氟代烷基取代的苯並咪唑大麻素激動劑的製作方法

2023-08-01 04:20:06 2

專利名稱：氟代烷基取代的苯並咪唑大麻素激動劑的製作方法
氟代烷基取代的苯並咪唑大麻素激動劑本發明涉及具有選擇性的大麻素受體2激動性能的新穎的式(I)苯並咪唑化合 物、含有這些化合物的藥物組合物、製備這些化合物的化學方法和它們在治療動物(特別 是人類)中與大麻素受體調節相關的疾病中的用途。經典的大麻素，比如源於大麻的大麻素Δ 9-四氫-大麻醇(Δ 9-THC)，通過在體 內與特定的大麻素受體相互作用而產生它們的藥理學作用。迄今為止，已經表徵了兩種大 麻素受體CB1，一種在哺乳動物大腦和末梢組織中發現的受體，和CB2，一種主要在末梢組 織中發現的受體。已經顯示，作為這兩種受體或其中之一的激動劑或者拮抗劑的化合物提 供多種藥理學作用。人們對開發具有選擇性的CB2激動活性的大麻素類似物具有相當大 的興趣，這是因為，人們相信對CB2受體的選擇性可以提供利用CB受體激動劑的有益效果 同時避免採用大麻素結構所見到的不利於中樞事件的方法(參見，例如Expert Opinion onlnvestigational Drugs (2005)，14 (6)，695-703)。另一方面，特定水平的化合物的 CBl 激動活性可以使得激動劑的有益效果進一步提高。因此，CBl和CB2激動性能之間的良好 平衡，優選與化合物的低中樞(大腦)滲透作用相結合，會比使用完全選擇性的CB2激動劑 更具有臨床優勢。W0-2002/46168公開了作為雌激素受體_b配體的用於治療與雌激素受體_b相關 的疾病的苯並咪唑化合物，所述疾病例如是阿爾茲海默病、焦慮症、抑鬱症、骨質疏鬆症、心 血管疾病、風溼性關節炎或者前列腺癌症。W0-2006/048754和W0-2007/102059公開了具有 CB2激動活性的用於治療由CB2受體活性介導的狀況的磺醯基苯並咪唑衍生物。本發明化合物與上述引用的現有技術化合物在結構上的區別在於，在苯並咪唑部 分上存在三氟取代的烷基(特別是W0-2006/048754)或者磺醯基取代基的不同取代型式 (與 W0-2007/102059 相比)。本發明涉及式⑴化合物 包括其任何立體化學異構形式，其中η是整數0、1或者2;R1為多滷代C3_6烷基；R2 為 Cp6 烷基；R3為氫、滷素、Cy烷基、CV4烷氧基、三氟甲基或者氰基；R4 為 C1^ 烷基；被C3_8環烷基取代的C"烷基；多滷代Cp8烷基；被1、2或者3個取代基取代的C"烷基，所述取代基各自獨立地選自滷素、羥基、CV8烷基、Cy烷氧基、多滷代Cy烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、雜環基、芳基或者雜芳基；雜環基；芳基；或者雜芳基；雜環基選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、 四氫噻喃基、1，3-二氧雜環己基、噁唑烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜罩基、 哌嗪基、嗎啉基、四氫噻喃基-ι-氧化物、四氫噻喃基-1，1- 二氧化物、吡咯烷酮基、哌啶酮 基、氮雜罩酮基、哌嗪酮基、噁唑烷酮基、氮雜環丁酮基、嗎啉酮基，並且所述雜環基可以任 選地被1-3個基團取代，所述基團選自滷素、CN、C1^6烷基、Cp6多滷代烷基或者被羥基、CV4 烷氧基、多滷代Ci_4烷氧基、CV4烷氧基CV6烷基、苄基或芳基取代的CV6烷基；芳基為苯基；或者被1、2或者3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自 滷素；輕基；Cy烷基；多滷代Ci_4烷基；Cy烷氧基；多滷代CV4烷氧基；氰基；硝基；NR5R6 ； R7-羰基；R7-SO2-；被羥基、NR5R6, R7-羰基或者R7-SO2-取代的h烷基； 雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、 四唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或者吡嗪基；其中R5和R6彼此獨立地選自氫、C1^4烷基、多滷代Cy烷基、氨基磺醯基或者CV8 烷基磺醯基；或者R7-羰基；其中R7為Cy烷基、羥基、氨基、單或者二 -((V4烷基)氨基、(羥基Cy烷基)氨 基、(CV4烷氧基Ci_4烷基)氨基、二(Ci_4烷基)氨基CV4烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或 者N-甲基-哌嗪基；或者其藥學上可接受的酸加成鹽或者其溶劑化物。