區域選擇性合成cci－779的製作方法

2023-08-13 06:15:16

專利名稱：區域選擇性合成cci－779的製作方法
背景技術：
本發明提供了適用作抗腫瘤藥的CCI-779的區域選擇性合成方法。
雷帕黴素在42位與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸形成的酯(CCI-779)是雷帕黴素的一種酯，其已證明在體外和體內模型中對於腫瘤生長均具有顯著抑制作用。
CCI-779可延緩腫瘤進程或腫瘤復發的時間，其更加典型地是細胞生長抑制劑而非細胞毒劑。CCI-779的作用機理被認為與西羅莫司相類似。CCI-779結合於胞漿蛋白FKBP並與其形成複合物，抑制mTOR酶(雷帕黴素的哺乳動物靶點，也稱為FKBP 12-雷帕黴素相關蛋白[FRAP])。抑制mTOP激酶活性就抑制了許多信號轉導途徑，包括細胞激酶-刺激的細胞增殖，mRNA翻譯成若干調節細胞周期G1期的關鍵蛋白，以及IL-2-誘導的轉錄，導致抑制細胞周期從G1向S的進程。對於抗癌藥而言，CCI-779導致G1-S期阻滯這一機理是新穎的。
在體外，CCI-779已顯示抑制大量組織學上不同腫瘤的生長。中樞神經系統(CNS)癌症、白血病(T-細胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤系均對於CCI-779最為敏感。該化合物在細胞周期的G1期阻止細胞。
已在裸鼠的體內研究中證明CCI-779具有抑制不同組織學類型的人類腫瘤異種移植的活性。神經膠質瘤對於CCI-779特別敏感並且該化合物在裸鼠正位神經膠質瘤模型中具有活性。在體外，生長因子(血小板衍生的)-誘導刺激的人神經膠質瘤細胞系被CCI-779顯著地抑制。在體內研究中，裸鼠內的若干人胰腺瘤以及兩種乳腺癌系之一也被CCI-779抑制。
雷帕黴素羥基酯(包括CCI-779)的製備和應用描述於美國專利5,362,718中。CCI-779的區域特異性合成描述於美國專利6,277,983中。
根據美國專利5,362,718的描述，通過非-區域選擇性醯化雷帕黴素可合成CCI-779。但是，該合成是複雜的，混合有所需的42-酯、31-酯化雷帕黴素以及31，42-二酯化雷帕黴素和未反應的雷帕黴素。
根據美國專利6,277,983的描述，還可通過使用二-(羥甲基)丙酸的縮酮醯化31-甲矽烷醚的雷帕黴素製備CCI-779，隨後除去31-甲矽烷醚和二-(羥甲基)丙酸的縮酮保護基。但是，由該立體選擇性合成產生的粗42-單酯需要進一步經柱色譜法純化從而除去殘留量的雙酯副產物和未反應的雷帕黴素起始原料。
發明簡介本發明提供了基於硼酸化學使用3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸區域選擇性合成雷帕黴素42-酯(CCI-779)的方法。本發明克服了使用先前方法製備雷帕黴素42-單酯時的複雜和通常繁重的純化操作。
本發明的其它方面和優點將根據下面的發明詳述輕易地的看出。
發明詳述本發明提供了通過使用下式化合物HOOC.CR7R8R9或其混合酸酐醯化雷帕黴素31-甲矽烷醚從而區域選擇性合成雷帕黴素42-酯(CCI-779)的方法，其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷(dioxaborinan)-5-基或2-苯基1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6；生成雷帕黴素42-酯硼酸基(boronate)31-甲矽烷醚。
此後，雷帕黴素31-甲矽烷醚、42-硼酸基在溫和酸性條件下水解形成雷帕黴素42-酯硼酸基。該雷帕黴素42-酯硼酸基經適宜的二醇處理。該方法可製備區域特異性雷帕黴素42-酯。
