氯吡格雷及其鹽的製備方法
2023-07-10 02:58:41 2
專利名稱：氯吡格雷及其鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種雜環化合物，在稠環系中至少有一個雜環具有硫原子作為僅有的環雜原子，更具體的說是涉及一種氯吡格雷及其鹽的製備方法。
背景技術：
氯吡格雷是分子式為(I)的化合物，能抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板凝聚作用，作為抗血栓藥於1993年正式上市。關於氯吡格雷的合成方法目前有利用手性鄰氯苯苷氨酸為原料合成的美國專利US5204469，合成氯吡格雷消旋體然後進行拆分的美國專利US48747265，也有用(R)-α-對甲苯磺醯氧基-(2-氯苯基)乙酸與4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶縮合合成氯吡格雷的報導。但是上述方法，反應複雜，得到氯吡格雷的收率及光學純度不高。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種路線簡單，高收率與高光學純度的氯吡格雷及其鹽的製備方法。
本發明所採用的技術方案一種氯吡格雷的製備方法，包括下列步驟(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進行酯化反應，採用硫酸或氯化亞碸作為催化劑，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在鹼的作用下縮合生成氯吡格雷鹼。
步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學純度≥90％。
步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學純度優選≥97％。
步驟(b)所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。
步驟(b)所述溶劑優選丙酮或甲醇。
步驟(b)所述鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶中的任意一種。
步驟(b)所述鹼優選碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的任意一種。
一種氯吡格雷鹽的製備方法，將上述氯吡格雷鹼與酸反應得到氯吡格雷鹽。
所述酸選自氯化氫、氫溴酸、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。
所述酸優選氯化氫、硫酸與樟腦磺酸。
本發明的有益效果是本發明選自高光學純度的(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸作為反應原料物，通過酯化、縮合反應得到了高光學純度、高收率的氯吡格雷鹼。通過進一步的酸鹼中和反應，本發明還可以得到氯吡格雷鹽，進一步對氯吡格雷進行了提純。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明進一步詳細描述一種氯吡格雷的製備方法，包括下列步驟(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進行酯化反應，採用硫酸或氯化亞碸作為催化劑，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在鹼的作用下縮合生成氯吡格雷鹼。步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學純度≥90％。步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學純度優選≥97％。步驟(b)所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。步驟(b)所述溶劑優選丙酮或甲醇。步驟(b)所述鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶中的任意一種。步驟(b)所述鹼優選碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的任意一種。一種氯吡格雷鹽的製備方法，將上述氯吡格雷鹼與酸反應得到氯吡格雷鹽。所述酸選自氯化氫、氫溴酸、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。所述酸優選氯化氫、硫酸與樟腦磺酸。本發明合成路線如下所示 實施例11000ml三口燒瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光學純度為99.5％)，500ml無水甲醇，20克濃硫酸，回流反應5小時。然後減壓或常壓回收多餘甲醇，冷卻後加入250ml乙醚，100克冰水，洗滌分層後，用100ml碳酸氫鈉溶液洗至中性，用20克無水硫酸鈉乾燥有機相後，有機相減壓濃縮到小體積，然後減壓蒸餾得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯115克，其收率87.7％，光學純度為99.5％ee.
實施例21000ml三口燒瓶中加入(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸124克(0.5mol，光學純度為99.1％)，500ml無水甲醇，90克氯化亞碸(0.75mol)，室溫攪拌反應24小時。然後減壓或常壓回收多餘甲醇與氯化亞碸，再減壓蒸餾得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯121克，其收率92.4％，光學純度為98.9％ee.
