(montmori 1 lonite)是由膨潤土提純加工而得。膨潤土又名斑脫巖 (bentonite)，是以蒙脫石為主要礦物成分的粘土礦，其蒙脫石含量為40%~90%,還含有少量高嶺石、水鋁英石、綠泥石、蛋白石、雲母等礦物質，膨潤土的性能與蒙脫石含量有關， 含蒙脫石越多，其性能越優越。美國藥典、英國藥典及歐洲藥典收載了斑脫巖。蒙脫石作為藥用原料和輔料在醫藥行業中已應用多年，藥用蒙脫石無臭，有輕微的土味，近白色或微黃色，有蠟樣光澤，無刺激性。用小鼠自主活動儀測定膨潤土對神經系統的影響，二道生理儀測定大鼠的呼吸深度及頻率，鼠尾法測定大鼠血壓，用ELG-8511心電圖儀，採用二道聯測定大鼠心電圖。結果膨潤土最大耐受量為8g/kg，，相當於人用量的沈66倍，毒性很小。 統計結果表明膨潤土對神經、呼吸及心血管系統沒有影響。蒙脫石因其特殊的晶體結構而具有良好的吸附能力、陽離子交換能力和吸水膨脹能力。蒙脫石藥理研究表明，它對大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金黃色葡萄球菌和輪狀病毒以及膽鹽都有較好的吸附作用；對細菌毒素有固定作用；蒙脫石只吸附、固定表面帶有粒編碼蛋白(CS31 A)的致病性帶電病原菌，對表面不帶CS31 A的正常菌群無固定清除作用。蒙脫石由於具有吸水性、懸浮性、分散性、粘結性、觸變性，可具有乳化、增稠、助懸、吸附的性能，是理想的藥用輔料，廣泛用於各種劑型。例如用甲紫1. 2g，白凡士林10g，液體石蠟6g，十八醇9g，十二烷基硫酸鈉lg，甘油5g，蒙脫石水分散液SOmL (尼泊金乙酯0. 5g)，可製得穩定性好、易於塗布、易洗脫、無刺激性、無毒性的甲紫乳膏。蒙脫石70-85份，表面活性劑1-5份，消毒劑0. 2-1份，研磨料12-25份，可製得醫院及家庭使用的消毒用糊劑。1 %蒙脫石作為硫糖鋁助懸劑，效果優於CMC-Na，再分散性好，沉降慢，絮凝顆粒細膩；2%蒙脫石作爐甘石洗劑的助懸劑，其沉降容積比，微粒布朗運動，重分散力，結塊情況， 微粒大小等指標優於同濃度的CMC-Na、海藻酸鈉.蒙脫石3. 0g, CMC-Na 1. 7g，吐溫-80及甘油各適量，製得600cm2膜。此蒙脫石膜可與潰瘍面緊密接觸，且藥膜5分鐘左右溶化。蒙脫石可用於控釋茶鹼片的製備，將茶鹼、微晶纖維素、蒙脫石、CaC03、PVP混合後壓片，然後用乙基纖維素包衣，可製得包衣控釋茶鹼片。蒙脫石與微晶纖維素和玉米澱粉等作崩解劑製成的甲狀腺素速崩片和咀嚼片，特別易於病人吞咽，在數秒鐘內就可迅速崩解為精細的顆粒，非常適宜人體消化道對甲狀腺素的吸收。在製備17 β -雌二醇的透皮製劑過程中，將蒙脫石加入壓敏膠，可使藥物更快釋放。用溶劑蒸發技術製備微囊時，加入蒙脫石可防止膠凝及凝聚。由於鹽酸普萘洛爾緩釋片在治療有吞服困難病人時存在一定的局限性，所以本發明開發緩釋混懸劑來克服這一困難，同時結合蒙脫石對腸道的有害微生物有一定的清除作用以及是很好的離子交換載體，本發明開發出蒙脫石-鹽酸普萘洛爾的複合物的緩釋幹混懸劑
發明內容
本發明的目的是提供一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，以解決現有的鹽酸普萘洛爾存在的吞服困難的問題，本發明的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑還能明顯改善給藥的順應性和方便性，可以在人體內停留更長時間，生物利用度高。本發明的另一目的是提供一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑的製備方法。本發明的再一目的是提供一種鈉基蒙脫石的製備方法。為了實現本發明的目的，本發明的技術方案是一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，包括蒙脫石-普萘洛爾複合物、外包衣層緩釋材料、矯味劑、助懸劑。