合成二氫吡啶並酞嗪酮衍生物的方法
2023-08-12 11:33:06 2
專利名稱：合成二氫吡啶並酞嗪酮衍生物的方法
合成ニ氫吡啶並酞嗪酮衍生物的方法本發明公開了合成ニ氫吡啶並酞嗪酮衍生物(例如5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶並[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮及其立體異構體，其是有效的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑)的改進的方法，以及新的合成中間體化合物。
背景技術：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大約18種蛋白，所有這些蛋白都在其催化結構域顯示出一定水平的同源性，但它們的細胞功能不同(Ame等人，BioEssays, 26 (8),882-893 (2004))。PARP-I和PARP-2是該家族的獨特成員，其催化活性由DNA鏈斷裂的發生而刺激。PARP通過其識別並迅速結合到DNA單鏈或雙鏈斷裂的能力而參與DNA損傷的信 號轉導(D，Amours等人，Biochem. J, 342，249-268 (1999))。其參與各種DNA相關的功能，包括基因擴增、細胞分裂、分化、凋亡、DNA鹼基切除修復並影響端粒長度和染色體穩定性(d，Adda di Fagagna 等人，Nature Gen, 23 (I), 76-80 (1999))。U.S.專利申請US 2010/0035883A1公開了ニ氫吡啶並酞嗪酮衍生物的合成，其內容全部引入本文作為參考。但是，US 2010/0035883A1公開的合成路線存在放大挑戰，和其他的問題。因此，存在提供合成這類物質(並且特別是5-氟-8- (4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1, 2，4-三唑-5-基)-8，9- ニ氫-2H-吡啶並[4，3，2_de]酞嗪-3 (7H)-酮及其立體異構體)改進的方法的需求。發明概述本文提供了改進的合成路線和新的中間體，其提供了可放大的和有效的方法去製備如式(I)所示的5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(I-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-8，9-ニ氫-2H-吡啶並[4，3，2-de]酞嗪_3 (7H)-酮以及其如式(Ia)和(Ib)所示的對映體化合物或它們的鹽。
權利要求
1.製備式(I)的化合物或其鹽的方法
2.根據權利要求I的方法，其中式(5)的化合物或其鹽，通過使式(4)的化合物或其鹽與4-氟苯甲醛在還原劑和酸或路易斯酸存在下反應而製備的
3.權利要求2所述的方法，其中，還原劑是金屬滷化物。
4.權利要求3所述的方法，其中金屬氧化物是TiCl3或SnCl2。
5.權利要求2所述的方法，其中，還原劑是鐵粉。
6.權利要求2所述的方法，其中，還原劑是存在金屬催化劑下的氫氣。
7.權利要求6所述的方法，其中，所述金屬催化劑選自鈀、鎳和鉬所組成的組。
8.權利要求2所述的方法，其中還原劑是MCNBH3，其中M選自由Li、Na、K和Bu4N組成的組。
9.權利要求2所述的方法，其中，所述酸為選自由HCl、HBr,HI、H2SO4和H3PO4所組成的組中的無機酸。
10.權利要求2所述的方法，其中，所述酸為選自由甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸和甲磺酸所組成的組中的有機酸。
11.權利要求2所述的方法，其中，所述路易斯酸是選自八1(13、11(14、511(14和211(12所組成的組。
12.根據權利要求2所述的方法，其中，式(4)的化合物或其鹽，通過用R-OH在酸的存在下處理式(3)的化合物或其鹽製備得到；
13.權利要求12所述的方法，其中式(3)的化合物或其鹽，:
14.權利要求13所述的方法，其中，所述縮合條件包括在大約80-90°C的溫度，在除水劑的存在下使用鹼。
15.權利要求14所述的方法，其中所述鹼是三乙胺並且除水劑是醋酸酐。
16.一種製備式(I)的化合物或其鹽的方法