從雷帕黴素甲矽烷基醚根據本發明方法製備、分離並純化雷帕黴素42-酯需要一種反-硼化反應，其中化合物的苯基硼酸基部分轉化成二醇。該反-硼化後從乙醚庚烷中沉澱出雷帕黴素42-酯。較先前公開的製備雷帕黴素酯或醚的合成路線，本發明的合成路線提供了若干獨特的優勢；主要在於純化，降低產品成本，提高安全性，提高生產量並減少生產時間。本發明的方法提供了製備雷帕黴素42-酯(例如，CCI-779)的新方法。消除了在所有大規模批量製備CCI-799中所用的繁重的色譜步驟。消除了美國專利6,277,983中所述的在色譜中所需的大量溶劑，從而降低了產品成本。生產反應時間和資源降低50％。大規模合成CCI-779所需的反應堆大小降低了，從而升高了總生產量。本發明描述的新型反-硼化方法降低了總的加工時間。先前合成方法中最後的二乙基醚純化也被本發明的嵌入純化方法所淘汰。
根據本發明，使用式HOOC.CR7R8R9化合物或其混合酸酐醯化31-甲矽烷基醚雷帕黴素，如上所述生成31-甲矽烷基乙基，42-酯硼酸基。在一種實施方案中，使用5-甲基-2-硼酸基[1，3-二噁烷]-5-羧酸(由下面流程

圖1中的化合物[A]舉例說明)或5-甲基-2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸的2，4，6-三氯苯甲醯基混合酸酐醯化雷帕黴素31-甲矽烷基醚。
美國專利6,277,983中提供了一種製備雷帕黴素31-甲矽烷基醚的特別合意的方法。本發明不限於這一獲得雷帕黴素31-甲矽烷基醚的方法。但是，目前優選的雷帕黴素31-甲矽烷基醚是雷帕黴素31-O-三甲基甲矽烷基醚。
在一種實施方案中，雷帕黴素31-甲矽烷基醚的特徵在於具有下列結構
其中，R選自-O-C＝O.CR7R8R9其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-基或2-苯基1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6；且其中R′、R″和R相同或不同並選自1-6個碳原子的烷基、苯基和苄基。
本發明提供了新型化合物[A]，其適用於製備CCI-779及其類似物。化合物[A]的製備包括使苯基硼酸與2，2-二(羥甲基)-丙酸在室溫混合生成苯基硼烷(borinane)。通常收率＞90％。該反應可以在二氯甲烷中進行，但優選的溶劑是四氫呋喃(THF)。
合意地，苯基硼烷是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸，其中苯基任選被取代。在另一種實施方案中，苯基硼烷是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基任選被取代。苯基上一個特別需要的取代基是烷基，最合意的是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基。其它的芳基-(包括苯基-)硼酸(boronic acid)可用於該反應。包括單、二和三-取代芳基硼酸，其中各取代基相同或不同。芳基上的取代基包括氫、烷基、烷氧基、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基、硝基、氰基、稠合的苯基比如naphthalylboronic acid。當術語烷基作為基團或基團(比如烷氧基或芳烷基)的部分使用時包括1至12個碳原子例如1-6個碳原子的烷基部分。當術語芳基作為基團或基團(比如芳烷基或芳氧基)的部分使用時意指包括6-10個碳原子的芳香基團，比如苯基或萘基。優選的芳基硼酸是苯基硼酸。
