一種治療急慢性乳腺增生的中藥及製備方法
2023-08-12 11:40:16
專利名稱：一種治療急慢性乳腺增生的中藥及製備方法
技術領域：
本發明屬於中藥新藥技術領域，具體涉及一種治療急慢性乳腺增生疾病的中藥製劑及其製備方法。
背景技術：
乳腺增生病屬於中醫"乳癖"的範疇。是中青年婦女常見病、
多發病，佔乳腺疾病的70%以上。本病較為常見，國內報導其發病率在10%左右，且多發於30 50歲婦女，男子亦有發生。現代醫學認為其與內分泌功能紊亂有關，以乳房疼痛和乳房腫塊為主要特徵。屮醫學認為本病的病因病機是肝氣鬱結，痰凝血瘀，衝任失調；其屮衝任失調為發病之本，肝氣鬱結、痰凝血瘀為發病之標，病位在肝脾腎，病性是本虛標實。張鮮桃、郭四紅、蘇瑛認為肝鬱氣滯是乳癖發生的主要原因，許履和根據本病乳房脹癇結塊、胸悶噯氣等症於情緒抑鬱、月經來潮吋加重，認為本病病機在肝，肝與衝任相互影響，肝氣不舒，衝任失調，經水一行，肝氣得舒，固諸症皆減，故治法上以疏肝解鬱為主。當代名醫顧伯華根據多年臨床經驗提出衝任失調與肝鬱氣滯共同致病的觀點，得到廠泛認可，在治療上明確提出"治癖先治肝，氣調癖自清"。倪大均用調肝法治療衝任失調型乳腺增生病也取得佳效，證明了從肝論治乳腺增生病的合理性，龔允彬亦認為乳癖的發生與肝鬱氣滯關係密切，因氣滯會導致血瘀痰凝，而這兩者又可成為致病因素，使氣滯加重。林毅、胥桂生則認為衝任失調是乳癖發病的根本，治療上多採用補腎調衝任之法，臨床上取得了滿意療效。
據衛生部I、，統計顯示，每年有幾十萬女性因患此病而被迫進行手術切除。乳腺疾病不是按腫塊來區分的，如果是良性的，採用內服治療、完全可以在短時間內消除；如果是惡性的，即便是米粒大小的結塊，要不及時治療，也會誘發癌變，所以說女性得了乳腺增生、乳腺纖維瘤，乳房腫塊等乳腺疾病必須及時檢查治療。
目前I臨床中雖然有化學藥物治療乳腺增生疾病，也有 一 定的治療作用，但毒副作用相對較大。雖然也有一些中藥複方製劑治療乳腺增生疾病，但療效不很理想。例如乳康片以黃芪為君藥，輔以牡蠣、夏枯草、丹參、玄參、浙貝母等十七味中藥組成。其生產工藝為4種成分粉碎，其餘13種藥味加水煎煮二次，水煎液用乙醇沉澱，除去大分子物質(多糖等)；現代藥理學研究表明，黃芪、浙貝母中的多糖成分具有較高的生理活性，達不到將有效成分全部保留的目的。
發明內容
本發明的目的在於提供一種治療急慢性乳腺增生的屮藥，對雌激素減少及內分泌失調引起的乳腺增生均有明顯的抑制或治療作用，同時具有明顯的抗炎、鎮痛作用。
本發明的另一 目的在於提供一種治療急慢性乳腺增生疾病的中藥製劑的製備方法。
本發明由如下重量份數比例的中藥材組成蒲公英4 20份、柴胡2 10份、炒青皮2 10份、浙貝母2 10份、鬱金2 10份、瓜蔞3 15份、 當歸2 10份、炒香附2 10份。
本發明的最佳藥材重量份數比為蒲公英12份、柴胡6份、炒青皮 6份、浙貝母6份、鬱金6份、瓜蔞9份、當歸6份、炒香附6份。
本發明中藥的製備方法由如下步驟組成a、備料按照上述用量稱取原 料中藥材，將各中藥材洗淨晾乾，按選取所述份額備用，將青皮、香附炒制，
將青皮的一半左右粉碎，過100目篩備用；b、乙醇提取將所述重量份額的
柴胡、浙貝母、當歸加入6-12倍重量、濃度40-90%的乙醇回流提取兩次， 然後濾過，將濾液回收乙醇並濃縮至60攝氏度時相對密度1.10-1.40的浸膏；
