注射用清開靈凍乾粉針的製備工藝的製作方法
2023-08-01 11:30:46 1
專利名稱：注射用清開靈凍乾粉針的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明是一種注射用清開靈凍乾粉針的製備工藝，屬於藥品的生產技術領域。
背景技術：
注射用清開靈凍乾粉針是我國傳統名貴中成藥安宮牛黃丸的改型製劑，具有清熱解毒、避穢通竅、鎮靜安神的功能，主治熱邪內陷、神昏譫語、身熱煩躁、抽搐驚劂及小兒急驚風等症；現代醫學主要用於治療多種熱病和急性病等；隨著臨床的廣泛應用，其不良反應也見報導，其中主要以各種類型的過敏反應為主。中國專利公報公開了96103347.9專利申請和95116716.2號專利申請。在中國專利96103347.9公告的″清開靈粉針劑的製備工藝″中，各藥材在提取精製時醇沉一次，在總混合藥液的配製時再醇沉一次，且二次醇沉時的含醇量為70％；藥液總混合時經0.65μm的微孔濾膜過濾，冷凍乾燥時24小時開箱；對於本中藥注射劑來說，注射劑在一次醇沉時主要是除去脂多糖和蛋白質，二次及二次以後醇沉主要是除去本注射液中的易沉澱物質，而含醇量70％不能將本注射液中的易沉澱物質和鞣質全部除去，副作用較大；藥液總混合時經0.65μm的微孔濾膜過濾，很多微生物都可以通過，藥液達不到無菌的目的；冷凍乾燥時24小時開箱使得製品保持時間過長，易變質，而影響藥品質量。在95116716.2號專利申請″清開靈注射凍乾粉″的申請文件中，在製劑部分加入了賦形劑甘露醇，甘露醇有脫水和利尿的作用，患者使用後易產生腹瀉，且心功能不全的患者還應慎用；另外由於注射凍乾粉中含有甘露醇，會使清開靈凍乾粉的有效成分含量降低；從而使藥效降低。
發明內容
本發明的目的在於提供一種注射用清開靈凍乾粉針的製備工藝；針對現有技術，我們將二次及二次以後醇沉的含醇量定為80-99％，可以有效的除去脂多糖和蛋白質及易沉澱物質，減少藥物的副作用；同時採用0.45μm以下的微孔濾膜過濾，使本藥液達到無菌的目的；我們還採用2～8小時開箱，保證了藥品的質量；在本發明中，我們沒有採用賦形劑甘露醇；
從而提高了有效成分的含量、使藥效得到提高，保證患者使用不會產生副作用。
本發明是這樣構成的按照重量組份計算配方為膽酸10-20、黃芩甙5-50、豬去氧膽酸10-25、梔子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板藍根500-2000、金銀花50-4000，桅子製成桅子提取物、板藍根製成板藍根提取物、金銀花製成金銀花提取物、水牛角、珍珠母製成水牛角、珍珠母混合水解提取物，同時在各藥材的提取精製過程中，分別採用醇沉一次以上，二次及二次以後的含醇量均為80-99％，冷凍乾燥時開機製冷1-2小時，使製品溫度達到-35～-60℃，保持1～5小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高0.5～2℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到-5～-10℃，再按每小時升高2～5℃的速度給製品加熱，直至製品溫度達到21～30℃，保持2～8小時，開箱，得凍幹製品。
具體地說一、桅子提取物的製備稱取桅子，第一次加入7-15倍量純化水煎煮0.5-3小時，第二次加入5-10倍量純化水煎煮0.3-2小時，煎煮液經篩網過濾，真空濃縮至70℃時的相對密度為1.15-1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％。合併上清液，先抽濾，再過超濾柱，回收乙醇，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。二、板藍根提取物的製備稱取板藍根，第一次加入7-15倍量純化水煎煮0.5-3小時，第二次加入5-10倍量純化水煎煮0.3-2小時，煎煮液經篩網過濾。真空濃縮至70℃時的相對密度為1.15-1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％。合併上清液，抽濾，減壓回收乙醇至無醇味。然後在不斷攪拌下向濾液中滴加氨水，調節PH＝8-12，冷藏放置25～48小時，勿使氨氣揮散。抽濾，過超濾柱，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。三、金銀花提取物的製備稱取金銀花，第一次加入7-14倍量純化水煎煮0.5-3小時，第二次6-9.5倍量純化水煎煮0.3-2小時。煎煮液經篩網過濾。減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.15-1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％。合併上清液，抽濾，過超濾柱，濾液減壓濃縮，乾燥、粉碎即得。四、水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入7-10倍量的2mol/L Ba(OH)2溶液沸騰水解5-10小時。水解液加1倍量的純化水稀釋，放置4-24小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用。珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入7-10倍量的2mol/L硫酸溶液沸騰水解5-10小時。水解液加1倍量的純化水稀釋，放置4-24小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用。混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，有大量白色BaSO4沉澱。全部水牛角水解液加完後，如果混合液酸過量，再適當補加Ba(OH)2飽和熱溶液直至使PH7-10，再加硫酸調PH3-6。放置使沉澱分層，傾取上清液抽濾，用10％NaOH溶液調PH5-8，過濾，濾液減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.18-1.25。放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％。合併上清液，抽濾，再過超濾柱，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎即得。五、藥液的初配膽酸、豬去氧膽酸和黃芩甙溶解準確稱取膽酸、豬去氧膽酸、黃芩甙，先用1倍量的注射用水稀釋後，再用NaOH調整PH值為6-8，使其完全溶解。提取物的混合分別準確稱取水牛角和珍珠母混合水解提取物、板藍根提取物、梔子提取物、金銀花提取物於容器中，加入1倍量的注射用水溶解，並調PH＝6-8。將上述兩種藥液混合後補加2-8倍量的注射用水，並調PH至6.5-7.5。六、冷凍乾燥將精配液用泵輸送經小於0.45μm的濾膜過濾，待濾液澄明度檢查合格後，按每支1.5ml進行灌裝。冷凍乾燥開機製冷1-2小時，使製品溫度達到-35～-60℃，保持1～5小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高0.5～2℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到-5～-10℃，再按每小時升高2～5℃的速度給製品加熱，直至製品溫度達到21～30℃，保持2～8小時，開箱，得凍幹製品。
與現有技術相比發明人在各藥材的提取精製過程中，分別採用醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次以後含醇量均為80-99％。這樣不僅大量除去了中藥中的鞣質、植物蛋白和脂多糖，另外還解決了中藥注射液中常常出現的渾濁、沉澱等現象，且副作用小，使產品穩定、高效、安全。
藥效藥理一、致過敏試驗(一)實驗材料
1、藥物A注射用清開靈凍乾粉針，臨床用每瓶裝200mg。每100mg含生藥為0.8300g；內容物為棕黃色或棕紅色疏鬆塊狀物。臨用前每支用注射用水5ml溶解。肌內注射一日2～4ml。重症患者靜脈滴注一日1200mg，加入10％葡萄糖注射液250ml或生理鹽水注射液100ml稀釋後使用，一日1次。實驗時將內容物用注射用水配成30mg/ml的溶液。藥物由本申請人貴州益佰製藥股份有限公司生產。
B清開靈粉針劑，臨床用每瓶裝50mg。每mg含生藥為0.3305g。靜脈滴注一日300mg。實驗時將內容物用注射用水配成7.5mg/ml的溶液。藥物按照中國專利96103347.9公告的″清開靈粉針劑的製備工藝″公告的方法生產。
2、動物豚鼠，貴陽醫學院實驗動物中心提供。
(二)、方法與結果1、試驗方法A試驗取250～350g豚鼠6隻，♀♂各半，適應兩天後，連續3次，間日腹腔注射A 0.5ml，然後分成2組，I組在第一次注射後14日靜脈注射A 1ml，II組在第一次注射後21日靜脈注射A 1ml，在注射後15分鐘內觀察。
B試驗取250～350g豚鼠6隻，♀♂各半，適應兩天後，連續3次，間日腹腔注射B 0.5ml，然後分成2組，每組3隻，分別在第一次注射後14日和21日靜脈注射B 1ml，在注射後15分鐘內觀察，判斷標準見下表。
表1 豚鼠過敏性反應級數反應級數 反應症狀0無明顯反應1隻有輕微抓鼻、顫抖或豎毛2有幾次咳嗽、有抓鼻、顫抖或豎毛3多次或連續咳嗽、伴有呼吸困難或痙攣、抽搐等4痙攣、抽搐、大小便失禁、休剋死亡2、試驗結果試驗結果見表2
表2樣品A、B對豚鼠過敏性試驗的影響樣品 動物數量劑量 反應級數結果AI組330mg/只 1合格II組330mg/只 0合格BI組37.5mg/只2不合格II組37.5mg/只1合格經觀察，A試驗的豚鼠在14日的攻擊實驗中有輕微抓鼻或豎毛現象，在21日的攻擊實驗中無明顯反應；B試驗的豚鼠在14日的攻擊實驗中有幾次咳嗽、抓鼻、顫抖現象，在21日的攻擊實驗中只有輕微抓鼻和顫抖現象。
3、試驗結論通過該試驗結果可知，注射用清開靈凍乾粉針A無過敏性反應，清開靈粉針劑B有輕微的過敏反應。
(三)、小結通過給豚鼠注射約相當於成人日用量的注射用清開靈凍乾粉針，A無過敏反應，B有輕微的過敏反應，故注射用清開靈凍乾粉針A比清開靈粉針劑B的安全性大。