其中所述蒙脫石-普萘洛爾複合物中的一部分由外包衣層緩釋材料包覆形成蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物，所述普萘洛爾緩釋幹混懸劑為蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物與蒙脫石-普萘洛爾複合物、矯味劑、助懸劑形成的混合物。所述蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物與蒙脫石-普萘洛爾複合物的質量比為 4 1 3 1。在本發明的一優選實施例中，所述外包衣層緩釋材料為交聯聚維酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油本法中的一種或幾種的混合物，其用量為鹽酸普萘洛爾質量的100% 400%。在本發明的一更優選實施例中，所述外包衣層緩釋材料為交聯聚維酮。在本發明的另一更優選實施例中，所述外包衣層緩釋材料為羥丙基甲基纖維素。在本發明的一優選實施例中，所述矯味劑為氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、香草醛中的一種或幾種的混合物，其用量為緩釋幹混懸劑總質量的10% 40%。在本發明的一優選實施例中，所述助懸劑為阿拉伯膠、卡波普、聚維酮、葡聚糖、糖漿劑、觸變膠中的一種或幾種的混合物，其用量為緩釋幹混懸劑總質量的5wt% 30wt%。在本發明的一更優選實施例中，所述助懸劑為聚維酮、葡聚糖或其混合物。本發明的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑的製備方法，包括以下步驟(1)蒙脫石-普萘洛爾複合物的製備將蒙脫石置於水中得到蒙脫石分散液，在 50 80°C水浴中將鹽酸普萘洛爾水溶液滴入蒙脫石分散液中，滴加完畢後繼續攪拌反應 40 80分鐘，反應完後過濾並用水洗滌，洗滌水檢測鹽酸普萘洛爾的含量，將得到的沉澱物在50 70°C下乾燥20 30小時後得到蒙脫石-普萘洛爾複合物；(2)外包衣層緩釋材料水溶液的製備將外包衣層緩釋材料溶入注射用水中得到外包衣層緩釋材料水溶液(3)蒙脫石-普萘洛爾複合物的包衣物製備將步驟(1)所得的部分蒙脫石-普萘洛爾複合物置於水中得到蒙脫石-普萘洛爾複合物的懸浮液，在25 35°C下，將步驟(2) 製備的外包衣層緩釋材料水溶液加入蒙脫石-普萘洛爾複合物的懸浮液中，反應30 300 分鐘，然後過濾，過濾物用50 70°C的鼓風乾燥箱乾燥20 30小時得到蒙脫石-普萘洛爾複合物的包衣物；(4)普萘洛爾緩釋幹混懸劑的製備將剩餘的蒙脫石-普萘洛爾複合物與步驟(3) 所得的蒙脫石-普萘洛爾複合物的包衣物、矯味劑和助懸劑混合時間為50 100分鐘得到普萘洛爾緩釋幹混懸劑。所述步驟(1)中鹽酸普萘諾爾的質量濃度為:3mg/mL 9mg/mL，蒙脫石的質量濃度為9mg/mL 15mg/mL，蒙脫石和鹽酸普萘諾爾的質量比為5 1 10 1。所述步驟O)中，外包衣層緩釋材料水溶液的質量濃度為lmg/mL 6mg/mL。所述步驟(3)中，蒙脫石-普萘洛爾複合物的懸浮液的質量濃度為8mg/mL 12mg/mL，普萘洛爾-蒙脫石複合物與外包衣緩釋材料的質量比為20 1 3 1。所述步驟中，所述矯味劑的加入量為緩釋幹混懸劑總質量的10% 40%，助懸劑的加入量為緩釋幹混懸劑總質量的5% 30%。所述步驟中，蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物與蒙脫石-普萘洛爾複合物的質量比為4 1 3 1。在本發明的一優選實施例中，步驟(1)中，所述蒙脫石為鈉基蒙脫石。