C、水提取將磨粉剩下的-一半青皮、蒲公英、鬱金、瓜蔞、香附，加水煎
煮三次，每次加水量為6-12倍，每次煎煮l-4小時，然後濾過，將濾液濃縮
至60攝氏度時相對密度1.10-1.40的浸膏；d、混合千燥將步驟b和步驟C
中所得兩種浸膏與青皮細粉混勻，於50-80攝氏度減壓乾燥，粉碎後加入適
量輔料混勻制粒，乾燥，加入適量輔料及潤滑劑。
本發明所述的治療痛經疾病的藥物組合物成品製劑的劑型為藥劑學上常
規技術方法製備的可接受的任何劑型，如顆粒劑、丸劑、膠囊劑、軟膠囊、
片劑、合劑、口服液等。
本發明的藥物為口服藥，用量為一次10-14克， 一日3次。
本發明的技術方案是基於袓國醫學對急慢性乳腺增生疾病發病機理的認
識及治療原則，參考現代藥理研究成就，根據疏肝理氣，通調衝任，活 血化瘀，散結消癖的組方原則而成。通過採用蒲公英、柴胡為君藥，具疏肝清熱，散結消癖之功效；瓜蔞、浙貝母、青皮、鬱金為臣藥， 蒲公英、柴胡得瓜蔞、浙貝母為輔則清熱化痰，散結消癖之力尤宏； 得青皮、鬱金相助則疏肝解鬱，行氣之化瘀之功益彰；當歸、香附 一主理血， 一主行氣，二者理氣血，調衝任而為佐使藥。全方諸藥 協力，共奏疏肝理氣，通調衝任，活血化瘀，散結消癖之功。本發 明在製備工藝上，部分青皮粉碎成細粉，其餘部分根據各種藥味的 不同作用，採用不同的提取方法，製備工藝最大可能提取出各藥味 的有效成分。
經藥效學研究表明，連續灌胃給藥能顯著降低E2, P、 LH含量， 顯著降低大鼠乳頭高度和減小子宮係數，顯著降低血漿比粘度，對 全血粘度和紅細胞壓積雖有降低趨勢，但無統計學意義。病理結果 表明，蒲柴消癖片可明V:減少腺泡形成，抑制腺泡上皮增生、腺泡 擴張及分泌物增生，對乳腺增生具有較好的抑制作用；對火鼠棉球 腫肉芽組織增生有明顯抑制作用；蒲柴消癖片1、 0. 5g/kg組對二甲 苯引起的小鼠耳腫脹具有明顯抑制作用；蒲柴消癖片lg、 0.5g/kg 對醋酸引起的小鼠扭體反應有明顯的抑制作用。
經毒理學研究表明Wistar大鼠灌胃，連續給藥(灌胃)26 周，可逆性觀察2周。經觀察大鼠在給藥期間及停藥後給藥組動物 的一般狀態、生長發育、飲食、飲水、排便等均未見異常，動物體 重及臟器指數與對照組比較均無明顯差異，各項檢測指標血常規 (紅細胞、白細胞、血紅蛋白、血小板、白血球分類)；凝血酶原； 血液生化學檢查(天門冬氨酸氨基轉換酶、丙氨酸氨基轉換酶、鹼性磷酸酶、總蛋白、白蛋白、尿素氮、總膽固醇、血糖、肌酐、總 膽紅素)與對照組比較均無明顯差異，病理觀察及送檢大鼠的主要 臟器標本鏡下檢查均未見與藥物毒性有關的病理改變。表明蒲柴消 癖片毒性較低，臨床劑量口服安全性較大。
經動物實驗證明，本發明療效確切；長期毒性實驗證明，本發 明在治療過程中，服用(3 6個月)基本無毒副作用。採用調攝衝 任法治療乳腺增生病，不僅可以糾」F:激素紊亂，還可抑制乳腺癌的 產生。
具體實施例方式
1、 將蒲公英、柴胡、青皮、浙貝母、鬱金、瓜蔞、當歸和香附洗淨晾乾， 取蒲公英400克、柴胡200克、青皮200克、浙貝母200克、鬱金200克、 瓜蔞300克、當歸200克、香附200克，青皮、香附炒制，將110g青皮粉碎， 過100目篩備用；
