製備2,7－二甲基－2,4,6－辛三烯醛單縮醛的方法
2023-07-10 17:06:51 2
專利名稱：製備2,7－二甲基－2,4,6－辛三烯醛單縮醛的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛單縮醛(下文也稱為C10-二醛單縮醛)的新方法， 其中取代基R1和R2可以相互獨立地為C1-C8-烷基或與它們所鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結構的1，3-二氧戊環或1，3-二氧己環。 根據《瑞士化學學報》(Helv.Chim.Acta)1981，64(7)，2469，需要該結構的單縮醛來選擇性合成具有非對稱結構的C40-類胡蘿蔔素。
在中央C10結構單元(9)中的兩個羰基之一在下列反應方案中的保護使得可以依次用兩種C15鏻鹽(2)和(5)非常有選擇性地進行維悌希反應並因此得到不含具有對稱結構的產物(7)和(8)的類胡蘿蔔素(6)，產物(7)和(8)的形成在使用未保護的C10-二醛(9)時是不可避免的。 在具有帶不同端基A和B的非對稱結構的類胡蘿蔔素中特別令人感興趣的是葉黃素(10)和內消旋玉米黃質(meso-zeaxanthin)(11)，因為這些類胡蘿蔔素尤其保護人眼以防與年齡有關的黃斑(macular)變性所引起的失明[《試驗眼科研究》(Exp.Eye Res.)1997，64(2)，211-218；GB2301775(1996)]。 內消旋玉米黃質(R，S-玉米黃質)為了得到不含R，R-玉米黃質(12)和S，S-玉米黃質(13)的內消旋玉米黃質(11)，例如必須依次對中央C10結構單元完全選擇性地進行兩次維悌希反應，即先與R-C15鏻鹽(14)反應，得到C25中間體(15)，然後與S-C15鏻鹽(16)進行反應。 這些要求類似地還用於葉黃素的合成。
合成純產物所必須的兩次維悌希反應的選擇性僅在使用其中一個羰基呈縮醛保護形式的C10-二醛時得到保證。
各種合成C10-二醛單縮醛的方法已經描述於文獻中因此，例如醛縮二甲醇(17)可以通過對-甲苯磺酸催化的二醛(9)的縮醛化而得到[《瑞士化學學報》1981，64(7)，2469]。該方法包括複雜的低溫結晶且產物僅能以不足的產率得到。 另一合成方法涉及通過還原相應的腈(18)形成醛官能基[《理論與應用化學》(Pure Appl.Chem.)1994，66(5)，963；《荷蘭化學論文集》(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas)1994，113，552]。該還原用二異丁基氫化鋁在-70℃下進行。該僅以mmol規模描述的整個合成的目的是導入13C同位素且並不具有工業意義。
文獻中描述的C10-二醛單醛縮新戊二醇(19)的合成基於相應的雙醛縮新戊二醇(20)與HCl簡短接觸而選擇性斷裂成單縮醛。該合成同樣僅以mmol規模描述。因為選擇性差，可能僅在通過結晶進行兩次煩瑣的提純後僅以37％的產率分離出純單縮醛(19)(《瑞士化學學報》1981，64(7)，2471)。該合成也不適合於工業實施。
本發明的目的是提供一種製備C10-二醛單縮醛的方法，其能夠以工業規模實施且就保護基團而言具有最大的靈活性。
我們已經發現該目的通過一種製備通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛單縮醛的方法達到， 其中取代基R1和R2可以相互獨立地為C1-C8-烷基或與它們所鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結構的1，3-二氧戊環或1，3-二氧己環 其中R3和R4，以及R5各自可以相互獨立地為氫或C1-C4-烷基，包括a)將通式II的酯鏻鹽或通式III的酯膦酸酯， 其中各取代基相互獨立地具有下列含義R6C1-C8-烷基；R7芳基；X-無機或有機酸的陰離子等價物；R8和R9C1-C8-烷基；與通式IV的醛 以維悌希(Wittig)或維悌希-Horner反應縮合，得到通式V的縮醛酯， 其中在化合物IV和V中的取代基R1，R2和R6具有上述含義，b)將通式V的酯還原成通式VI的縮醛醇， 和c)將該醇氧化為通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛單縮醛。
