難溶性藥物的水溶性包合物及其製備方法
2023-07-10 03:42:51 2
專利名稱：難溶性藥物的水溶性包合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及難溶性藥物的水溶性包合物及其製備方法。
目前，常用的製備藥物-環糊精或其衍生物包合物的方法有飽和水溶液法、超聲波法、研磨法、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法與溶液-攪拌法等。它們的缺點是耗時長、不適用於水溶性極差的藥物。
本發明的難溶性藥物的水溶性包合物為一種組合物，由治療有效量的難溶性藥物與環糊精衍生物構成，其優選的組分和含量為難溶性藥物與環糊精衍生物的摩爾比為0.1～100∶1。
所說的包合物含有半個或多個結晶水或不含結晶水。
該包合物的最終應用形式可以是水溶液、凍幹劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、吸入粉劑、栓劑等。
所說的難溶性藥物包括在水中的溶解度小於1％的藥物。
常用的難溶性藥物包括生物鹼類，如小檗鹼、麻黃鹼、黃連鹼、延胡索鹼、吐根鹼、毒扁豆鹼、顛茄鹼、古柯鹼、可待因、嗎啡、奎寧、高三尖杉酯鹼、喜樹鹼、罌粟鹼、阿託品、莨菪鹼、苦參鹼、烏頭鹼、長春鹼、利血平、川芎鹼、山豆根鹼、八角楓鹼、粉防己鹼、麥角鹼、毛果芸香鹼、茶鹼、一葉萩鹼、秋水仙鹼或常山鹼等生物鹼及其衍生物；木脂體類，如鬼臼毒素、五味子酯、愈創木酯酸等木脂體及其衍生物；黃酮體類，如水飛薊素、葛根素等黃酮體及其衍生物；三萜化合物類，如齊墩果酸等三萜化合物及其衍生物；二萜化合物類，如銀杏內酯、丹參酮、穿心蓮內酯、雷公藤內酯、延命草素、土槿皮酸、紫杉醇等二萜化合物及其衍生物；倍半萜化合物類，如青蒿素等倍半萜化合物及其衍生物；單萜化合物類，如莪朮醇、除蟲菊酯等單萜化合物及其衍生物；甙類，如黃芩甙、補骨脂素、大黃酸、雲香甙、秦皮乙素、洋地黃毒甙、地高辛、鈴蘭毒甙等甙類及其衍生物。
所說的環糊精衍生物包括各種取代度的α-環糊精衍生物、β-環糊精衍生物、γ-環糊精衍生物，最好的選擇是羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精等中的一種或一種以上。
本發明的包合物的使用方法與使用劑量與常規的相同，有關人員可以根據病人的病情和實際情況實施與需要進行治療的病人。
本發明的方法包括如下步驟將難溶性藥物投入到環糊精衍生物的有機溶媒中，加熱回流至藥物完全溶解，揮去有機溶媒，即得到水溶性的包合物。
所說的非水溶媒包括但不限於乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃等中的一種或一種以上。
由於所述及的難溶性藥物與環糊精衍生物在回流狀態下能夠較快地溶解於有機溶媒中，一般溶解時間為1～2小時，因此，可大大縮短製備時間，同時使得原本無法被環糊精或其衍生物包合的藥物也能被增溶。
由此可見，本發明的包合物的製備時間大大縮短，從原有的數天縮短到1～2小時，同時擴大了適用的藥物範圍，為一種較有工業化應用前景的製備難溶性藥物的水溶性包合物的技術。
實施例2將1克五味子酯甲和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流1.5小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例3將1克水飛薊素和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流1小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例4將1克齊墩果酸和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例5將1克銀杏內酯和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例6將1克青蒿素和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例7將1克莪朮醇和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000m1無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
