醯化的α－氨基羧酸醯胺的製備的製作方法
2023-07-10 11:16:26 1
專利名稱：醯化的α－氨基羧酸醯胺的製備的製作方法
背景技術：
本發明涉及製備醯化α-氨基羧酸醯胺的方法。這種醯胺被用作可用於治療包括高血壓的心血管疾病、以及青光眼、糖尿病性視網膜病和腎功能不全的N-取代雜環藥用組合物的中間體。具體地說，所述藥用組合物表現出對一種有效的血管加壓藥血管緊張肽II的拮抗作用。
常規的製備α-氨基羧酸醯胺的方法有多種缺點，包括低收率、低純度、合成途徑中需要許多步驟以及需要複雜的分離方案。為此，Abramov等人在Zhurnal Organ.Khimii，20(7)，第1243-1247頁(1984年)中公開了一種所述醯胺的合成途徑，其中說明了使用氧化錳形式的錳(IV)從相應的α-氨基腈製備α-氨基醯胺和α-胺基酸。反應時間是關鍵，因為較長的反應時間導致形成胺基酸。此外，可能出現返原回開始的氰醇和酮的逆反應。
另一種某種程度上類似的合成途徑公開於Johnson等人的J.Org.Chem.27，第798-802頁(1962年)中。該方法包括在一種醇的存在下，一種氨基腈與無水HCl反應。將氨基腈溶解於正丁醇中，然後用無水HCl處理並在室溫下攪拌24小時。然後，將反應混合物回流一小時。形成一種中間體亞氨酸酯(imidate)氫氯化物，其加熱後分解成相應的醯胺和烷基氯化物。
美國專利5352788公開了一種合成方法，它包括使用濃硫酸將氨基腈的草酸鹽水解，接著用氨處理並然後用含5％甲醇的氯仿提取。
常規的合成醯化α-氨基羧酸醯胺的途徑包括在含有三乙胺的四氫呋喃中用醯氯將醯胺諸如環亮氨酸醯胺醯化。然而，有必要消除有機溶劑的使用以及提供一種直接從氨基腈製備醯化α-氨基羧酸醯胺的簡單而經濟的方法。
因此本發明的一個目標是提供直接從相應的氨基腈生產醯化氨基醯胺的方法。
本發明的另一個目標是提供以高收率且沒有伴隨產生潛在危險的副產物的從氨基腈製備醯化氨基醯胺的方法。
本發明的又一個目標是提供不需要複雜分離步驟的從氨基腈製備醯化氨基醯胺的方法。
本發明概述本發明克服了先有技術的問題，提供了以高收率和高純度直接從氨基腈製備醯化α-氨基羧酸醯胺的方法。所述方法包括將氨基腈在Schotten-Baumann條件下用醯滷(優選醯氯)醯化。得到的醯化氨基羧酸醯胺可被水解、沉澱和以高純度過濾分離。
本發明的詳細說明所述氨基腈實際可以是任何相應於所需的醯化α-氨基羧酸醯胺的α-氨基腈，並可通過本領域技術人員熟知的常規方法從相應的酮或醛製備。例如，可將在一適合的溶劑如甲醇中的酮與一氨源(諸如氨和氯化銨)和一氰化物源(諸如鹼金屬氰化物)反應，得到的氨基腈可通過用二氯甲烷提取回收並乾燥。二烷基氨基腈諸如丙酮氨基腈、苯乙酮氨基腈、甲基乙基氨基腈是合適的，單烷基氨基腈諸如苯甲醛氨基腈和乙醛氨基腈一樣適用。N-取代的氨基腈也適用，包括N-甲基甘氨腈、N-丁基氨基腈和N-苯基氨基腈。環戊酮氨基腈是特別優選的。
作為所述醯滷的適用的醯基是含1-40個碳原子的直鏈或支鏈脂族或芳族醯基，優選的醯基是羧酸衍生物。優選醯基的例子有戊醯基(valeroyl)、戊醯基(pentanoyl)、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、油醯基、硬脂醯基、壬醯基、新戊醯基、新庚醯基、新癸醯基、異辛醯基、異壬醯基、異十三醯基、苯甲醯基和萘甲醯基。戊醯氯是特別優選的。
按照本發明，氨基腈水溶液的pH被調節到9-12範圍內(標準的Schotten-Baumann條件)以便發生醯化，其溫度被維持在約0-30℃，優選維持在約10℃。所用的氨基腈應比醯滷稍微過量，優選1.05或以下/1.00。較大過量的氨基腈是可操作的，但是比較浪費。所述醯氯以將反應介質的溫度保持在20℃或以下的速率緩慢加入到氨基腈水溶液中。反應介質的pH優選通過將鹼(優選鹼金屬氫氧化物)一起加入到含有醯滷的反應介質中來維持在上述範圍內，更優選維持在9.5-10.5的範圍內。所述鹼用於洗去醯化產生的酸(在醯氯的情況下是HCl)並因此維持pH在可操作範圍內。結果，可操作的鹼量根據產生酸量的不同而不同，但是一般為醯滷當量數的1-2倍之間。不能與醯滷一起加入鹼將因為競爭反應引起醯滷的水解。