令人驚奇的是可以從在多烯合成中具有固定位置且易於以工業規模得到的C5結構單元開始以簡單的方式達到該目的(參見《類胡蘿蔔素》(Carotenoids)，第2卷，「合成」，第115頁及以下頁；Birkhuser Verlag1996)。
在開鏈縮醛情況下，對於R1和R2可以提到的烷基是直鏈或支鏈C1-C8-烷基鏈，如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基和正辛基。
對R1和R2優選的烷基是甲基，乙基，正丙基和1-甲基乙基，特別優選甲基和乙基。
對R3-R5可提及的烷基是直鏈或支鏈C1-C4-烷基鏈，例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
對R3-R5優選的基團是氫和甲基。
對R6，R8和R9可以提及的烷基是直鏈或支鏈C1-C8-烷基鏈，例如甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基和正辛基。
對R6，R8和R9而言優選的烷基是甲基，乙基，正丙基和1-甲基乙基，特別優選甲基和乙基，非常特別優選乙基。
用於R7的術語芳基是指在膦和鏻鹽中出現的常見芳基，如苯基，甲苯基，萘基，在各種情況下為任選取代的，優選苯基。
基團X-表示無機酸或有機酸，優選強無機酸或有機酸的一種陰離子等價物。
術語強酸包括氫滷酸(尤其是鹽酸和氫溴酸)、硫酸、磷酸、磺酸和其他具有類似的離解度的無機酸或有機酸。此時強有機酸還指C1-C6-鏈烷酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和己酸。
應提及的特別優選的陰離子是選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸的酸的陰離子，非常特別優選Cl-、Br-、CnH2n+1-SO3-(n＝1-4)、Ph-SO3-、p-Tol-SO3-或CF3-SO3-。
本發明方法中的第一步a)包括通式II的C5-酯鏻鹽或通式III的C5-酯膦酸酯與通式IV的C5-縮醛醛的烯化反應 其中各取代基具有開頭所述的含義。
工藝步驟a)的優選實施方案包括使用其中取代基R8和R9相互獨立地為C1-C3-烷基，特別優選甲基或乙基，非常特別優選乙基的通式III的酯膦酸酯。
同樣優選的工藝步驟a)的實施方案包括使用式IVa化合物作為醛 其中取代基R3和R4相互獨立地為氫和/或甲基，優選在各種情況下同時為氫或甲基，特別優選同時為甲基。
鏻鹽II與醛IV的維悌希縮合或膦酸酯III與IV的維悌希-Horner縮合得到式V的C10-縮醛酯，所述縮合在這些反應常用的條件下進行(參見《類胡蘿蔔素》，第2卷，「合成」，第79頁及以下頁；Birkhuser Verlag，1996，以及其中所引用的文獻)。
II與IV的縮合例如可以在惰性有機溶劑中進行，如在開鏈或環狀醚如二乙基醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧己環或THF中，在滷代烴如二氯甲烷、氯仿中，在芳族烴如甲苯、二甲苯或苯中，或在極性溶劑如二甲基甲醯胺、二甲亞碸或乙腈中。優選的溶劑是甲苯、THF和DMSO或其混合物。
可以將所有維悌希縮合常用的鹼用作鹼，例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；鹼金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀。
其他合適的鹼是有機鋰化合物，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰或鹼金屬氨化物如氨基鋰、氨基鉀或氨基鈉，二異丙基氨基鋰或鹼金屬六甲基二矽氮烷基化物(disilazide)。優選用於本發明維悌希反應的鹼是六甲基二矽氮烷基化鈉或鉀，或氨基鉀或鈉。
鹼的用量通常在0.8-5mol，優選1-3mol/1mol所用鏻鹽II的範圍內。