2、 乙醇提取將柴胡、浙貝母、當歸加入6-12倍量40-90%的乙醇冋流 提取兩次，然後濾過，將濾液回收乙醇並濃縮至60攝氏度時相對密度 1.10-1.40的浸膏；
3、 水提取將磨粉剩下的青皮、蒲公英、瓜蔞、鬱金和香附，加水
煎煮三次，每次加水量為6-12倍，每次煎煮l-4小時，然後濾過，將濾液濃 縮至60攝氏度時相對密度1.10-1.40的浸膏；
4、 混合千燥將歩驟2和歩驟3中所得兩種浸膏與青皮細粉混勻，於 50-80攝氏度減壓千燥，粉碎後加入適量輔料混勻制粒。可以根據需要，製成片劑、膠囊或衝劑，製備片劑和膠囊時，加入的輔 料一般為澱粉、糊精或硬酯酸鎂。製備衝劑時，加入的輔料一般為糖或其他 甜味劑。
實施例2
將蒲公英、柴胡、青皮、浙貝母、鬱金、瓜蔞、當歸和香附洗淨晾乾， 取蒲公英2000克、柴胡1000克、青皮1000克、浙貝母1000克、鬱金1000 克、瓜蔞1500克、當歸1000克、香附1000克，青皮、香附炒制，將青皮 550g粉碎，過100H篩各用。其它歩驟同實施例l。
將蒲公英、柴胡、青皮、浙貝母、鬱金、瓜蔞、當歸和香附洗淨晾乾。 取蒲公英1200份、柴胡600份、青皮600份、浙貝母600份、鬱 金600份、瓜蔞900份、當歸600克和香附600克，青皮、香附炒制， 將青皮310g粉碎，過100i:i篩備用；其它歩驟同實施例l。
藥效實驗
本發明製成的藥品，經過動物實驗，對乳腺增生大鼠具有顯著的治 療作用，降低雌二醇、孕酮和促黃體生成激素含量，火鼠增生子宮 顯著縮小，病理結果提示可明顯減少腺泡形成，抑制腺泡上皮增生、 腺泡擴張及分泌物增生，改善導管上皮增生程度；對醋酸引起的小 鼠臟腑疼痛有顯著的抑制作用；對棉球引起的大鼠增生性炎症有顯 著的抑制作用；對二甲苯引起的小鼠急性炎症亦冇顯著的抑制作用； 能夠降低病理狀態下大鼠血液流變學中血漿比粘度。
在動物實驗中，本發明製成的藥品為片劑，命名為蒲柴消癖片，對比受試的藥物為乳康片，具體實驗如下
受試藥物蒲柴消癖片，為薄膜衣片，除去薄膜衣後顯棕褐色，
每克含生藥3. 42克，由吉林偉業科技有限公司提供，批號070504; 乳康片，安泰正大製藥有限公司廠生產，批號20060520。上述藥 物均灌胃給藥，對照組給予同體積(20 ml/kg)水。
試劑苯甲酸雌二醇注射液，上海通用藥業股份有限公司，批 號050105;黃體酮注射液，浙江仙琚製藥股份有限公司，批號
070502; 二甲苯，武漢有機合成化T.廠，批號891009。
儀器YDA-IV型血液粘度計，北京宏潤達科技發展有限公司生
動物昆明種小鼠20士2g，均為雌性，購自長春生物製品研究 所，合格證號SCXK-2002-0001; wistar人鼠150 240g，均為雌
性，吉林大學基礎醫學院動物實驗中心提供，合格證號SCXK-(吉) 2003-0001。
每次實驗體重差異小鼠不超過4 g，大鼠不超過30 g。
方法與結果
一 、對乳腺增生模型大鼠的影響
取健康成年未孕雌性大鼠60隻，隨機均分六組，分別為對照組、 模型組.、陽性對照乳康片組(0.28 g/kg)和蒲柴消癖片組(0.7， 0.35， 0.175g/kg)。除對照組外，其餘各組按每天0. 5mg/kg肌肉注 射苯甲酸雌二醇，25天後，改為每天肌肉注射黃體酮0. 5mg/kg，連 續5天。同時各組灌胃給予受試藥物，連續給藥4周。末次給藥24 小時後，用20%烏拉坦麻醉，腹主動脈取血5ml， 2ml向然沉降後， 離心(3000r/min) 5 min，取上層血清用於測定激素含量，3ml血 用枸櫞酸鈉抗凝，用T測定血液流變學指標，然後頸椎脫臼處死大