17.權利要求16所述的方法,其中側是金屬碳酸鹽或者金屬氫化物。
18.權利要求17所述的方法，其中所述金屬碳酸鹽選自由Na2C03、K2CO3和Cs2CO3組成的組。
19.權利要求17所述的方法，其中，所述金屬氫化物是NaH或KH。
20.權利要求16所述的方法，式(8)的化合物或其鹽通過使式(7)的化合物
21.權利要求20所述的方法，其中，式(7)的化合物或其鹽通過使式(3)的化合物
22.權利要求21所述的方法，其中，所述酸選自由乙酸、三氟乙酸、HCl和對甲苯磺酸所組成的組。
23.權利要求I所述的方法，其中式(5)的化合物或其鹽通過使式(9)的化合物
24.權利要求23所述的方法，其中所述還原劑是金屬硼氫化物。
25.權利要求24所述的方法，其中所述金屬硼氫化物是NaBH4或NaCNBH3。
26.權利要求23所述的方法，其中，所述還原劑是鐵粉。
27.權利要求23所述的方法，其中所述還原劑是TiCl3或SnCl2。
28.權利要求23所述的方法，其中所述還原劑是過渡金屬存在下的氫氣。
29.權利要求28所述的方法，其中，所述過渡金屬選自由鈀、鎳和鉬組成的組。
30.權利要求I所述的方法，其中，式(5)的化合物或其鹽通過使式(10)化合物或其鹽與還原劑反應得以製備，(10)，
31.權利要求30所述的方法，其中，所述還原劑是鐵粉。
32.權利要求30所述的方法，其中，所述還原劑是金屬硼氫化物。
33.權利要求32所述的方法，其中，所述金屬硼氫化物是NaBH4。
34.權利要求30所述的方法，其中所述還原劑是過渡金屬存在下的氫氣。
35.權利要求34所述的方法，其中所述過渡金屬選自由鈀、鎳和鉬組成的組。
36.權利要求30所述的方法，其中式(10)的化合物或其鹽通過使式(9)的化合物或其
37.權利要求36所述的方法，其中所述還原劑是在室溫下的大氣壓力的氫氣。
38.製備式(Ia)和(Ib)的化合物或鹽的方法，
39.權利要求38所述的方法，其中，所述手性拆分使用超臨界流體色譜(SFC)單元得以實現。
40.權利要求38所述的方法，進一步包括使用手性固定相，其中所述手性固定相是CHIRALPAK 柱。
41.權利要求40所述的方法，其中，所述CHIRALPAK柱選自AD、LA、OJ和OD柱所組成的組。
42.權利要求38所述的方法，進一步包括使用移動相，其中所述移動相包括CO2和一種醇，其中所述醇是MeOH或EtOH。
43.一種製備式(Ia)或(Ib)的化合物或其鹽的方法，
44.權利要求43所述的方法，其中式^a)或^b)的化合物通過對式(5)的化合物進行手性色譜拆分得以製備
45.權利要求44所述的方法，其中，所述手性拆分通過超臨界流體色譜(SFC)單元實現。
46.權利要求45所述的方法，進一步包括使用手性固定相，其中所述固定相是CHIRALPAK 柱。
47.權利要求46所述的方法，其中，所述CHIRALPAK柱是IC柱或AY柱。
48.權利要求45所述的方法，進一步包括移動相的使用，其中所述流動相包括CO2和MeOH。
49.權利要求44所述的方法，其中，所述手性拆分在模擬移動床色譜(SMB)單元上實現。
50.權利要求49所述的方法，進一步包括手性固定相的使用，其中所述手性固定相是CHIRALPAK 柱。
51.權利要求50所述的方法，其中所述CHIRALPAK柱是IC柱。
52.權利要求49所述的方法，進一步包括移動相的使用，其中所述流動相是乙腈。
53.—種選自如下化合物所組成的組的化合物
全文摘要
本發明提供了合成二氫吡啶並酞嗪酮衍生物(例如，5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氫-2H-吡啶並[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮和其立體異構體，其是有效的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑)的方法，以及新的合成中間體化合物。
文檔編號A01N43/58GK102834008SQ201180017690
公開日2012年12月19日 申請日期2011年2月8日 優先權日2010年2月8日
發明者兵·王, 丹尼爾·楚, 劉永波, 姜權, 魯磊 申請人:生物馬林藥物股份有限公司