實施例3
在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，三乙胺15克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶(0.125mol)與200ml甲醇，回流反應8小時。反應結束後，冷卻到室溫，過濾去除固體，並用少量甲醇洗滌固體，合併濾液與洗液，減壓回收甲醇至幹。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游離鹼，並轉移到另一500ml三口燒瓶內，冷卻到-5℃，通入氯化氫氣體2.8L，析出白色(+)-氯吡格雷鹽酸鹽晶體，過濾洗滌後，進行乾燥，得產物35.7克(80％收率)，光學純度為99.5％。
實施例4在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，無水碳酸鉀27.6克(0.20mol)，17.5克4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶(0.125mol)與300ml甲醇，回流反應8小時。反應結束後，冷卻到室溫，過濾去除固體，並用少量甲醇洗滌固體，合併濾液與洗液，減壓回收甲醇至幹。用200ml丙酮溶解所得氯吡格雷游離鹼，並過濾轉移到另一500ml三口燒瓶內，冷卻到0℃，加入樟腦磺酸31.2克，析出白色(+)-氯吡格雷樟腦磺酸鹽晶體，過濾洗滌後，進行乾燥，得產物56.2克(85％收率)，光學純度為99.7％。
實施例5在500ml三口瓶中加入32.7克(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(0.125mol)，碳酸鈉16克(0.15mol)，17.5克4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶(0.125mol)與200ml丙酮，回流反應8小時。反應結束後，冷卻到室溫，過濾去除固體，並用少量丙酮洗滌固體，合併濾液與洗液，減壓回收丙酮至幹。用150ml乙酸乙酯溶解所得氯吡格雷游離鹼，並轉移到另一500ml三口燒瓶內，冷卻到-5℃，滴加硫酸12.25克(0.125mol)，析出白色(+)-氯吡格雷鹽酸鹽晶體，過濾洗滌後，進行乾燥，得產物49.2克(78.3％收率)，光學純度為99.2％。
以上所述內容僅為本發明構思下的基本說明，而依據本發明的技術方案所作的任何等效變換，均應屬於本發明的保護範圍。
權利要求
1.一種氯吡格雷的製備方法，包括下列步驟(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進行酯化反應，採用硫酸或氯化亞碸作為催化劑，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在鹼的作用下縮合生成氯吡格雷鹼。
2.根據權利要求1所述一種氯吡格雷的製備方法，其特徵在於步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學純度≥90％。
3.根據權利要求1所述一種氯吡格雷的製備方法，其特徵在於步驟(a)所述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸光學純度≥97％。
4.根據權利要求1所述一種氯吡格雷的製備方法，其特徵在於步驟(b)所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇或異丙醇中的任意一種。
5.根據權利要求1所述一種氯吡格雷的製備方法，其特徵在於步驟(b)所述溶劑選自丙酮或甲醇。
6.根據權利要求1所述一種氯吡格雷的製備方法，其特徵在於步驟(b)所述鹼選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶中的任意一種。
7.根據權利要求1所述一種氯吡格雷的製備方法，其特徵在於步驟(b)所述鹼選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺中的任意一種。
8.一種氯吡格雷鹽的製備方法，將上述氯吡格雷鹼與酸反應得到氯吡格雷鹽。
9.根據權利要求8所述一種氯吡格雷鹽的製備方法，其特徵在於所述酸選自氯化氫、氫溴酸、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。
10.根據權利要求8所述一種氯吡格雷鹽的製備方法，其特徵在於所述酸選自氯化氫、硫酸或樟腦磺酸中的任意一種。
全文摘要
本發明公開了一種氯吡格雷及其鹽的製備方法，包括下列步驟(a)以(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸為起始原料與甲醇進行酯化反應，採用硫酸或氯化亞碸作為催化劑，得到(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(－)－α－溴－(2－氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7－四氫噻吩並[3，2c]六氫吡啶在溶劑中在鹼的作用下縮合生成氯吡格雷鹼。將上述氯吡格雷鹼與酸反應得到氯吡格雷鹽。本發明通過簡單的反應路線得到了高光學純度、高收率的氯吡格雷鹼。通過進一步的酸鹼中和反應，本發明還可以得到經過提純的氯吡格雷鹽。
文檔編號C07D495/04GK1775782SQ20051011156
公開日2006年5月24日 申請日期2005年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者毛海舫, 潘仙華, 陸佳慶 申請人:上海應用技術學院