若X-為滷化物陰離子，則還可以且有利的是使用環氧乙烷類作為潛在的鹼(參見《化學報告》(Chem.Ber.)1974，107，2050)。
優選用於該維悌希反應的鹼是鹼金屬醇鹽在對應醇或環氧乙烷類，尤其是1，2-環氧丁烷中的溶液，無需額外的溶劑，或在與上述溶劑之一或低級鏈烷醇的混合物中的溶液。
用於III與IV的維悌希-Horner反應的條件同樣是該反應所常用的那些。
在該情況下也使用上述惰性有機溶劑之一且優選將鹼金屬醇鹽在對應鏈烷醇中的溶液用作鹼。然而，在維悌希-Horner反應情況下，還可以使用上面對維悌希反應額外提及的鹼，環氧乙烷類除外。
在本發明方法的接下來的步驟中，將酯V轉化為相應的醛。
文獻中描述了各種將酯直接轉化為醛的方法。但這些方法涉及不能工業得到的複雜氫化物，如哌嗪基氫化鋁(Chem.Lett.1975，215)或難以工業處理的試劑，如二異丁基氫化鋁，其額外要求低反應溫度(-70℃)。
然而，工業方法必須符合下列要求· 反應必須以最大選擇性進行完全以避免煩瑣和昂貴的分離操作· 必須避免極端的反應條件，尤其是低溫· 試劑必須以較大量工業可得且從安全角度講易於處理。
基於這些要求，在本發明方法中將酯基以兩步程序[步驟b]和c]]轉化為醛官能基。
在步驟b)中，首先將式V的酯還原為式VI的對應醇。 原則上講該步驟可以使用所有用於將酯還原為醇的氫化物試劑，例如鹼金屬硼氫化物或鹼金屬氫化鋁。
工藝步驟b)的優選實施方案包括用氫化鋁鈉化合物，特別優選二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉進行酯官能基的還原。
根據工業方法的上述要求，二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的市售濃甲苯溶液(「Vitride」)是特別有利的。該試劑不可自燃，對氧不敏感(GIT Fachz.Lab.9/96，914)且作為液體比固體複合氫化物如氫化鋁鋰明顯易於以工業方法處理。
該反應優選以如下方式進行，即將式V的酯引入對氫化物試劑呈惰性的溶劑如甲苯、開鏈或環狀醚、二醇醚或這些溶劑的混合物中，並在-20℃至30℃，優選-10℃至10℃，特別優選-5℃至0℃範圍的溫度下計量加入還原劑。
通常使用至少2當量氫化物/1當量酯，即至少0.5mol氫化鋁鋰/1mol酯或1.0molVitride/1mol酯。然而，為了達到完全轉化，有利的是使用過量的還原劑。該過量的量在10-50mol％，優選20-30mol％範圍內。
在本發明方法的優選實施方案中，用Vitride的甲苯溶液將C10-縮醛酯V還原為C10-縮醛醇VI。含水處理導致基本上定量產率的粗產物，其可以不經提純而直接用於下面的步驟c)中。
式VIa的C10-縮醛醇氧化成相應的醛迄今為止尚未在文獻中描述過。 最接近的現有技術是將C10-醛縮二甲醇醇VII氧化成相應的醛。 如《瑞士化學學報》1966，49，369所述，該反應在二氧化錳大量過量下進行60小時的反應時間。該方法的缺點是，除了反應時間極長和產率小之外，使用多倍摩爾過量的氧化劑且在除去固體和處理錳鹽時相當複雜。
DE-A-3705785、DE-A-4440286、DE-A-4440287和EP-A-0718283中所述的將多烯醇轉化為多烯醛的氧化方法尤其適合於在本發明方法的步驟c)中將VI氧化成I。然而，從該方法的上述經濟、生態和技術觀點來看，催化方法將是優選的。可以用於該目的的催化劑尤其是釕化合物如過釕酸(perruthenate)四丙基銨、氯化三(三苯基膦)釕(II)或氯化1，5-環辛二烯釕(II)，其量在至少化學計算量的輔助氧化劑4-甲基嗎啉N-氧化物存在下為2-4mol％(參見《化學會志化學通報》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1987，1625)。
將VI催化氧化為I優選用包含2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基/氯化銅(I)/二甲基甲醯胺/氧的混合物或用包含4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基/氯化銅(I)/二甲基甲醯胺/氧的混合物在二甲基甲醯胺溶劑中進行。該氧化反應的其他細節尤其可以參見DE-A-3705785和EP-A-0 718 283。