9說明書第8/12頁
鼠，用遊標卡尺測量第二對乳頭高度，再經乳頭向基底部最大切面 取材，常規固定，石蠟包埋、切片、IIE染色，光鏡下觀察病理組織 學變化。冉分離子宮，剔除周圍脂肪組織，迅速稱重。結果見表l、 表2、表3。
表1.蒲柴消癖片對乳腺增生模型大鼠子宮係數和乳頭高度的影響
組別動物數齊lj量子宮係數乳頭高度
g/《《gtng.Z gmm
對照組10—-0. 865±0. 076"1.816±0. 090"
模型組10——7. 101±4. 2292.000±4. 229
乳康片100.282. 573±1. 608**1.867±1. 108*
柴消癖片100.73.柳±3. 414*1.823±0.丄04"
100.351. 190± 1. 808"1.858±1. 109*
100.1755. 219±丄5丄0丄 887±0. 134
同模型組比較* <0. 05, **P<0. 01. x±S.
表2.蒲柴消^片:對乳腺增生模型大鼠激素水平的影響
組別動物數劑量EzP』
g/kgng/mlil
對照組10—28, 76±17. 838w25. 89 ±14. 859'6. 05 ±1.392*
模型組10—229. 15 ±69. 19340. 85 ±8. 1709. 60 ±3. 746乳康片100. 28165. 67±59. 62"34. 89±i4. 3168. 22±2.685*
蒲柴消癖片100. 7143. 09士39. 803"27. 54+14. 08+6. 09 ±1.195*
100. 35155. 25±81. 1 /32.07±16. 8386. 72±1.365*
100. 175192. 41±79. 80736. 18±14. 9458. 84±3.,793
同模型組比較+p句.05，科P〈0. 01. x±S.
表3.蒲柴消鄉片對大鼠敘液流變學的影響組別
動物數 劑量
全血粘度〔ffPa. s)
血漿比粘度 紅細胞ii積
對照組 模型組 乳康片 痛柴消癖片
p、
10 10 10 10 10 10
g/kg
0. 28 0. 7 0. 35 0. 175
—高十且— 27 ±0. 256
83±0. 337 29 + 0. 220 20士0. 359
:m士o. 2M
mPa. s
2. 17丄0. 168" 2. :V1士C). 062 2. 26±0.丄26 2. 20 + 0. 137林 2. 18±0. 203* 2. 28±0. 199
同模型組比較
—低，——
9. 52 ±0. 511
10. 15±1. 089 9. 99±0. 815 9. 26 + 0. 970 9. 39±0. 416
—— —9.39±0. 50!— 一___—
氺P〈0.05，杉KO.Ol 結果表明，大鼠肌肉注射苯屮酸雌二醇和黃體酮致大鼠乳腺增 生.&,P、 LH含量較正常對照組明顯升髙，肉服觀察可見，大鼠乳 頭紅腫或增大，表明大鼠乳腺增生模型成立；蒲柴消癖片0.7、 0. 35g/kg組和乳康片0. 28g/kg組均能顯著降低P、 Lll含量；顯 苦降低大鼠乳頭高度和減小子宮係數；蒲柴消癖片0.7、 0.35g/kg 組顯著降低血漿比粘皮，對全血粘皮和紅細胞壓枳雖有降低趨勢， 但無統計學意義。