簡言之，優選雷帕黴素在31和42位經氯化三甲基甲矽烷二-甲矽烷化，隨後經稀硫酸區域選擇性在42位脫甲矽烷化。分離的產物在42-位經衍生於2-苯基硼酸基酸的酸酐醯化。加入二甲基氨基吡啶作為催化劑以驅使反應完全。該反應需要～3當量的混合酸酐以消耗所有的31-三甲基甲矽烷基雷帕黴素。反應操作完成後，所得溶液貯存於0至10℃以備後面步驟所需。置於丙酮溶液中，其產物將經分裂形成化合物[B]。這沒有任何問題，因為下一步驟將水解甲矽烷基官能團。於0至10℃在丙酮中83天後幾乎完全轉化(＜3％)為[B]。
形成混合酸酐後接著REACTIR(ASI Applied Systems)。該REACTIR(ASI Applied Systems)系統是為了實時的、現場分析各種化學反應而特別設計的方法。考慮到由羧酸和醯氯形成了混合酸酐，該反應非常適於用紅外波譜(IR)監測。IR是檢測羰基官能團存在的有效方法，在REACTIR情況下，可有效地監測羰基官能團的出現或消失。在通常的REACTIR(ASI Applied Systems)過程中，化合物[A]與二異丙基乙基氨基在二氯甲烷中混合併在冰浴中冷卻至0-5℃。採集IR波譜作為背景掃描。然後加入2，4，6-三氯苯甲醯氯。採集第二個IT波譜掃描作為T＝0min(即，反應開始)。該試驗設置為每隔5分鐘採集IR波譜持續5hr，維持浴溫0-5℃。關鍵的特徵譜帶為1818cm-1、1741cm-1和1031cm-1。當將醯氯加至化合物[A]和二異丙基乙基氨基的混合物時(T＝0min)，波譜顯示基本沒有峰信號。但是，羰基和酸酐(C-O-C)頻率區隨時間增加，表明形成了混合酸酐。
該混合酸酐反應可在乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、二乙基醚和四氫呋喃中進行，但該反應更加緩慢。優選溶劑是二氯甲烷，因為其便於反應完全。對於該反應，DMAP是優選的鹼催化劑。其它可用的鹼是吡咯烷並吡啶、N-甲基咪唑和吡啶。
該混合酸酐不穩定且低溫現場製備。其在-5至0℃可在長達48hr內穩定。其可以在-50至20℃製備但優選溫度範圍為-6至5℃。在偶合反應之前老化該混合酸酐8hr。加入31-三甲基甲矽烷基(TMS)雷帕黴素偶合部分之前優選放置4至5hr。
該偶合反應可以在-20℃至20℃進行但優選的溫度範圍為-11℃至-5℃。在較高溫度下，該反應變得更加緩慢且會需要更多的混合酸酐以使反應完全。在較低溫度下，雖然反應較長但混合酸酐更加穩定。該反應通常在12至17hr內完成。
在3-步驟1-反應容器順序中製備、分離和純化化合物[B]。該反應的關鍵因素是選用丙酮作為溶劑。該製備中可使用其它溶劑包括二乙基醚、已經、乙酸乙酯、THF、叔丁基甲基醚和二氯甲烷。目前，丙酮是優選的溶劑。
由此，將31-三甲基甲矽烷基CCI-779硼酸基([D])溶解於丙酮中形成濃縮液。但是，在某些實施方案中，可使用單相酸水溶液/有機溶劑體系進行水解。
31-三甲基甲矽烷基的水解(提供[B])在溫和的酸性條件下進行。由此，所選擇的有機溶劑(例如，丙酮)與稀無機酸比如硫酸鹽酸或磷酸混合。適宜的稀無機酸的濃度例如在約0.1N至約3N範圍內，或約0.2N至2N，或約0.5N。典型地，該步驟在約25℃或更低溫度下進行，或約-5℃至約10℃，或約0℃至約5℃。合意地，該步驟在pH5至6中進行。任選地，在碳酸氫鈉和/或乙酸存在下或將適宜的緩衝劑例如乙酸鈉加入該混合物中以調節或維持所需範圍的pH。
在下面的實施例中，該水解反應在0至5℃使用0.5N硫酸。該反應通常在5至6小時內完成且通過簡單的過濾可輕易地得到化合物[B]。但是，步優選使用氟化物試劑除去31-三甲基甲矽烷基，因為會形成分解產物。
雷帕黴素42-硼酸基酯是新型的中間體，適用於本發明製備雷帕黴素42-酯的方法。在一種實施方案中，該中間體是與5-甲基-2-苯基-1，3，2-二氧雜硼烷-5-羧酸形成的雷帕黴素42-酯。