DE-A-3705785和EP-A-0 718 283描述了醇基的β位被甲基取代，即不具有位阻的烯丙基醇的氧化。因此未曾預料且驚人的是該反應在用於α位帶有甲基取代基的式VI烯丙醇時以完全和平穩的轉化提供對應的α，β-不飽和醛。
本發明的方法通過下一方法達到了開頭所述的目的，該方法a)從易於工業得到的前體開始，b)僅以具有簡單工藝步驟的三步合成高總產率地得到所需產物，c)無需通過煩瑣的工藝步驟提純中間體。
本發明還涉及通式Va的縮醛酯 其中各取代基相互獨立地具有下列含義R6C1-C8-烷基；R1和R2C1-C8-烷基或與它們所鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結構的1，3-二氧戊環或1，3-二氧己環， 其中R3和R4，以及R5各自可以相互獨立地為氫或C1-C4-烷基，其中當R6為甲基時R1和R2不為甲基。
優選的縮醛酯具有式Vb 其中R6為C1-C4-烷基，且取代基R3和R4可以同時為氫或甲基。
本發明還涉及通式VI的縮醛醇 其中各取代基相互獨立地具有下列含義R1和R2C1-C8-烷基或與它們所鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結構的1，3-二氧戊環或1，3-二氧己環， 其中R3和R4，以及R5各自可以相互獨立地為氫或C1-C4-烷基。
優選的縮醛醇具有式VIa 其中取代基R3和R4可以同時為氫或甲基。
對於取代基R1-R6的定義-在通用的和優選的實施方案中-可以參見開頭所給的解釋。
本發明的方法通過下列實施例詳細說明。
b)製備C10-縮醛醇VIc 將369g粗製C10-縮醛酯Vc(在實施例a中製備)溶解於1000ml甲苯和1000ml四氫呋喃的混合物中。在冷卻到0℃至-2℃的同時，經1小時滴加400ml二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉的70％濃度甲苯溶液。將該混合物在0℃下攪拌2.5小時。然後在0℃下首先滴加600ml乙醇/己烷混合物(v/v，40∶60)，然後滴加300ml 15％濃度的氫氧化鈉水溶液和1200ml正己烷。得到兩個透明相。分離水相併用300ml甲苯反萃取一次。將甲苯萃取液與有機相合併。合併的有機相用飽和鹽水洗滌幾次，每次400ml，直到水相pH為9，用硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。在1毫巴和50℃下真空乾燥油狀殘餘物。以定量產率得到315g粗製C10-縮醛醇VIc。該粗產物直接用於下一步(氧化為醛)。c)製備C10-單縮醛醛Ia 將178g粗製C10-縮醛醇VIc(在實施例b中製備)導入750ml二甲基甲醯胺中。加入4.76g2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基和3.1g氯化銅(I)後，通過氣體導入攪拌器在25℃至30℃的溫度下通入氧氣，直到GC顯示反應完全。溶液中存在的氧氣通過簡單地導入氮氣而驅除。
為了處理，將該混合物與1000ml甲基叔丁基醚和1000ml半飽和鹽水混合。分離水相併用甲基叔丁基醚和正己烷的混合物(v/v，1；1)反萃取兩次，每次500ml。合併有機相，用半飽和鹽水洗滌三次，每次300ml，用硫酸鈉乾燥並在旋轉蒸發器中濃縮。在1毫巴和50℃下真空乾燥殘餘物。
從兩批相同的料中以蒸發殘餘物形式總共得到332g粗製C10-單縮醛醛Ia。
將該粗製C10-縮醛醛在60℃下溶解於2000ml 1∶1二異丙基醚/正己烷混合物中並趁熱濾過作為助濾劑的矽膠。緩慢冷卻濾液並在冰水浴中攪拌幾小時。通過玻璃吸濾漏鬥過濾結晶，用冷的1∶1二異丙基醚/己烷混合物洗滌並在N2氣流下乾燥。第一批結晶重145g(理論值的53％)且熔點為84.5-85℃、GC純度為98.2％。
蒸發母液和洗滌液。將殘餘物溶解於300ml二異丙基醚和900ml正己烷的熱混合物中。緩慢冷卻溶液並在0℃下攪拌過夜。如上所述分離結晶。第二批結晶的重量為23g(理論值的8.4％)；GC純度97.7％。