二、利尿實驗(一)實驗材料1、藥物A注射用清開靈凍乾粉針，臨床用每瓶裝200mg。每100mg含生藥為0.8300g；內容物為棕黃色或棕紅色疏鬆塊狀物。臨用前每支用注射用水5ml溶解。肌內注射一日2～4ml。重症患者靜脈滴注一日1200mg，加入10％葡萄糖注射液250ml或生理鹽水注射液100ml稀釋後使用，一日1次。實驗時將內容物用注射用水配成28mg/ml的溶液。藥物由貴州益佰製藥股份有限公司生產。
B清開靈粉針劑，臨床用每瓶裝200mg。每100mg含生藥為0.7925g。靜脈滴注一日1200mg。實驗時將內容物用注射用水配成28mg/ml的溶液。藥物按照中國專利95116716.2″清開靈注射凍乾粉″的方法製備。
2、動物Wistar大鼠，貴陽醫學院實驗動物中心提供。
(二)、方法與結果
1、試驗方法取成年大鼠36隻，雌雄各半，給藥30min前先測每隻大鼠的尿量後，隨機均分3組，分別為生理鹽水對照組、A樣品組和B樣品組。每隻動物按2ml/100g的生理鹽水腹腔注射，並輕壓下腹部使膀胱排空。然後，按下表給藥。立即將大鼠放入代謝籠裡(每隻動物放一個代謝籠)，分別在30、60、120分鐘收集每隻動物尿量，所得數據作統計學處理。
2、試驗結果試驗結果見表3。
表3 藥品A、B對大鼠利尿的影響表3藥品A、B對大鼠利尿的影響
3、試驗結論通過該試驗結果可知，注射用清開靈凍乾粉針A無利尿作用，清開靈粉針劑B有利尿作用。
(三)、小結通過給Wistar鼠注射約相當於成人日用量的注射用清開靈凍乾粉針，A無利尿作用，B有利尿作用，故注射用清開靈凍乾粉針A比清開靈注射凍乾粉B的安全性大。
本發明的實施例1膽酸10g 黃芩甙5g 豬去氧膽酸10g梔子50g 水牛角50g珍珠母50g板藍根500g金銀花50g純化水適量注射用水適量一、桅子提取物的製備稱取桅子，第一次加入350ml純化水煎煮0.5小時，第二次加入250ml純化水煎煮0.3小時，煎煮液經篩網過濾，真空濃縮至70℃時的相對密度為1.15，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55％，二次及二次以後的含醇量均為80％。合併上清液，先抽濾，再過超濾柱，回收乙醇，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。
二、板藍根提取物的製備稱取板藍根，第一次加入3500ml純化水煎煮0.5小時，第二次加入2500ml純化水煎煮0.3小時，煎煮液經篩網過濾。真空濃縮至70℃時的相對密度為1.15，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55％，二次及二次以後的含醇量均為80％。合併上清液，抽濾，減壓回收乙醇至無醇味。然後在不斷攪拌下向濾液中滴加氨水，調節PH＝8，冷藏放置25小時，勿使氨氣揮散。抽濾，過超濾柱，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。
三、金銀花提取物的製備稱取金銀花，第一次加入350ml純化水煎煮0.5小時，第二次加入300ml純化水煎煮0.3小時。煎煮液經篩網過濾。減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.15，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55％，二次及二次以後的含醇量均為80％。合併上清液，抽濾，過超濾柱，濾液減壓濃縮，乾燥、粉碎即得。
四、水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入350ml的2mol/L Ba(OH)2溶液沸騰水解5小時。水解液加350ml純化水稀釋，放置4小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有上清液，放置備用。
珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入350ml的2mol/L硫酸溶液沸騰水解5小時。水解液加350ml純化水稀釋，放置4小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用。
混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，有大量白色BaSO4沉澱。全部水牛角水解液加完後，如果混合液酸過量，再適當補加Ba(OH)2飽和熱溶液直至使PH7，再加硫酸調PH3。放置使沉澱分層，傾取上清液抽濾，用10％NaOH溶液調PH5，過濾，濾液減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.18。放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55％，二次及二次以後的含醇量均為80％。合併上清液，抽濾，再過超濾柱，濾液減壓回收乙醇，
濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎即得。
五、藥液的初配膽酸、豬去氧膽酸和黃芩甙溶解準確稱取膽酸、豬去氧膽酸、黃芩甙，先用25ml的水稀釋後，再用NaOH調整PH值為6，使其完全溶解。