在一種實施方案中，本發明提供式I的雷帕黴素42-酯硼酸基化合物 其中R選自-O-C＝O.CR7R8R9其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-基或2-苯基1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6；在本發明方法的該期，根據本發明方法製備的雷帕黴素42-酯硼酸基通常作為該化合物的B和C異構體存在。[下面舉例說明例示性化合物[B]的這兩種異構體]。在該期，B∶C異構體的比例通常＜10∶1。本發明人已發現B異構體較C異構體更易於結晶且在丙酮中溶解度更低。為了利用這些性質，本發明人已證明在pH 5至6的乙酸鈉緩衝液中，B∶C異構體比率可提高至高於20∶1。通過提高這一比率，可增加化合物[B]的回收。由此，將B∶C異構體比率提高至至少1∶1，更合意地，高於5∶1，高於10∶1，高於15∶1，高於20∶1，最優約25∶1。加入碳酸氫鈉以中和硫酸並調節pH至7至8。然後加入乙酸形成乙酸鈉並降低pH至5-6。放置該反應混合物16h後，異構體比率變為～25∶1。可使用其它緩衝劑比如乙酸鉀和乙酸鋅但優選乙酸鈉。
[B]B異構體 [B]C異構體混合物經過濾、洗滌和乾燥得到粗化合物[B]。母液主要包含C異構體，二酯副產物和與結晶的粗雷帕黴素起始原料相關的其它未知雜質。
為了便於獲得純淨產物，此時監測粗化合物[B]中雷帕黴素的水平是很關鍵的。通過高效液相色譜法測定的雷帕黴素的含量通常為～5％(面積％)。重結晶使得雷帕黴素含量降低至＜0.7％。在適宜的溶劑比如丙酮中純化可降低雷帕黴素水平。如流程圖中所說明的，化合物[B]是固態的白色粉末，在室溫下穩定。
該反應可在溶劑比如醚溶劑或優選THF中進行，使用叔丁基甲基醚或甲苯稀釋反應混合物並應用水萃取法除去過量二醇和二醇-硼酸基副產物。二醇和二醇-硼酸基均是水溶性的。所優選的方法除去了水萃取物。所優選的方法包括簡單的過濾步驟。該方法包括在THF、叔丁基甲基醚或乙腈中溶解化合物[B]，加入二醇並在室溫混合3h。稀釋該溶劑得到泡沫/油狀的反應混合物。加入醚並使用庚烷共沉澱產物。可重複該方法從而由化合物[B]生成CCI-779，收率為80％至90％。
使用二醇的初步處理除去反應混合物中的大部分苯基硼酸。殘存的餘量苯基硼酸可通過使用二醇的附加處理輕易地淨化。該操作所得終化合物[C]表明苯基硼酸含量是可接受的。在反硼化處理中可使用過量的二醇單優選1至5摩爾當量的量。該反-硼化的收率為86％。從雷帕黴素的總收率為47％至50％。
許多1，2-、1，3-、1，4-和1，5-二醇可用於實現該反硼化。優選烷基取代的二醇比如2-甲基-2，4-戊二醇。二乙醇胺或固載聚苯乙烯二乙醇胺(PS-DEAM)是適用的。還可使用羧酸試劑比如草酸、丙二酸、酒石酸、鄰苯二甲酸和水楊酸實現反硼化。2，2-二(羥甲基)丙酸是有效的但無法從終產物中除去。
在下面的流程圖中舉例說明該方法。該流程圖僅是舉例性的並不限於本發明。
5-甲基-2-苯基-1，3，2-二噁硼烷(dioxaborinane)-5-羧酸的製備，[A]向2，2-二(羥甲基)丙酸(131g，0.98摩爾)的四氫呋喃(500ml)懸浮液中加入苯基硼酸的四氫呋喃(500ml)溶液。攪拌該混合物3h並加入甲苯(1.0L)。通過與甲苯共沸蒸餾除去水。加入庚烷(500ml)以沉澱產物，加熱回流並冷卻。過濾該混合物並經庚烷(2×300ml)洗滌。於70-75℃真空乾燥固體至恆重，收率為94％。1H NMRδ(DMSO-d6)7.65(d，2H，Ar)，7.40(m，3H，Ar)，4.35(d，2H，CH2)，3.92(d，2H，CH2)，1.17(s，3H，CH3).