實施例8將1克黃芩甙和數克羥丙基-β-環糊精(或數克磺丁基醚-β-環糊精)與1000ml無水乙醇混和，於80℃加熱回流2小時至藥物全部溶解。減壓濃縮至恆重，得到包合物。
權利要求
1.難溶性藥物的水溶性包合物，其特徵在於由治療有效量的難溶性藥物與環糊精衍生物構成。
2.根據權利要求1所述的包合物，其特徵在於，難溶性藥物與環糊精衍生物的摩爾比為0.1～100∶1，含有半個或多個結晶水或不含結晶水。
3.根據權利要求1所述的包合物，其特徵在於，包合物的最終應用形式包括但不限於水溶液、凍幹劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
4.根據權利要求1所述的包合物，其特徵在於，所說的難溶性藥物包括水中溶解度小於1％的藥物。
5.根據權利要求2所述的包合物，其特徵在於，所說的難溶性藥物包括水中溶解度小於1％的藥物。
6.根據權利要求3所述的包合物，其特徵在於，所說的難溶性藥物包括水中溶解度小於1％的藥物。
7.根據權利要求1～6任一項所述的包合物，其特徵在於，難溶性藥物包括生物鹼類、木脂體類、黃酮體類、三萜化合物類、二萜化合物類、倍半萜化合物類、單萜化合物類或甙類中的一種，所說的環糊精衍生物包括各種取代度的α-環糊精衍生物、β-環糊精衍生物、γ-環糊精衍生物等中的一種或一種以上，包括羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精。
8.根據權利要求7所述的包合物，其特徵在於，所述藥物為生物鹼類包括小檗鹼、麻黃鹼、黃連鹼、延胡索鹼、吐根鹼、毒扁豆鹼、顛茄鹼、古柯鹼、可待因、嗎啡、奎寧、高三尖杉酯鹼、喜樹鹼、罌粟鹼、阿託品、莨菪鹼、苦參鹼、烏頭鹼、長春鹼、利血平、川芎鹼、山豆根鹼、八角楓鹼、粉防己鹼、麥角鹼、毛果芸香鹼、茶鹼、一葉萩鹼、秋水仙鹼或常山鹼及其衍生物；木脂體類包括鬼臼毒素、五味子酯、愈創木酯酸及其衍生物；黃酮體類包括水飛薊素、葛根素及其衍生物；三萜化合物包括齊墩果酸及其衍生物；二萜化合物包括銀杏內酯、丹參酮、穿心蓮內酯、雷公藤內酯、延命草素、土槿皮酸或紫杉醇及其衍生物；倍半萜化合物包括青蒿素及其衍生物；單萜化合物包括莪朮醇或除蟲菊酯及其衍生物；甙類包括黃芩甙、補骨脂素、大黃酸、雲香甙、秦皮乙素、洋地黃毒甙、地高辛、鈴蘭毒甙及其衍生物。
9.根據權利要求1～8任一項所說的包合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟將難溶性藥物投入到環糊精衍生物的有機溶媒中，加熱回流至藥物完全溶解，揮去有機溶媒，即得到水溶性的包合物。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於所說的非水溶媒包括但不限於乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇或四氫呋喃中的一種或一種以上。
全文摘要
本發明公開了一種難溶性藥物的水溶性包合物及其製備方法。本發明的難溶性藥物的水溶性包合物由治療有效量的難溶性藥物與環糊精衍生物構成，含有半個或多個結晶水或不含結晶水，難溶性藥物包括生物鹼類、木脂體類、黃酮體類、三萜化合物類、二萜化合物類、倍半萜化合物類、單萜化合物類或甙類中的一種。環糊精衍生物包括各種取代度的α－環糊精衍生物，β－環糊精衍生物，γ－環糊精衍生物，最好的選擇是羥丙基－β－環糊精、磺丁基醚－β－環糊精。本發明的方法包括如下步驟將難溶性藥物投入到環糊精衍生物的有機溶媒中，加熱回流至藥物完全溶解，揮去有機溶媒，即得到水溶性的包合物。本發明的包合物的製備時間大大縮短，從原有的數天縮短到1～2小時，同時擴大了適用的藥物範圍，為一種較有工業化應用前景的製備難溶性藥物的水溶性包合物的技術。
文檔編號A61K31/365GK1424112SQ02155140
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月17日 優先權日2002年12月17日
發明者瞿文, 包泳初, 陳慶華, 朱寶泉 申請人:上海醫藥工業研究院