提取物的混合分別準確稱取水牛角和珍珠母混合水解提取物、板藍根提取物、梔子提取物、金銀花提取物於容器中，加入200ml的水溶解，並調PH為6。
將上述兩種藥液混合後補加注射用水至600ml，並調PH至6.5。
六、冷凍乾燥將精配液用泵輸送經0.1μm的濾膜過濾，待濾液澄明度檢查合格後，按每支1.5ml進行灌裝。冷凍乾燥開機製冷1小時，使製品溫度達到-35℃，保持1小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高0.5℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到-5℃，再按每小時升高2℃的速度給製品加熱，直至製品溫度達到21℃，保持2小時，開箱，得凍幹製品。
本發明的實施例2膽酸20g 黃芩甙50g 豬去氧膽酸25g梔子500g 水牛角500g珍珠母500g板藍根2000g 金銀花4000g純化水適量 注射用水適量一、桅子提取物的製備稱取桅子，第一次加入7500ml純化水煎煮3小時，第二次加入5000ml純化水煎煮2小時，煎煮液經篩網過濾，真空濃縮至70℃時的相對密度為1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為75％，二次及二次以後的含醇量均為99％。合併上清液，先抽濾，再過超濾柱，回收乙醇，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。
二、板藍根提取物的製備稱取板藍根，第一次加入30000ml純化水煎煮3小時，第二次加入20000ml純化水煎煮2小時，煎煮液經篩網過濾。真空濃縮至70℃時的相對密度為1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為75％，二次及二次以後的含醇量均為99％。合併上清液，抽濾，減壓回收乙醇至無醇味。然後在不斷攪拌下向濾液中滴加氨水，調節PH＝12，冷藏放置48小時，勿使氨氣揮散。抽濾，過超濾柱，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。
三、金銀花提取物的製備稱取金銀花，第一次加入56000ml純化水煎煮3小時，第二次38000ml純化水煎煮2小時。煎煮液經篩網過濾。減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為75％，二次及二次以後的含醇量均為99％。合併上清液，抽濾，過超濾柱，濾液減壓濃縮，乾燥、粉碎即得。
四、水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入5000ml的2mol/L Ba(OH)2溶液沸騰水解10小時。水解液加5000ml純化水稀釋，24小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用。
珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入5000ml的2mol/L硫酸溶液沸騰水解10小時。水解液加5000ml純化水稀釋，24小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用。
混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，有大量白色BaSO4沉澱。全部水牛角水解液加完後，如果混合液酸過量，再適當補加Ba(OH)2飽和熱溶液直至使PH為10，再加硫酸調PH為6。放置使沉澱分層，傾取上清液抽濾，用10％NaOH溶液調PH為8，過濾，濾液減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.25。放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為75％，二次及二次以後的含醇量均為99％。合併上清液，抽濾，再過超濾柱，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎即得。
五、藥液的初配膽酸、豬去氧膽酸和黃芩甙溶解準確稱取膽酸、豬去氧膽酸、黃芩甙，先用95ml的注射的用水稀釋後，再用NaOH調整PH值為8，使其完全溶解。
提取物的混合分別準確稱取水牛角和珍珠母混合水解提取物、板藍根提取物、梔子提取物、金銀花提取物於容器中，加入500ml的注射用水溶解，並調PH至8。
將上述兩種藥液混合後補加注射用水至5000ml，並調PH至7.5。
六、冷凍乾燥
將精配液用泵輸送經0.45μm的濾膜過濾，待濾液澄明度檢查合格後，按每支1.5ml進行灌裝。冷凍乾燥開機製冷2小時，使製品溫度達到-60℃，保持5小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高2℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到-10℃，再按每小時升高5℃的速度給製品加熱，直至製品溫度達到30℃，保持8小時，開箱，得凍幹製品。