使用5-甲基-2-苯基基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸製備雷帕黴素42酯，[B]如美國專利6,277,983(2001)所述，向3L燒瓶裝入雷帕黴素(100g，0.104摩爾)並溶解於乙酸乙酯(1.50L)中。將該溶液冷卻至5-10℃。加入咪唑(30g，0.44摩爾，4.23eq.)並溶解。在氮氣保護下，於30-40min內加入氯化三甲基甲矽烷(44g，0.405摩爾，4.0eq.)，在加入的同時維持溫度0-5℃。維持該混合物至少0.5h。使用TLC監測該反應(30∶70丙酮∶庚烷洗脫劑)。當所有的雷帕黴素消耗盡後結束該反應。
移出兩至三滴反應混合物並保留作為31，42-二(三甲基甲矽烷基)雷帕黴素參考標準。在0.5h內向該3L燒瓶中加入0.5N硫酸(300mL)，維持溫度0-5℃。劇烈攪拌該混合物並維持5h。通過薄層色譜法(TLC)監測該反應(30∶70丙酮∶庚烷洗脫劑)。當基本上沒有31，42-二(三甲基甲矽烷基)雷帕黴素存在時結束該反應。分離各層並再使用乙酸乙酯(500mL)萃取下面的水層。合併的有機層經飽和鹽水(500mL)和飽和碳酸氫鈉(2×200mL)洗滌直至達到pH 8。該有機層經水(2×500mL)和鹽水(500mL)洗滌直至pH 6～7。該溶液經硫酸鎂(100g)乾燥30min，過濾入2L燒瓶中並濃縮至135ml體積。加入乙酸乙酯(500ml)並濃縮至135ml體積。使用乙酸乙酯(500ml)再次對於水相進行重複。加入二氯甲烷(300ml)並保留該溶液直至後面步驟的需要。
向裝有機械攪拌棒的3L燒瓶裝入化合物[A](75g，0.341摩爾)和二氯甲烷(400mL)。在20分鐘內逐滴加入二異丙基乙基胺(66.1g，0.51摩爾)並使用二氯甲烷(25mL)衝洗。加入2，4，6-三氯苯甲醯氯(80g，0.328摩爾)並使用二氯甲烷(25mL)衝洗。該混合物於0-5℃維持4h，冷卻至-10±5℃。
將31-三甲基甲矽烷基雷帕黴素溶液加入包含混合酸酐的3L燒瓶中並使用二氯甲烷(25mL)衝洗。製備二甲基氨基吡啶(48.5g，0.397摩爾)的二氯甲烷(150mL)溶液並在1.5h內加入，維持溫度＜-8℃，使用二氯甲烷衝洗(25mL)。於-11至-5℃維持該混合物12h。維持溫度＜10℃，使用1N硫酸(600ml)猝滅該反應混合物。攪拌該混合物並維持30分鐘。上面水層的pH≤2。分離各層，下面有機層經鹽水(450ml)、飽和碳酸氫鈉(500mL)洗滌直至pH≥8。有機層經水(450ml)洗滌直至pH 6-7。濃縮溶液，加入丙酮(250ml)並濃縮。使用另一份丙酮(250ml)重複並濃縮。
該溶液經丙酮稀釋。在30分鐘內逐滴加入0.5N硫酸(500mL)，維持鍋溫(pot temperature)0-5℃。維持該混合物至少5h，期間，產物從溶液中沉澱出來。在30分鐘內逐滴加入碳酸氫鈉水溶液(30g溶於375ml水)，維持鍋溫0-5℃；維持該混合物至少30分鐘。加入乙酸(25ml)直至pH為5-6，維持鍋溫＜10℃。將該混合物升至室溫並維持16h。過濾固體產物並使用水(2×100ml)隨後使用1∶1丙酮∶水(2×100ml)洗滌。濾餅在丙酮(375ml)中純化得到65g(根據雷帕黴素的總收率為58％)產物[B]。LC/MS在陽離子模式下使用電噴射界面提供分子離子[M+Na]＝1138.5原子量單位(amu).
