含有瑞巴派特作為有效成分的用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物的製作方法

2023-08-12 22:33:46

專利名稱：含有瑞巴派特作為有效成分的用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有瑞巴派特作為有效成分的用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物。
背景技術：
骨關節炎(osteoarthritis)屬於關節炎中的一種，也被稱為退行性關節炎,是指滑膜關節中的軟骨和鄰近骨發生退行性變化所致的關節炎。即，骨關節炎是以隨著關節軟骨的逐漸消失，位於軟骨下方的骨骼肥大及關節邊緣部位的骨質增生以及非特異性滑膜炎症為特徵的一種疾病。骨關節炎是由於老化或過度的物理壓迫(如肥胖，外傷等)導致軟骨受損所發生的一種疾病。因此，骨關節炎表現為膝關節，髖關節等經常承重的關節疼痛及運動障礙，經久不治還可導致關節變形。 骨關節炎分為軟骨內水分含量增加而引起水腫的軟骨變化階段(第I階段)；軟骨破壞使軟骨表面撕裂受損，導致骨外露及關節腔變窄的纖維性顫動(fibrillation)階段(第2階段);雖然軟骨細胞為了修復受損的軟骨而啟動軟骨生成，但軟骨的生成遠不及軟骨的破壞，導致軟骨總體數量減少的階段(第3階段);骨變形導致關節畸形及功能障礙的骨變化階段(第4階段)以及導致軟組織(soft tissue)增生的關節軟組織變化階段(第5階段)。與骨關節炎不同,類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)是以滑膜細胞的炎症和增生為特徵的慢性自身免疫性疾病(auto immune diseases),與骨關節炎不同，其可導致關節周圍的骨質疏鬆及骨質侵蝕等。類風溼性關節炎分為滑膜(synovial membrane)炎症蔓延至關節囊(joint capsule)、韌帶(ligament)、肌腱(tendon)的階段(第I階段)；關節軟骨(j ο int car t i I age )的逐漸破壞導致關節間隙變窄，關節囊和韌帶張力消失的階段(第2階段)；炎症浸潤骨質發生部分骨質被侵蝕的階段(第3階段)以及關節功能喪失的階段(第4階段)。因此，骨關節炎和類風溼性關節炎其發病原因及進程大相逕庭，其治療方法也各異。目前為了治療骨關節炎，正在使用的藥物有對乙醯氨基酹(acet aminophen)、反胺苯環酉享(tramadol)、非留體類抗生素(nonsteroida I antiinflammatory drugs,NSAIDs)、雙醋瑞因(diacerin)、氨基葡萄糖(glucosamine)等。據報導其中的非留體類抗生素導致胃潰瘍、十二指腸潰瘍等胃腸道副作用。因此，具有胃腸道副作用危險因素的骨關節炎患者用上述藥物的情況下，要同時服用瑞巴派特等黏膜保護劑(cytoprotectiveagent)或西咪替丁、雷尼替丁等H_2受體拮抗劑,奧美拉唑等質子泵抑制劑。

發明內容
本發明要解決的技術問題本發明的發明人在門診治療多數骨關節炎患者的過程中，意外發現用於防止胃腸道副作用而聯合給藥的瑞巴派特本身對骨關節炎具有預防及治療活性。鑑於完全沒有關於瑞巴派特對骨關節炎具有改善或治療活性的報導，這一發現是非常驚人的。因此，本發明提供一種含有瑞巴派特作為有效成分的用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物。解決技術問題的技術手段根據本發明的一個方面，提供一種用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物，其含有瑞巴派特以及藥學上允許使用的載體。上述藥學組合物可以是口服劑型，優選為片劑或膠囊形態的固體口服劑型(oral solid dosage form)。而且,上述藥學組合物可以配製成瑞巴派特的用量為O. 5-50mg/kg,優選為O. 6_6mg/kg的適合口服的單位劑型(unit dosageform)。有益效果
本發明表明瑞巴派特具有預防或治療骨關節炎的活性，而且本發明中的藥學組合物可單獨或與其他骨關節炎治療劑合併用於預防或治療類風溼性關節炎。


圖I為在骨關節炎誘導後第7天，將大鼠的股骨(Femur)及脛骨(Tibia)分離出來後，在顯微鏡下觀察的結果。圖2為利用甲苯胺藍(toluidine blue),番紅O (safranin 0),Η&Ε染色法,從組織學上分析軟骨破壞程度的結果。圖3為通過組織學分析結果計算組織學分級(Histology grade)所顯示的結果。