本發明的實施例3膽酸16.25g 黃芩甙25g 豬去氧膽酸18.75g梔子125g水牛角125g 珍珠母250g板藍根1000g 金銀花100g純化水適量 注射用水適量一、桅子提取物的製備稱取桅子，第一次加入1250ml純化水煎煮1小時，第二次加入1000ml化水煎煮0.5小時，煎煮液經篩網過濾，真空濃縮至70℃時的相對密度為1.20，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為60％，二次及二次以後的含醇量均為85％。合併上清液，先抽濾，再過超濾柱，回收乙醇，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。
二、板藍根提取物的製備稱取板藍根，第一次加入10000ml純化水煎煮1小時，第二次加入8000ml純化水煎煮0.5小時，煎煮液經篩網過濾。真空濃縮至70℃時的相對密度為1.20，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為60％，二次及二次以後的含醇量均為85％。合併上清液，抽濾，減壓回收乙醇至無醇味。然後在不斷攪拌下向濾液中滴加氨水，調節PH為9，冷藏放置36小時，勿使氨氣揮散。抽濾，過超濾柱，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得。
三、金銀花提取物的製備稱取金銀花，第一次加入1000ml純化水煎煮1小時，第二次800ml純化水煎煮0.5小時。煎煮液經篩網過濾。減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.20，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為60％，二次及二次以後的含醇量均為85％。合併上清液，抽濾，過超濾柱，濾液減壓濃縮，乾燥、粉碎即得。
四、水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入1000ml的2mol/L Ba(OH)2溶液沸騰水解7小時。水解液加1000ml的純化水稀釋，放置10小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用。
珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入2000ml的2mol/L硫酸溶液沸騰水解7小時。水解液加2000ml的純化水稀釋，放置10小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用。
混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，有大量白色BaSO4沉澱。全部水牛角水解液加完後，如果混合液酸過量，再適當補加Ba(OH)2飽和熱溶液直至使PH8.5，再加硫酸調PH4。放置使沉澱分層，傾取上清液抽濾，用10％NaOH溶液調PH7，過濾，濾液減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.20。放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為60％，二次及二次以後的含醇量均為85％。合併上清液，抽濾，再過超濾柱，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎即得。
五、藥液的初配膽酸、豬去氧膽酸和黃芩甙溶解準確稱取膽酸、豬去氧膽酸、黃芩甙，先用80ml的注射用水稀釋後，再用NaOH調整PH值為7.5，使其完全溶解。
提取物的混合分別準確稱取水牛角和珍珠母混合水解提取物、板藍根提取物、梔子提取物、金銀花提取物於容器中，加入350ml的注射用水溶解，並調PH7.5。
將上述兩種藥液混合後補加注射用水至1200ml，並調PH至7。
六、冷凍乾燥將精配液用泵輸送經0.22μm的濾膜過濾，待濾液澄明度檢查合格後，按每支1.5ml進行灌裝。冷凍乾燥開機製冷1.5小時，使製品溫度達到-45℃，保持3小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高1℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到-8℃，再按每小時升高3℃的速度給製品加熱，直至製品溫度達到26℃，保持5小時，開箱，得凍幹製品。
權利要求
1.一種注射用清開靈凍乾粉針的製備工藝，按照重量組份計算配方為膽酸10-20、黃芩甙5-50、豬去氧膽酸10-25、梔子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板藍根500-2000、金銀花50-4000、其特徵在於桅子製成桅子提取物、板藍根製成板藍根提取物、金銀花製成金銀花提取物、水牛角、珍珠母製成水牛角、珍珠母混合水解提取物，同時在各藥材的提取精製過程中，分別採用醇沉一次以上，二次及二次以後的含醇量均為80-99％，冷凍乾燥時開機製冷1-2小時，使製品溫度達到-35～-60℃，保持1～5小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高0.5～2℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到-5～-10℃，再按每小時升高2～5℃的速度給製品加熱，直至製品溫度達到21～30℃，保持2～8小時，開箱，得凍幹製品。