正如在上述定義中所用的那樣滷素是氟、氯、溴和碘的總稱；CV4烷基定義具有1 4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，比如，例如為甲基、乙 基、丙基、丁基、1-甲基乙基和2-甲基丙基等等；CV6烷基意味著包括CV4烷基及其具有5或者6個碳原子的高級同系物，比如，例 如為2-甲基-丁基、戊基和己基等等；C3_6烷基定義具有3 6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，比如，例如為丙基、丁 基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基和2-甲基丁基等等；多滷代C3_6烷基被定義為被2-6個滷素原子取代的多滷素取代的C3_6烷基(如上 文所定義的那樣)，比如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟正丁基或者三氟正戊基等等；C3_6環烷基是環丙基、環丁烷基、環戊基和環己基的總稱；C3_8環烷基是環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基、環庚烷基和環辛基的總稱；C6_8環烷基是環己基、環庚烷基和環辛基的總稱。正如在上文中應用的那樣，術語「立體化學異構形式」定義了式(I)化合物可以具 有的所有可能的異構形式。除非另外提及或者指明，化合物的化學命名表示所有可能的立 體化學異構形式的混合物，所述混合物包括基本分子結構的所有非對映異構體和對映異構 體。更特別而言，產生立體異構的中心可以具有R-或者S-構型；在二價環狀(部分)飽和 基團上的取代基可以具有順式-或者反式-構型。目的明顯地，式(I)化合物的立體化學異構形式被包括在本發明的範圍內。式(I)化合物和在它們的製備中使用的中間體的絕對立體化學構型可以由本領 域技術人員利用眾所周知的方法，比如，例如X射線衍射容易地確定。此外，一些式(I)化合物和在它們的製備中使用的一些中間體可以表現出多晶型 現象。應當理解，本發明包括任何具有可以用於治療上文指出的狀況的性能的多晶型物。如上文中所提到的藥學上可接受的酸加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的 治療活性的無毒的酸加成鹽形式。可以通過用所述適當的酸處理鹼形式方便地製備這些 藥學上可接受的酸加成鹽。適當的酸包括，例如，無機酸，比如氫滷酸(例如氫氯酸或者氫 溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似的酸；或者有機酸，比如，例如為乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳 酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥 基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對氨基 水楊酸、雙羥萘酸以及類似的酸。相反地，通過用適當的鹼處理，可以將上述鹽形式轉化為游離鹼形式。式(I)化合物還可以以未溶劑化的和溶劑化的形式存在。在此使用的術語「溶劑 化物」用於描述包括本發明化合物和一種或者多種藥學上可接受的溶劑分子的分子締合， 所述溶劑分子例如為水或者乙醇。當所述溶劑為水時，使用術語「水合物」。有利的式(I)化合物為其中應用一種或者多種以下限定的式(I)化合物；a)n為整數0，或者η為整數2 ；或者b) R1為多滷代C3_6烷基；或者c) R1為三氟正丁基或者三氟正戊基；或者d) R2為Cp6烷基，特別是R2為叔丁基；或者e) R3為氫；或者f) R4為被C3_8環烷基取代的Cp8烷基；或者g) R4為被芳基取代的CV8烷基，其中芳基為苯基或者被氰基、C1^4烷氧基或R7-羰 基取代的苯基，其中R7為氨基；或者h) R4為被芳基取代的CF2，其中芳基為苯基或者被氰基、CONH2或C^4烷氧基取代的 苯基；或者i) R4為芳基，其中芳基為苯基或者被氰基、CONH2或者CV4烷氧基取代的苯基；或者j)R4為被雜芳基取代的CV8烷基，其中雜芳基為吡啶基或者吡唑基；k)R4為雜環基或者被雜環基取代的Cy烷基，其中雜環基選自四氫噻喃基-1， 1-二氧化物、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮雜草酮基、氮雜環丁酮基、嗎啉酮基，並且所述雜環 基可以任選地被1-3個基團取代，該基團選自滷素、CN、(V6烷基、Cp6多滷代烷基、被羥基取 代的Cp6烷基、CV4烷氧基、多滷代CV4烷氧基或者Ci_4烷氧基Ch6烷基。另一組式⑴化合物是包括其任何立體化學異構形式的那些式⑴化合物，其中η是整數0、1或者2;R1為多滷代C3_6烷基；R2 為 Cp6 烷基；R3 為氫；R4為被C3_8環烷基取代的C"烷基；