病理結果表明，對照組人鼠的乳腺均末發現有乳腺增生症狀， 模型組大鼠的乳腺小葉明顯增生，導管管腔及腺泡擴張明顯，腺泡 增多，腺腔和導管擴張並冇分泌物，蒲柴消癖片高劑量組與乳康片 組n」-明顯減少腺泡形成，抑制腺泡上皮增生、腺泡擴張及分泌物增 牛.對乳腺增牛較中、低劑量組史有效。 —、對大鼠棉球肉芽腫的影響
取大鼠5 0隻，隨機分成五組，分別為對照組、陽性對照乳康片 組(0.28 g/kg)和蒲柴消癖片組(0.7、 0.35、 0.175 g/kg)。乙 醚麻醉大鼠，雙側腋窩消毒後分別剪開lcm小口 ，雙側各植入一 50IUK 滅ll棉球(高壓滅菌，各加入氮苄f 黴紊10mg/ml， 5(TC烘箱烘乾)， 各組大鼠於術前3天至術後7入每天給藥L次，共計10次，末次 給藥後1小時(術後7天)斷頭處死大鼠，切開原切U ，將棉球與
4(1. 7土4. 029 43. 1 ±3. 695 42.9±4. 0丄2
40. 2±2. 700
41. 5±2. 506 41. 0±2. 404增生組織一同取出，7(TC乾燥，精確稱重，稱得重量減去棉球重量 即為肉芽組織增生程度，結果見表2。表4.蒲柴消癖片對，:鼠慢性肉芽組織增生的影響組別動物數齊廿量棉球肉芽千重
pg/kgg
對照組10——0. 297±0. 077
乳康片100. 280. 219±0. 044*
蒲柴消癖片100. 70. 209±0. 046"
100. 350. 230±0. 050*
100. 1750. 219±0. 086*
同對照組比車交氺氺p〈0.01*P<0. 05. x±S
結果表明，蒲柴消癖片0. 7、0.35、0. 175g/kg及乳康片0. 28g/kg
對大鼠棉球腫肉芽組織增生冇明顯抑制作用，蒲柴消癖片0.7g/kg
組作用最強。
三、對二 rji苯引起小鼠耳腫脹的影響
取20g±2g小鼠50隻，隨機分成5組，分別為對照組(蒸餾水)、 陽性對照藥乳康片組(0. 4g/kg )和蒲柴消癖片組(1 、 0.5、 0.25 g/kg)。按所不劑量灌胃給藥，每天1次，連續8天，對照組給予等 體積蒸餾水。末次給藥後1小時於鼠右耳塗抹二甲苯0. lml/只，塗 後4h處死小鼠，沿耳廓基線用直經為9mm的鋒利打孔器在相同部位 打下雙耳片，分別稱重，計算其差值作為腫脹度。結果見表5。
表5蒲柴消癖片對二甲苯引起的
鼠耳廓腫脹程度的影響
組別
動物數
劑
耳廓腫脹程度
門
g/kg
mg
對照組 乳康片 蒲柴消癖片
10 10 10
0. 4
1
21. 1±5. 80 16. 0±4. 37* 14. 6±4. 06*
120. 5
0. 25
16. 4±3. 47
17. 6±3. 95
同對照組比較木P〈0. 05
結果表明乳康片0. 4g/kg組和蒲柴消癖片1、 0.5g/kg組對二
甲苯引起的
小
臼 眠
耳腫脹具有明顯抑制作用，與對照組比較具有顯著
性差
四、對醋酸引起
/卜
臼 眠
扭體反應的影響
取小鼠50隻，隨機均分五組，分別為對照組(蒸餾水)、陽性 對照藥乳康片組(0.4g/kg)和蒲柴消癖片組(1、 0.5、 0.25g/kg)。