通過在矽膠上的快速色譜(洗脫劑環己烷/乙酸乙酯2∶1)提純在蒸發來自第二批結晶的母液時得到的殘餘物。提純的C10-單縮醛醛如上所述從二異丙基醚/正己烷1∶3中結晶。第三批結晶的重量為46g(理論值的16.7％)。
總重量214g純C10-單縮醛醛Ia結晶(理論值的77.8％)
權利要求
1.一種製備通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛單縮醛的方法， 其中取代基R1和R2可以相互獨立地為C1-C8-烷基或與它們所鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結構的1，3-二氧戊環或1，3-二氧己環 其中R3和R4，以及R5各自可以相互獨立地為氫或C1-C4-烷基，包括a)將通式II的酯鏻鹽或通式III的酯膦酸酯， 其中各取代基相互獨立地具有下列含義R6C1-C8-烷基；R7芳基；X-無機或有機酸的陰離子等價物；R8和R9C1-C8-烷基；與式IV的醛 以維悌希或維悌希-Horner反應縮合，得到通式V的縮醛酯， 其中在化合物IV和V中的取代基R1，R2和R6具有上述含義，b)將式V的酯還原成通式VI的縮醛醇， 和c)將該醇氧化為通式I的2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯醛單縮醛。
2.如權利要求1所要求的方法，其中在工藝步驟a)中使用其中取代基R8和R9相互獨立地為C1-C3-烷基的通式III的酯膦酸酯。
3.如權利要求1或2所要求的方法，其中在工藝步驟a)中使用式IVa的醛 其中取代基R3和R4可同時為氫或甲基。
4.如權利要求1-3中任意一項所要求的方法，其中在工藝步驟b)中用氫化鋁鈉化合物還原酯官能基。
5.如權利要求4所要求的方法，其中在工藝步驟b)中用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉還原酯官能基。
6.如權利要求1-5中任意一項所要求的方法，其中在工藝步驟c)中用包含2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基/氯化銅(I)/二甲基甲醯胺/氧的混合物或用包含4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基/氯化銅(I)/二甲基甲醯胺/氧的混合物將醇VI氧化成對應的醛I。
7.一種通式Va的縮醛酯 其中各取代基相互獨立地具有下列含義R6C1-C8-烷基；R1和R2C1-C8-烷基或與它們所鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結構的1，3-二氧戊環或1，3-二氧己環， 其中R3和R4，以及R5各自可以相互獨立地為氫或C1-C4-烷基，其中當R6為甲基時R1和R2不為甲基。
8.如權利要求7所要求的縮醛酯，具有通式Vb 其中R6為C1-C4-烷基，且取代基R3和R4可以同時為氫或甲基。
9.一種式VI的縮醛醇 其中各取代基相互獨立地具有下列含義R1和R2C1-C8-烷基或與它們所鍵合的氧原子和碳原子一起形成如下結構的1，3-二氧戊環或1，3-二氧己環， 其中R3和R4，以及R5各自可以相互獨立地為氫或C1-C4-烷基。
10.如權利要求9所要求的縮醛醇，具有通式VIa 其中取代基R3和R4可以同時為氫或甲基。
全文摘要
本發明涉及一種製備通式I的2,7－二甲基－2,4,6－辛三烯醛單縮醛的方法包括a)將通式II的酯鏻鹽或通式IV的酯膦酸酯,與式IV的醛以維悌希或維悌希－Horner反應縮合,得到通式V的縮醛酯,b)將式V的酯還原成通式VI的縮醛醇,和c)將該醇氧化為通式I的2,7－二甲基－2,4,6－辛三烯醛單縮醛,其中各取代基具有說明書所定義的含義。
文檔編號C07C67/31GK1374287SQ0210712
公開日2002年10月16日 申請日期2002年3月11日 優先權日2001年3月12日
發明者H·恩斯特, K·翰瑞馳 申請人:巴斯福股份公司