被1、2或者3個各自獨立地選自滷素、C1^8烷基或芳基的取代基取代的C"烷基；雜環基；芳基；或者雜芳基；雜環基選自吡咯烷酮基；芳基為被1個選自Cy烷氧基、氰基或者R7-羰基的取代基取代的苯基；雜芳基選自吡唑基或者吡啶基；其中R7為氨基；或者其藥學上可接受的酸加成鹽或者其溶劑化物。式(I-a)化合物，其被定義為其中η為0的式(I)化合物，可以通過以下方法進行 製備使中間體(II)與中間體(III)在適當的鹼(比如Cs2CO3)存在下，在反應惰性溶劑 (比如，例如2-丙酮、1，4- 二噁烷或者THF)中和任選在NaI或者KI存在下進行反應，其中 L為離去基團，比如滷素、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基和三氟-甲磺醯氧基等等反應性離去基 團。取決於存在於中間體(III)上的取代基的類型，可能需要在中間體(III)上引入保護 基團，其可以在偶聯反應之後被除去。 式(I-a)化合物，其被定義為其中η為0的式(I)化合物，還可以通過以下方法進 行製備使中間體(II)與中間體(IV)在適當的鹼(比如Cs2CO3)、催化劑(比如Pd2(Clba)3) 和適宜的配體(比如Xantphos)存在下，在反應惰性溶劑(比如，例如2-丙酮、1，4_ 二噁烷 或者THF)中進行反應。 可以通過本領域已知的S-氧化反應將式(I-a)化合物轉化為式(I-b)化合物，其 被定義為其中η表示1的式(I)化合物，或者轉化為式(Ι-c)化合物，其被定義為其中η表 示2的式⑴化合物。S-氧化反應可以利用30%的過氧化氫水溶液來進行，或者通過其它氧化劑進行， 比如NaIO4、叔丁氧基氯、亞硝酸醯基酯、過硼酸鈉和過酸，比如mCPBA(間氯過苯甲酸)。硫 醚可以被氧化為亞碸，通過再加入一當量的過氧化氫、KMnO4、高硼酸鈉、過硫酸氫鉀或者 mCPBA等等試劑，亞碸可以被進一步氧化成碸。如果存在充分量的氧化劑，硫醚可以直接轉化為碸而無需分罔亞碸。

(I-C)在上文所述方法中製備的式(I)化合物可以以對映異構體的外消旋混合物的形 式被合成出來，可以根據本領域熟知的拆分方法將該對映異構體彼此分離。那些以外消旋 形式獲得的式(I)化合物可以通過與適宜的手性酸反應而被轉化成相應的非對映體鹽形 式。隨後，通過例如選擇性結晶或者分級結晶對所述非對映體鹽形式進行分離，並且通過鹼 將對映異構體從中解放出來。另一種分離式(I)化合物的光學異構形式的替代方法涉及使 用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學異構形式還可以由相應的純立體化學異構形 式的適當原料衍生得到，條件是所述反應以立體特異性方式發生。優選地，如果期望得到特 定的立體異構體，那麼所述化合物將通過立體特異性的製備方法被合成。在這些方法中，將 有利地應用對映體純的原料。式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽及其立體異構形式具有正如藥理學實施例中 所證實的選擇性的大麻素受體2 (CB2)激動性能。藥理學實施例D. 1描述了測定CB2激動 性的方法並且結果被列於表D. 1中。因此，本發明的式(I)化合物可以用作藥物，特別是治療由大麻素2受體，尤其是 CB2激動活性介導的狀況或者疾病的藥物。結果，本發明的式(I)化合物可以用於製造用於 治療由大麻素2受體，尤其是CB2激動活性介導的狀況或者疾病的藥物。優選地，本發明還提供式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療 選自CB2狀況或者疾病的狀況或者疾病的藥物的用途。另外，本發明還提供了在哺乳動物對象中治療由CB2受體活性介導的狀況的方 法，包括向需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或者其藥學上可接受 的鹽。