優選將所述反應物在20℃下攪拌並在維持pH在上述範圍內的同時，保持在20℃攪拌至少兩小時。然後，通過用一種適合的酸諸如HCl、硫酸或磷酸(優選HCl)將pH優選調節到約0.5以下進行水解，而將腈水解成羧酸醯胺。可使用0.5-4範圍的較高pH，但是將需要較長的反應時間。或者，水解可在鹼性條件下進行，諸如加入0.1-4當量鹼金屬氫氧化物。然後將反應物加熱到回流以使腈完全水解成羧酸。適合的溫度為30-100℃，優選使用高端的溫度以便減少反應時間。水解一般在兩小時內完成。將產生的固體物(醯化氨基羧酸醯胺)分離並可通過過濾收集。
對於戊醯基環亮氨酸醯胺的製備，其理論反應機制可說明如下
實施例1使用文獻中所述的常規方法製備環戊酮的氨基腈。將環戊酮的氨基腈(30.00g，0.273mol)和水加入到一個配有機械攪拌器、pH計、溫度計和兩個添加漏鬥的500ml 5-頸圓底燒瓶中。然後用50％NaOH將pH調節到10.00並將反應物冷卻到10℃。然後以將溫度保持在20℃或以下的速率，將戊醯氯(31.60g，0.262mol)緩慢加入到反應物中。通過將25％NaOH(10.91g，0.272mol)和戊醯氯一起加入到反應物中，將反應物的pH維持在9.5-10.5。在用25％NaOH將pH維持在9.5-10.5的同時，將反應物在20℃下攪拌一小時。一小時後，將pH用濃鹽酸調節到0.5，將反應物加熱到回流一小時，冷卻到室溫並通過過濾收集形成的固體物。
實施例2在0.455mol規模上，如前面所述的那樣醯化所述氨基腈。然後加入0.437mol的NaOH(50％水溶液)並將反應物加熱到70℃達十小時。得到的溶液含戊醯基環亮氨酸醯胺(約50％的轉化率)。
權利要求
1.一種製備醯化α-氨基羧酸醯胺的方法，包括使α-氨基腈在鹼的存在下與醯滷反應。
2.權利要求1的方法，其中所述α-氨基腈選自二烷基氨基腈、一烷基氨基腈和N-取代的氨基腈。
3.權利要求1的方法，其中所述α-氨基腈是環戊酮氨基腈。
4.權利要求1的方法，其中所述醯滷是戊醯氯。
5.權利要求3的方法，其中所述醯滷是戊醯氯。
6.權利要求1的方法，其中所述醯滷被加入到pH為9-12的所述α-氨基腈中。
7.權利要求1的方法，還包括在醯化反應完成後將反應混合物的pH降低到約0.5以下。
8.權利要求1的方法，其中所述反應在一含水介質中進行。
9.一種醯化α-氨基腈的方法，包括製備一種所述α-氨基腈的水溶液；和將醯滷和足量的鹼加入到所述水溶液中以便將所述水溶液的pH維持在9-12範圍內以便進行醯化。
10.權利要求9的方法，還包括將所述溶液的pH調節到0-4的範圍內以便完成所述氨基腈水解成為相應羧酸醯胺的過程。
11.權利要求9的方法，其中所述氨基腈是環戊酮氨基腈。
12.權利要求9的方法，其中所述醯滷是戊醯氯。
13.權利要求10的方法，其中所述醯滷是戊醯氯。
14.權利要求9的方法，其中所述溫度被維持在0-30℃之間。
15.權利要求9的方法，還包括通過加入鹼將所述氨基腈水解成相應的羧酸醯胺。
16.一種製備醯化α-氨基腈的方法，包括製備一種所述α-氨基腈的水溶液；將醯滷和足量的鹼加入到所述水溶液中以將所述水溶液的pH維持在9-12範圍內以便進行醯化；和將所述溶液的pH調節到0-4的範圍，完成所述氨基腈水解成為相應羧酸醯胺的過程。
全文摘要
本發明涉及以高收率和高純度直接從氨基腈製備醯化α－氨基羧酸醯胺的方法。該方法包括將氨基腈在Schotten－Baumann條件下用醯滷醯化和將產生的腈水解成所述醯胺。將產生的醯化氨基羧酸醯胺沉澱並可通過過濾以高純度分離。
文檔編號C07C237/22GK1244857SQ97181369
公開日2000年2月16日 申請日期1997年12月22日 優先權日1997年1月17日
發明者J·B·斯塔爾曼 申請人:漢普郡化學公司