使用2，2-二(羥甲基)-丙酸製備雷帕黴素，[C]將化合物[B](200g，0.179摩爾)溶解於四氫呋喃(600ml)中，加入2-甲基-2，4-戊二醇(42.3g，0.358摩爾，2.0eq.)並至少攪拌該混合物3h。濃縮該反應混合物至發泡。加入二乙基醚(1.0L)並攪拌該混合物2h。在1h內逐滴加入庚烷並攪拌該混合物1h。過濾該混合物並使用庚烷(500ml)洗滌固體產物。將固體再溶解於丙酮(400ml)中，再次使用溶於丙酮(200ml)中的2-甲基-2，4-戊二醇(21.1g，0.179摩爾，1eq.)處理，通過0.2微米筒式過濾器使澄清，並使用丙酮衝洗(200ml)。濃縮該溶液至發泡，加入二乙基醚(1.0L)(其通過0.2微米筒式過濾器預過濾)並攪拌混合物2h。通過加入預過濾的庚烷(1.0L)共沉澱混合物。過濾沉澱的固體並使用乙醚∶庚烷(2×500ml)洗滌。乾燥(55～60℃，10mm Hg，至少24h)固體得到159g(86％)產物[C]。LC/MS在陽離子模式下使用APCI提供分子離子[M+NH4]＝1047.0amu。產物(CCI-779)的1H NMR與美國專利5,362,718(1994)實施例11中描述的產物相同。
所有專利、專利申請、文章或本文引用的其它文獻在此引入作為參考。本領域技術人員將明了對於本文所述具體實施方案可進行修改而沒有偏離本發明的範圍。
權利要求
1.一種製備雷帕黴素42-酯的方法，其包括(a)使用下式化合物HOOC.CR7R8R9或其混合酸酐醯化雷帕黴素31-甲矽烷醚，其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-基或2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6；生成雷帕黴素42-酯硼酸基31-甲矽烷醚；(b)在溫和酸性條件下選擇性水解42-硼酸基31-甲矽烷醚形成雷帕黴素42-酯硼酸基；以及(c)經適宜的二醇處理該雷帕黴素42-酯硼酸基得到雷帕黴素42-酯。
2.根據權利要求1的方法，其中所製備的雷帕黴素42-酯是CCI-779，且其中所述的醯化步驟(a)包括使用5-甲基-2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸或5-甲基-2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸的混合酸酐醯化雷帕黴素31-甲矽烷醚從而得到雷帕黴素31-O-甲矽基醚、42-酯硼酸基4
3.根據權利要求1或權利要求2的方法，其中31-甲矽烷基醚為下式基團-OSiR』R」R其中，R』、R」和R相同或不同，選自1-6個碳原子的烷基、苯基和苄基。
4.根據權利要求1至3任一項的方法，其中31-甲矽烷基醚是三甲基甲矽烷基醚。
5.根據權利要求1至4任一項的方法，其中醯化步驟(a)採用5-甲基-2苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸進行。
6.根據權利要求1至4任一項的方法，其中醯化步驟(a)使用5-甲基-2苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸的2，4，6-三氯苯甲醯混合酸酐進行。
7.根據權利要求1至6任一項的方法，其中步驟(a)中的醯化在低於約20℃進行。
8.根據權利要求7中的方法，其在約-50℃至約20℃的溫度下進行。
9.根據權利要求1至9任一項的方法，其中步驟(a)在包含二氯甲烷的溶劑中進行。
10.根據權利要求1至9任一項的方法，其中步驟(b)中的酸是稀無機酸。
11.根據權利要求10的方法，其中酸是硫酸、鹽酸或磷酸。
12.根據權利要求11的方法，其中步驟(b)中所用的酸是硫酸。
13.根據權利要求10至12任一項的方法，其中步驟(b)中所用的酸約為0.1N至約3N。
14.根據權利要求13的方法，其中步驟(b)中所用的酸約為0.2N至約2N。
15.根據權利要求13或14的方法，其中步驟(b)中所用的酸約為0.5N。
16.根據權利要求1至15任一項的方法，其中步驟(b)在單相酸水溶液/有機溶劑體系中進行。
17.根據權利要求16的方法，其中有機溶劑是丙酮。
18.根據權利要求1至17任一項的方法，其中步驟(b)在約20℃或更低的溫度下進行。
19.根據權利要求18的方法，其中步驟(b)在約-5℃至約10℃的溫度下進行。
20.根據權利要求18或權利要求19的方法，其中步驟(b)在約0℃至約5℃的溫度下進行。
21.根據權利要求1至20任一項的方法，其中步驟(c)中所用的二醇是1，2-、1，3-、1，4-或1，5二醇。
22.根據權利要求21的方法，其中二醇是2-甲基-2，4-戊二醇。
23.根據權利要求1至22任一項的方法，其中步驟(c)中所用的二醇的量約為1至約5摩爾當量。
24.根據權利要求1至23任一項的方法，其中步驟(c)在約-5℃至約+25℃的溫度下進行。