本發明的鈉基蒙脫石的製備方法，包括以下步驟(1)鈉基蒙脫石的製備將鈣基蒙脫石在0. 05mol/L 0. 15mol/L鈉鹽溶液中攪拌8 24小時進行反應；反應物離心，用去離子水洗滌至洗滌水中用硝酸銀檢測無氯離子得鈉基蒙脫石；(2)鈉基蒙脫石的純化將鈉基蒙脫石放入蒸餾水中，攪拌30分鐘後放入高度為 10 30cm沉降管內，沉降管置於水浴溫度為20 40°C的水浴中，沉降時間為5 M小時後，收集懸浮物，將懸浮物在70-120°C的烘箱中乾燥後粉碎過篩得到純化後的鈉基蒙脫石。所述步驟(1)中的攪拌時間為8-16小時。在本發明的一優選實施例中，步驟(1)中的鈉鹽為氯化鈉。所述步驟O)中沉降時間為10-15小時，沉降管高度為14-18cm，水浴溫度為 26-32 "C。本發明最終將普萘洛爾緩釋幹混懸劑製成規格為40mg-80mg/袋、每袋重lg_3g。本發明為了解決鹽酸普萘洛爾的吞服困難，將鹽酸普萘洛爾開發成緩釋幹混懸劑，為達到緩釋效果採用離子交換的原理，利用蒙脫石內部的八面體結構內部層間可交換陽離子，與鹽酸普萘洛爾中帶正電的N離子結合，形成蒙脫石-普萘洛爾複合物，為了更好的達到緩釋效果將複合物用聚維酮溶液包衣，使複合物的內層空間充填部分聚維酮，從而減緩鹽酸普萘洛爾的釋放。為了掩蓋蒙脫石-普萘洛爾的複合物土味加入矯味劑氯化鈉、 葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、香草醛中的一種或幾種組合物。另外雖然蒙脫石-普萘洛爾的複合物有一定的懸浮效果，為了將沉降體積比控制在合適的範圍內，向蒙脫石-普萘洛爾的複合物中加入助懸劑，如阿拉伯膠、卡波普、聚維酮、葡聚糖、糖漿劑、觸變膠中的一種或幾種。為了使釋放度達到質量標準，將未包衣蒙脫石-普萘洛爾複合物與包衣的複合物進行適當比例的混合。本發明使用蒙脫石作為離子交換載體，蒙脫石在吸附胃腸套的有害微生物有一定作用，所以本製劑不僅具有降血壓抗心律失常等主治作用，還有一定的保護胃腸道作用。
圖1為以溶出度測定法第一法測定釋放度，以鹽酸溶液(1 — 100)為溶出介質，轉速為每分鐘lOOrpm，以^Onm波長處測量吸光度的效果示意圖。
具體實施方式
通過下列實施例可以更具體的理解本發明，本發明包括但不局限於下列具體實施例的內容。實例一鈉基蒙脫石的製備和純化取300g鈣基蒙脫石於3L 0. lmol/L的氯化鈉溶液中攪拌12小時，反應3次，然後離心，用去離子水洗滌至洗滌水中用硝酸銀檢測無氯離子得到鈉基蒙脫石粗品；將150g鈉基蒙脫石粗品放入蒸餾水中，攪拌30分鐘後放入高15cm的沉降管中，將沉降管置於水浴溫度為30°C的水浴中，沉降10小時，收集懸浮物；將懸浮物在90-100°C的烘箱中乾燥，乾燥至合適的水分含量後粉碎過200目篩得鈉基蒙脫石純化品。實例二鈉基蒙脫石的製備和純化取300g鈣基蒙脫石於3L 0. 14mol/L的氯化鈉溶液中攪拌8小時，反應3次，然後離心，用去離子水洗滌至洗滌水中用硝酸銀檢測無氯離子得到鈉基蒙脫石粗品；將150g鈉基蒙脫石粗品放入蒸餾水中，攪拌30分鐘後放入高18cm的沉降管中，將沉降管置於水浴溫度為32°C的水浴中，沉降14小時，收集懸浮物；將懸浮物在90-100°C的烘箱中乾燥，乾燥至合適的水分含量後粉碎過200目篩得鈉基蒙脫石純化品。實例三鈉基蒙脫石的製備和純化取300g鈣基蒙脫石於3L 0. 07mol/L的氯化鈉溶液中攪拌15小時，反應3次，然後離心，用去離子水洗滌至洗滌水中用硝酸銀檢測無氯離子得到鈉基蒙脫石粗品；將150g 鈉基蒙脫石粗品放入蒸餾水中，攪拌30分鐘後放入高14cm的沉降管中，將沉降管置於水浴溫度為^TC的水浴中，沉降10小時，收集懸浮物；將懸浮物在90-100°C的烘箱中乾燥，乾燥至合適的水分含量後粉碎過200目篩得鈉基蒙脫石純化品。檢測上述三批製得的鈉基蒙脫石的，檢驗結果如下