具體實施例方式本說明書中所述的「瑞巴派特(rebamipide)」包括無水物、水合物(如1/2水合物等)，結晶形態等所有形態的瑞巴派特，還包括瑞巴派特的藥學上允許使用的鹽。上述瑞巴派特的藥學上允許使用的鹽包括由鈣、鉀、鈉及鎂製得的無機離子鹽，由鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硫酸等製得的無機酸鹽，由醋酸、甲酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸及馬來酸等製得的有機酸鹽，由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸製得的磺酸鹽，由甘氨酸、精氨酸、賴氨酸等製得的胺基酸鹽及由三甲胺、三乙胺、氨、卩比唆、甲基吡啶等製得的胺鹽等。本發明提供一種用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物，其含有瑞巴派特以及藥學上允許使用的載體。由下列實施例可以確認，將已知的作為誘導骨關節炎的物質單碘醋酸鈉(Monosodium Iodoacetate, MIA)注入到大鼠體內誘發骨關節炎之後，經口給藥瑞巴派特，其軟骨損傷顯著地受到抑制(參照圖1)，組織學實驗結果，經口給藥瑞巴派特的情況下，軟骨及其組成成分的損失程度與正常大鼠相似，軟骨的破壞及組成成分的分解也得到好轉(參照圖2及圖3)。上述結果表明作為黏膜保護劑使用的瑞巴派特具有優異的骨關節炎治療活性。本發明中藥學組合物包括藥劑學上允許使用的載體，分別可以按照常規方法配製成散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、氣霧劑等口服劑型，外用劑，栓劑及滅菌注射液等形態。優選地，本發明中的藥學組合物可以配製成口服劑型，更優選地，可以配製成片劑或膠囊劑形態的固體口服劑型。例如，本發明中的藥學組合物可以配製成含有瑞巴派特的片劑[如Mucosta片(大冢製藥)]形態。上述藥劑學上允許使用的載體包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、澱粉、刺槐膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、二氧化鈦、滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油等。還包括填充劑、膨脹劑、粘結劑、潤溼劑、崩解劑、表面活性劑等稀釋劑或賦形劑。口服固體劑型包括片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等，這種固體劑型至少可以包括一種以上的賦形劑，如澱粉、碳酸I丐(calcium carbonate)、鹿糖、乳糖、明膠等，還可以包括硬脂酸鎂，滑石粉等潤滑劑。具體來講，本發明中的藥學組合物可為片劑形態，其中含有瑞巴派特作為有效成分，含有低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、二氧化鈦、羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素及硬脂酸鎂作為載體。口服液體製劑包括懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑等，可包含水、液體石蠟等稀釋劑、潤溼劑、甜味齊U、芳香劑、防腐劑等。非口服製劑包括滅菌水溶液、非水性溶劑、懸浮劑，乳劑、凍幹製劑、栓劑，非水性溶劑、懸浮劑包括丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄欖油等植物性油，油酸乙酯等注射用酯類等。栓劑的基質可以使用witepsol、聚乙二醇、吐溫(tween) 61、可 可脂、三月桂酸甘油酯、甘油明膠等。本發明的藥學組合物中所含有的上述瑞巴派特的劑量因患者的狀態、體重、疾病的嚴重程度、藥物劑型、給藥徑路及間隔的不同而異，但可由從業者來適當選擇。例如，上述瑞巴派特每日可以口服的用量是O. f 100mg/kg，優選以0. 5飛0mg/kg的用量口服給藥，最優選以0. 6飛mg/kg的用量口服給藥。而且，本發明的藥學組合物可以配製成瑞吧派特用量為0. 5-50mg/kg的適合口服的單位劑型,優選為0. 6_6mg/kg。上述給藥方式可以每日一次或分數次給藥。本發明的藥學組合物可單獨給藥也可與其他骨關節炎治療劑聯合用藥，如非甾體類抗生素，聯合用藥時可與其他治療劑同時給藥或按順序給藥。下面將通過實施例更詳細地說明本發明。但這些實施例只是為了例示本發明，而本發明的範圍並不局限於這些實施例。實施例.