給藥組 末次給藥後lh各組
鼠每天灌胃給藥一《
續給藥8天，
藥前飢餓15 h，
6f1
肌
腹腔注射0. 8%冰醋酸0. 2ml/只，記錄注射後
5分鐘 15分鐘內
/i、
臼 眠
扭體次數，結果見表6
表6.蒲柴消癖片對醋酸引起小鼠疼痛反應的影響
々n p 11
動物數
扭體次數
乳康片 蒲柴消癖片
10 10 10 10 10
0. 4
1
0. 5
0. 25
17. 7±4. 762 13. 2±4. 022*
12. 6±4. 326*
13. 0±4. 595*
14. 1±4. 483
次
k
g
I 、
訓同對照組比較* <0. 05 結果表明，乳康片0. 4g/kg和蒲柴消癖片1、 0.5g/kg對醋酸 引起的小鼠扭體反應有明顯的抑希ij作用。
權利要求
1、一種治療急慢性乳腺增生的中藥，其特徵在於由如下重量份數的中藥材組成，蒲公英4～20份、柴胡2～10份、炒青皮2～10份、浙貝母2～10份、鬱金2～10份、瓜蔞3～15份、當歸2～10份、炒香附2～10份。
2、 根據權利要求1所述的治療急慢性乳腺增生的中藥，其特徵在於 由如下重量份數的中藥材組成，蒲公英12份、柴胡6份、炒青皮6份、 浙貝母6份、鬱金6份、瓜蔞9份、當歸6份、炒香附6份。
3、 一種權利要求1所述的治療急慢性乳腺增生的中藥的製備方法，其特 徵是包括以下步驟a、 備料按重量份數取蒲公英4 20份、柴胡2 10份、炒青皮 2 10份、浙貝母2 10份、鬱金2 10份、瓜蔞3 15份、當 歸2 10份、炒香附2 10份，前述各種藥材洗淨晾乾後，將青皮、香 附炒制，將青皮的一半左右粉碎，過100目篩備用；b、 乙醇提取將柴胡、浙貝母、當歸加入6-10倍重量、濃度40-90% 的乙醇冋流提取兩次，然後濾過，將濾液冋收乙醇並濃縮至60攝氏度時相對密度1.10-1.40的浸膏；C、水提取將磨粉剩下的一半青皮、蒲公英、瓜蔞、鬱金、香附，加水煎煮三次，每次加水量為原料重量的6-12倍，每次煎煮l-4小吋，然後 濾過，將濾液濃縮至60攝氏度時相對密度1.10-1.40的浸膏；d、混合乾燥將步驟b和歩驟c屮所得兩種浸膏與青皮細粉混勻，於50-80攝氏度減壓乾燥，粉碎後加入適量輔料混勻制粒，加入適量幹澱粉及潤滑劑， 混勻，得本發明中藥。
全文摘要
一種治療急慢性乳腺增生的中藥及製備方法，由如下重量份數比例的原料組成，蒲公英4～20份、柴胡2～10份、炒青皮2～10份、浙貝母2～10份、鬱金2～10份、瓜蔞3～15份、當歸2～10份、炒香附2～10份。乙醇柴胡、浙貝母、當歸併濃縮成浸膏；水提蒲公英、部分青皮、瓜蔞、鬱金、香附，並縮至成浸膏；混合所得兩種浸膏再與部分磨成細粉的青皮混勻，減壓乾燥，粉碎後加入適量輔料混勻制粒，加入適量幹澱粉及潤滑劑，混勻，得本發明中藥。本發明用於治療急慢性乳腺增生疾病的中藥製劑對雌激素減少及內分泌失調引起的乳腺增生均有明顯的抑制或治療作用，同時還具有明顯的鎮痛、抗炎作用。
文檔編號A61K36/9066GK101664533SQ200810051138
公開日2010年3月10日 申請日期2008年9月4日 優先權日2008年9月4日
發明者嶽雪玲, 康亞娟, 凌 李, 冰 白, 臧育增, 娜 隋, 爽 高, 陸 高, 高紅梅 申請人:李豔華