大麻素受體2介導的狀況或者病症例如是心血管疾病，比如例如為動脈粥樣硬化 症、高血壓、心肌缺血；慢性疼痛病症，比如例如為痛覺過敏、神經病疼痛、末梢疼痛、內臟疼 痛、炎性疼痛、熱痛覺過敏、感受傷害疼痛、纖維肌痛、慢性下腰痛和牙痛；炎症、浮腫、膀胱 炎、神經炎性疾病、免疫系統病症、自身免疫疾病、多發性硬化症、風溼性關節炎、胃腸功能紊亂、腸運動性病症、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸病(IBD)、克羅恩氏病、慢性肝損傷 (肝硬化)、癌症、前列腺癌症、癌症疼痛、膠質瘤、過敏反應、噁心和嘔吐、哮喘、慢性阻塞性 肺疾病、牛皮癬、癲癇症和骨損失病症，比如例如骨質疏鬆症(在下文中稱為『CB2病症或者 疾病』)。在此使用的術語「治療」是指治癒性的、緩解性的和預防性的治療，包括逆轉、減 輕、抑制該術語應用的疾病、病症或狀況或者這樣的疾病、病症或者狀況的一種或者多種症 狀的進展，或者預防該術語應用的疾病、病症或狀況或者這樣的疾病、病症或者狀況的一種 或者多種症狀。另外地，本發明還提供了含有至少一種藥學上可接受的載體和治療有效量的式 (I)化合物的藥物組合物。為了製備本發明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的游離鹼或者酸加成鹽 形式的特定化合物，與至少一種藥學上可接受的載體在密切混合物中混合，所述載體可以 呈寬泛的各種形式，這取決於希望給藥的製劑形式。這些藥物組合物理想地呈優選地適宜 於口服給藥、直腸給藥、經皮給藥或者經腸胃外注射的單元劑型。例如，在製備呈口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的液體藥物載體，例如在 口服液體製劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液)的情況下，可以使用例如水、乙二醇、油 和醇等等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可使用固體藥物載體，例如澱粉、糖、高 嶺土、潤滑劑、粘合劑和崩解劑等等。因為易於給藥，片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量 單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。對於胃腸外注射組合物，藥物載體將主要包 含無菌水，不過為了改善活性成分的溶解性，也可以包括其他成分。可注射的溶液可以通 過，例如使用包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或者二者混合物的藥物載體進行製備。可注射的懸 浮液還可以通過使用適當的液體載體、懸浮劑等等進行製備。在適宜於經皮給藥的組合物 中，藥物載體可以任選地含有滲透增強劑和/或適宜的潤溼劑，任選地與較小比例的不會 對皮膚產生顯著的有害作用的適宜添加劑混合使用。為了便於將活性成分給藥至皮膚和/ 或可以有助於製備期望的組合物，可以選擇所述添加劑。可以以多種方法給藥這些局部用 組合物，例如，作為透皮貼、點貼(spot-on)或者油膏。式(I)化合物的加成鹽，由於與相應 的鹼形式相比具有增強的水溶性，因此顯然更適於製備含水組合物。為了易於給藥和劑量的一致性，將本發明藥物組合物配製成單位劑型是特別有利 的。在本文中使用的「劑量單位形式」是指適於用作單位劑量的物理學上分立的單位，每個 單位含有經計算能產生期望的治療作用的預定量活性成分以及所需要的藥物載體。這樣的 單位劑型的實例是片劑(包含刻痕片劑或者糖衣片劑)、膠囊、丸劑、粉末包、晶圓餅、注射 溶液或者懸浮液、一茶匙容量的製劑和一湯匙容量的製劑等等及其隔離的多劑量形式。對於口服給藥，本發明的藥物組合物可以採取固體劑型形式，例如，片劑(可吞咽 形式和可咀嚼形式)、膠囊或者凝膠囊，其可以通過常規方法採用藥學上可接受的賦形劑和 載體進行製備，所述賦形劑和載體比如是粘合劑(例如預糊化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷 酮和羥丙基甲基纖維素等等)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素和磷酸鈣等等)、潤滑劑(例 如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽等等)、崩解劑(例如馬鈴薯澱粉、澱粉乙醇酸鈉等等)、潤溼劑 (例如月桂基硫酸鈉)等等。