口服瑞巴派特對骨關節炎的療效評價(I)實驗方法將單碘醋酸鈉)以4mg/50ul的用量溶解在生理鹽水中，然後注入到5周齡雄性wistar系大鼠的右側膝關節內誘導骨關節炎。將已誘導了骨關節炎的大鼠隨機分為3組，每組5隻，第一組未做任何處理，即正常對照組(非關節炎(non-arthritis)),第二組被MIA誘導為骨關節炎(MIA),第三組對誘導了骨關節炎的大鼠每天經口給藥瑞巴派特(MIA+Rebamipide),共給藥7天。在MIA誘導後的第7天，取大鼠的股骨和脛骨進行分離後，在解剖顯微鏡下觀察。經過H&E染色後用低倍鏡觀察膝關節周圍。結果細胞核顯示藍紫色，細胞質顯示粉紅色，將染色後的組織圖片以膝蓋為中心分為上部的股骨(Femur縮寫為F)及下部的脛骨(Tibia縮寫為T)兩部分並對細微的形態進行觀察。用能夠觀察軟骨中蛋白多糖的損失程度的番紅O對膝關節進行染色。TRAP(抗酒石酸酸性憐酸酶(Tartrate resistant acid phosphatase))是對破壞骨質的破骨細胞顯色的染色法，利用白細胞酸性磷酸酶試劑盒(leukocyte acidphosphatase kitXSigma 387-A，，美國)在37°C下經過30分鐘染色反應後TRAP陽性顯示紅紫色，將細胞核為3個以上的多核細胞視為破骨陽性細胞並在光學顯微鏡下進行計量。(2)實驗結果被誘導後第7天分離大鼠的關節並用解剖顯微鏡觀察結果顯示，未口服瑞巴派特的那一組軟骨部位發生破壞(圖I中間照片的紅色箭頭)。但口服瑞巴派特組幾乎未發生軟骨破壞(圖I)。而且，經甲苯胺藍，番紅0，H&E染色進行組織學分析結果，未口服瑞巴派特組的軟骨破壞更為嚴重，而口服瑞巴派特組仍保持軟骨未分解狀態(圖2)。也就是說，經H&E染色進行組織學分析可以觀察到經口給藥瑞巴派特組((MIA+瑞巴派特)MIA+Rebamipide)的炎症程度比MIA組有所好轉。而且經番紅O染色進行分析可以觀察到經口給藥瑞巴派特組(MIA+Rebamipide)與非骨關節炎組相似，股骨的軟骨表面是光滑的，顯示強烈的橙紅色，相 反，MIA組的整個軟骨因蛋白多糖的損失而顯示輕微染色且表面變得粗糙。此外，經TRAP染色後測定胚骨的軟骨下骨質(Tibial Subchondral bone)中存在的破骨細胞數,結果顯示經口給藥瑞巴派特組的破骨細胞數與MIA組相比顯著地減少。此外，根據下列表I對組織學分級評價得分結果如圖3，圖3的結果顯示MIA誘導組番紅O染色的收縮及軟骨表面的不規則結構，相反，瑞巴派特治療組的番紅O在軟骨部位僅有輕微的損失而軟骨形態尚保持光滑。表I
症狀_組織學等級
正常_I
番紅O染色輕徼淺表Hf積收縮(Slight superficial reduction of 2
safranin O staining )_
番紅O染色收縮及輕微表面不規則性( Reduction of safranin 0 3 staining and slight surface irregularity )___
嚴重的表面不規則性及/或裂隙 I Severe surface irregularity 4
and/or clefts )___
完全非轉化軟骨厚度減少(Full non-calcified cartilage thickness 5loss)
轉化軟骨減少(calcified cartilage loss)6上述實驗結果表明，瑞巴派特能夠抑制軟骨的破壞，從而表現出對骨關節炎極好的預防及治療活性。
權利要求
1.一種用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物，其包含瑞巴派特以及藥學上允許使用的載體。
2.根據權利要求I所述的藥學組合物，其特徵在於，所述藥學組合物用於口服。
3.根據權利要求2所述的藥學組合物，其特徵在於，所述藥學組合物為片劑或膠囊形態的固體口服劑型。
4.根據權利要求第I所述的藥學組合物，其特徵在於，所述藥學組合物可以配製成瑞
5.根據權利要求4所述的藥學組合物，其特徵在於，所述藥學組合物可以配製成瑞巴派特用量為O. 6-6mg/kg的適合口服的單位劑型。
全文摘要
本發明提供一種用於預防或治療骨關節炎的藥學組合物。其含有瑞巴派特以及藥學上允許使用的載體。上述藥學組合物可以是口服劑型，優選為片劑或膠囊形態的固體口服劑型。而且，上述藥學組合物可以配製成瑞巴派特的用量為0.5-50mg/kg，優選為0.6-6mg/g的適合口服的單位劑型。
文檔編號A61P19/02GK102791272SQ201180012463
公開日2012年11月21日 申請日期2011年3月4日 優先權日2010年3月5日
發明者丁英玉, 吳惠佐, 崔柄善, 曺美羅, 樸辰夏, 李槿赫, 禹潤珠, 郭恩英, 閔俊基 申請人:天主教大學校產學協力團, 韓林製藥株式會社