2.按照權利要求1所述的注射用清開靈凍乾粉針的製備工藝，其特徵在於桅子提取物的製備稱取桅子，第一次加入7-15倍量純化水煎煮0.5-3小時，第二次加入5-10倍量純化水煎煮0.3-2小時，煎煮液經篩網過濾，真空濃縮至70℃時的相對密度為1.15-1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％，合併上清液，先抽濾，再過超濾柱，回收乙醇，並濃縮至稠膏狀。減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得；板藍根提取物的製備稱取板藍根，第一次加入7-15倍量純化水煎煮0.5-3小時，第二次加入5-10倍量純化水煎煮0.3-2小時，煎煮液經篩網過濾，真空濃縮至70℃時的相對密度為1.15-1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％，合併上清液，抽濾，減壓回收乙醇至無醇味，然後在不斷攪拌下向濾液中滴加氨水，調節PH＝8-12，冷藏放置25～48小時，勿使氨氣揮散，抽濾，過超濾柱，並濃縮至稠膏狀，減壓乾燥，再粉碎成細粉，即得；金銀花提取物的製備稱取金銀花，第一次加入7-14倍量純化水煎煮0.5-3小時，第二次6-9.5倍量純化水煎煮0.3-2小時，煎煮液經篩網過濾，減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.15-1.30，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％，合併上清液，抽濾，過超濾柱，濾液減壓濃縮，乾燥、粉碎即得；水牛角、珍珠母混合水解提取物的製備水牛角的水解稱取水牛角粉，分別加入7-10倍量的2mol/L Ba(OH)2溶液沸騰水解5-10小時，水解液加1倍量的純化水稀釋，放置4-24小時，傾取上清液，沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用；珍珠母的水解稱取珍珠母粉，分別加入7-10倍量的2mol/L硫酸溶液沸騰水解5-10小時，水解液加1倍量的純化水稀釋，放置4-24小時，傾取上清液。沉澱用熱水洗2次，靜置分層，傾取上清液，分別混合所有清液，放置備用；混合取珍珠母水解液，在攪拌下加入水牛角水解液中，有大量白色BaSO4沉澱，全部水牛角水解液加完後，如果混合液酸過量，再適當補加Ba(OH)2飽和熱溶液直至使PH7-10，再加硫酸調PH3-6，放置使沉澱分層，傾取上清液抽濾，用10％NaOH溶液調PH5-8，過濾，濾液減壓濃縮至70℃時的相對密度為1.18-1.25，放冷後醇沉一次以上，第一次含醇量為55-75％，二次及二次以後的含醇量均為80-99％，合併上清液，抽濾，再過超濾柱，濾液減壓回收乙醇，濃縮至稠膏狀，乾燥、粉碎即得；藥液的初配膽酸、豬去氧膽酸和黃芩甙溶解準確稱取膽酸、豬去氧膽酸、黃芩甙，先用1倍量的注射用水稀釋後，再用NaOH調整PH值為6-8，使其完全溶解；提取物的混合分別準確稱取水牛角和珍珠母混合水解提取物、板藍根提取物、梔子提取物、金銀花提取物於容器中，加入1倍量的注射用水溶解，並調PH＝6-8，將上述兩種藥液混合後補加2-8倍量注射用水，並調PH至6.5-7.5；冷凍乾燥將精配液用泵輸送經小於0.45μm的濾膜過濾，待濾液澄明度檢查合格後，按每支1.5ml進行灌裝，冷凍乾燥開機製冷1-2小時，使製品溫度達到-35～-60℃，保持1～5小時，開啟真空，使真空度達到30Pa以下，按每小時升高0.5～2℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到-5～-10℃，再按每小時升高2～5℃的速度給製品加熱，直至製品溫度達到21～30℃，保持2～8小時，開箱，得凍幹製品。
全文摘要
本發明是一種注射用清開靈凍乾粉針的製備工藝，配方為膽酸等常規配方，在各藥材的提取精製過程中，二次及二次以後的含醇量均為80－99％，冷凍乾燥時使製品溫度達到－35℃～－60℃，開啟真空，再按每小時升高0.5℃～2℃的速度緩緩給製品加熱，直至製品溫度達到－5℃～－10℃，得凍幹製品；與現有技術相比發明人在各藥材的提取精製過程中，分別採用醇沉一次以上，第一次含醇量為55－75％，二次以後含醇量均為80－99％。這樣不僅大量除去了中藥中的鞣質、植物蛋白和脂多糖，另外還解決了中藥注射液中常常出現的渾濁、沉澱等現象，且副作用小，使產品穩定、高效、安全。
文檔編號A61K9/19GK1544033SQ20031011103
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月27日 優先權日2003年11月27日
發明者葉湘武, 夏曉輝, 楊波, 張梅 申請人:貴州益佰製藥股份有限公司