權利要求
1.一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，包括蒙脫石-普萘洛爾複合物、外包衣層緩釋材料、矯味劑、助懸劑；其中所述蒙脫石-普萘洛爾複合物中的一部分由外包衣層緩釋材料包覆形成蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物，所述普萘洛爾緩釋幹混懸劑為蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物與蒙脫石-普萘洛爾複合物、矯味劑、助懸劑形成的混合物。
2.如權利要求1所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物與蒙脫石-普萘洛爾複合物的質量比為4 1 3 1。
3.如權利要求1所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述外包衣層緩釋材料為交聯聚維酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、海藻酸鈉、 巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油本法中的一種或幾種的混合物，其用量為鹽酸普萘洛爾質量的 100% 400%。
4.如權利要求1所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述外包衣層緩釋材料為交聯聚維酮。
5.如權利要求1所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述外包衣層緩釋材料為羥丙基甲基纖維素。
6.如權利要求1所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述矯味劑為氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、香草醛中的一種或幾種的混合物，其用量為緩釋幹混懸劑總質量的10% 40%。
7.如權利要求1所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述助懸劑為阿拉伯膠、卡波普、聚維酮、葡聚糖、糖漿劑、觸變膠中的一種或幾種的混合物，其用量為緩釋幹混懸劑總質量的5wt% 30wt%。
8.如權利要求1所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，其特徵在於，所述助懸劑為聚維酮、葡聚糖或兩者的混合物，其用量為緩釋幹混懸劑總質量的5wt% 30wt%。
9.一種權利要求1至9所述的聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)蒙脫石-普萘洛爾複合物的製備將蒙脫石置於水中得到蒙脫石分散液，在50 80°C水浴中將鹽酸普萘洛爾水溶液滴入蒙脫石分散液中，滴加完畢後繼續攪拌反應40 80分鐘，反應完後過濾並用水洗滌，洗滌水檢測鹽酸普萘洛爾的含量，將得到的沉澱物在 50 70°C下乾燥20 30小時後得到蒙脫石-普萘洛爾複合物；(2)外包衣層緩釋材料水溶液的製備將外包衣層緩釋材料溶入注射用水中得到外包衣層緩釋材料水溶液；(3)蒙脫石-普萘洛爾複合物的包衣物製備將步驟(1)所得的部分蒙脫石-普萘洛爾複合物置於水中得到蒙脫石-普萘洛爾複合物的懸浮液，在25 35°C下，將步驟(2)製備的外包衣層緩釋材料水溶液加入蒙脫石-普萘洛爾複合物的懸浮液中，反應30 300分鐘，然後過濾，過濾物用50 70°C的鼓風乾燥箱乾燥20 30小時得到蒙脫石-普萘洛爾複合物的包衣物；(4)普萘洛爾緩釋幹混懸劑的製備將剩餘的蒙脫石-普萘洛爾複合物與步驟(3)所得的蒙脫石-普萘洛爾複合物的包衣物、矯味劑和助懸劑混合時間為50 100分鐘得到普萘洛爾緩釋幹混懸劑。