25.根據權利要求1至24任一項的方法，其中步驟(c)在四氫呋喃溶劑存在下進行。
26.根據權利要求1至24任一項的方法，其在醚溶劑存在下進行。
27.根據權利要求1的方法，其中雷帕黴素31-O-三甲基甲矽烷基醚、42-酯硼酸基為 其中，R是-O-C＝O.CR7R8R9，其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-基或2-苯基1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6。
28.根據權利要求1的方法，其中雷帕黴素42-硼酸基為 其中，R是-O-C＝O.CR7R8R9，其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-基或2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6。
29.一種製備下式化合物的方法 其包括使用適宜的二醇處理31-甲矽烷基醚、雷帕黴素42-硼酸基酯。
30.根據權利要求29的方法，其中所用的二醇是1，2-、1，3-、1，4-和1，5二醇。
31.根據權利要求29或權利要求30的方法，其中二醇是2-甲基-2，4-戊二醇。
32.根據權利要求29至31任一項的方法，其中所用的二醇的量約為1至約5摩爾當量。
33.根據權利要求29至32任一項的方法，其在約-5℃至約+25℃的溫度下進行。
34.根據權利要求29至33任一項的方法，其在四氫呋喃溶劑存在下進行。
35.根據權利要求29至33任一項的方法，其在醚溶劑存在下進行。
36.一種製備5-甲基-2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸的方法，其包括使2，2-二(羥甲基)丙酸與苯基硼酸反應。
37.根據權利要求36的方法，其在四氫呋喃溶劑存在下進行。
38.一種提高下式化合物純度的方法 在溶劑中所包含的異構體B和C的比率＜約10∶1B異構體 和C異構體包括調節溶液pH至約5至約6。
39.根據權利要求38的方法，其在丙酮溶劑存在下進行。
40.根據權利要求38或權利要求39的方法，其在乙酸鈉緩衝劑存在下進行。
41.根據權利要求38或權利要求39的方法，其在碳酸氫鈉和乙酸存在下進行。
42.下式(I)化合物 其中R選自-O-C＝O.CR7R8R9，其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-基或2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6。
43.一種化合物 其中R選自-O-C＝O.CR7R8R9，其中R7是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR12R13)fOR10、-CF3、-F或-CO2R10；R10是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、苄基、2-7個碳原子的烷氧甲基、氯乙基或四氫吡喃基；R8和R9一起形成X；X是2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-5-基或2-苯基-1，3，2-二噁硼烷-4-基，其中苯基可任選取代；R12是R13分別獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；以及f＝0-6；且其中R′、R″和R相同或不同並選自1-6個碳原子的烷基、苯基和苄基。
44.一種化合物，其是與5-甲基-2-苯基1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸形成的雷帕黴素42-酯。
45.一種化合物，其是與5-甲基-2-苯基1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸形成的雷帕黴素31-O-三甲基甲矽烷基醚、42-酯。
46.下式化合物HO-O＝C.CR7R8R9或其混合酸酐衍生物，其中R7、R8和R9如權利要求1定義。
47.根據權利要求46的化合物，其是5-甲基-2-苯基1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸，其中苯基任選被取代；或其2，4，6-三氯苯甲醯混合酸酐衍生物。
48.根據權利要求46的化合物，其是5-甲基-2-苯基1，3，2-二噁硼烷-5-羧酸或其2，4，6-三氯苯甲醯混合酸酐衍生物。
全文摘要
提供了一種基於硼酸基化學區域選擇性合成CCI－779的方法。還提供了適用於該方法中的新型中間體。
文檔編號C07F5/02GK1829722SQ200480021794
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月15日 優先權日2003年8月7日
發明者W·楚, C·-C·肖 申請人:惠氏公司