10.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)中鹽酸普萘諾爾的質量濃度為;3mg/mL 9mg/mL，蒙脫石的質量濃度為9mg/mL 15mg/mL，蒙脫石和鹽酸普萘諾爾的質量比為5 1 10 1。
11.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述步驟(2)中，外包衣層緩釋材料水溶液的質量濃度為lmg/mL 6mg/mL。
12.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述步驟(3)中，蒙脫石-普萘洛爾複合物的懸浮液的質量濃度為8mg/mL 12mg/mL，普萘洛爾-蒙脫石複合物與外包衣緩釋材料的質量比為20 1 3 1。
13.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述步驟(4)中，所述矯味劑的加入量為緩釋幹混懸劑總質量的10% 40%，助懸劑的加入量為緩釋幹混懸劑總質量的5% 30%。
14.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述步驟(4)中，蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物與蒙脫石-普萘洛爾複合物的質量比為4 1 3 1。
15.如權利要求9所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)中，所述蒙脫石為鈉基蒙脫石。
16.一種鈉基蒙脫石的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(1)鈉基蒙脫石的製備將鈣基蒙脫石在0.05mol/L 0. 15mol/L鈉鹽溶液中攪拌8 24小時進行反應；反應物離心，用去離子水洗滌至洗滌水中用硝酸銀檢測無氯離子得鈉基蒙脫石；(2)鈉基蒙脫石的純化將鈉基蒙脫石放入蒸餾水中，攪拌30分鐘後放入高度為10 30cm沉降管內，沉降管置於水浴溫度為20 40°C的水浴中，沉降時間為5 M小時後，收集懸浮物，將懸浮物在70-120°C的烘箱中乾燥後粉碎過篩得到純化後的鈉基蒙脫石。
17.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，所述步驟(1)中的攪拌時間為8-16小時。
18.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中的鈉鹽為氯化鈉。
19.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，所述步驟O)中沉降時間為10-15小時， 沉降管高度為14-18cm，水浴溫度為26-32°C。
全文摘要
本發明涉及一種聯合蒙脫石的普萘洛爾緩釋幹混懸劑、其製備方法和用於其中的鈉基蒙脫石的製備方法，所述普萘洛爾緩釋幹混懸劑包括蒙脫石-普萘洛爾複合物、外包衣層緩釋材，矯味劑和助懸劑；其製備方法是首先製備蒙脫石-普萘洛爾複合物，然後將一部分蒙脫石-普萘洛爾複合物進行包衣處理，最後將蒙脫石-普萘洛爾複合物、蒙脫石-普萘洛爾複合物包衣物，矯味劑和助懸劑混合。本發明提供的普萘洛爾緩釋幹混懸劑，對口服困難者有很好的順應性，並且利用粒子交換載體蒙脫石，可以在人體內停留更長時間。
文檔編號A61K33/06GK102406616SQ20111038958
公開日2012年4月11日 申請日期2011年11月30日 優先權日2011年11月30日
發明者林躍, 程慶有 申請人:上海景峰製藥有限公司