還可以通過本領域熟知的方法對所述片劑進行包衣。用於口服給藥的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或者混懸液的形式，或者可以將它們配製成用於在應用之前與水和/或其它適宜的液體載體混合的乾燥產品。所述液 體製劑可以通過常規方法進行製備，任選地採用其它藥學上可接受的添加劑，比如懸浮劑 (例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或者氫化的食用脂肪)、乳化劑(例如 卵磷脂或者阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油酯或者乙醇)、甜味劑、調味劑、掩蔽劑 和防腐劑(例如對羥基苯甲酸丙酯或者對羥基苯甲酸甲酯或者山梨酸)。可用於本發明藥物組合物中的藥學上可接受的甜味劑優選地包括至少一種強烈 的甜味劑，比如阿斯巴特、雙氧噁噻嗪鉀、環拉酸鈉、阿利坦(alitame)、二氫查耳酮甜味劑、 莫尼林、甜菊苷三氯半乳蔗糖(4，1'，6'-三氯_4，1'，6'-三脫氧半乳蔗糖)，或者優選 地包括糖精、糖精鈉或者糖精鈣和任選地至少一種增量甜味劑，比如山梨醇、甘露醇、果糖、 蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖醇、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或者蜂蜜。強甜味劑方便 地以低濃度使用。例如，在糖精鈉的情形中，所述濃度可以在最終製劑的約0. 04% -0. 1% (重量/體積)範圍內。增量甜味劑可以在約10%-約35%，優選約10%-15% (重量/ 體積)的較大濃度範圍內被有效地使用。優選地可以掩蓋低劑量製劑中苦味成分的藥學上可接受的調味劑為果味劑，比如 櫻桃、覆盆子、紅醋慄或者草莓調味劑。兩種調味劑的組合可以得到非常好的結果。在高劑 量製劑中，可能需要更強的藥學上可接受的調味劑，比如焦糖巧克力、薄荷涼、狂喜等等。每 種調味劑可以以約0.05%-1% (重量/體積)的濃度範圍存在於最終的組合物中。可以 有利地應用所述強調味劑的組合。優選使用在配製環境下不發生任何改變或者味道和/或 顏色損失的調味劑。可以配製式(I)化合物用於通過注射進行胃腸外給藥，方便地通過靜脈內、肌肉 內或者皮下注射，例如通過彈丸注射或者連續的靜脈內輸液進行給藥。注射用的製劑可以 存在於包括加入的防腐劑的單位劑型中，例如安瓿或者多劑量容器中。它們可以採取在含 油或者含水載體中的懸浮液、溶液或者乳狀液的形式，並且可以含有比如等滲劑、懸浮劑、 穩定劑和/或分散劑的配製試劑。另外地，活性成分可以以粉末形式存在，在應用之前與適 宜的載體混合，所述載體例如是無菌無熱原水。還可以將式(I)化合物配製成例如含有常規的栓劑基質(比如可可脂和/或其它 甘油酯)的直腸組合物，比如栓劑或者保留灌腸。治療與大麻素受體調節相關的疾病的技術人員可以根據下文中給出的測試結果 容易地確定式(I)化合物的治療有效量。通常，預期治療有效量將為約O.ooimg/kg-約 50mg/kg，更優選約0. 01mg/kg體重-約10mg/kg被治療的患者體重。在整日內，可以合宜地 以適當的間隔以兩個或者多個亞劑量形式給藥所述的治療有效劑量。可以將所述亞劑量配 製成單位劑型，例如，在每個單位劑型中各自含有約0. I-IOOOmg,更特別而言約1-約500mg 活性成分。在此使用的化合物的「治療有效量」是，當給藥至個體或者動物時，導致該化合物 在該個體或者動物中具有充分高的水平，從而引起能夠分辨的大麻素受體刺激增加或者降 低的化合物的量。如本領域熟練技術人員所熟知的那樣，給藥的準確劑量和頻率取決於使用的具體 的式(I)化合物、被治療的具體狀況、被治療的狀況的嚴重程度、特定患者的年齡、重量、性 別、疾病程度和一般身體狀況以及患者可以服用的其它藥物。此外，取決於被治療的患者的
11響應和/或取決於開本發明化合物處方的醫師的評估，所述「治療有效量」可以被降低或者 升高。上文記載的有效日劑量範圍僅僅是指南。試驗部分在下文所述的方法中使用以下縮略語『CH2C12』表示二氯甲烷，iTHF'表示四氫 呋喃，iDIPE'表示二異丙基醚，iNaBH3(CN)'表示氰基三氫硼酸鈉，iCs2CO3'是指碳酸銫， iMgSO4'是指硫酸鎂，iNaHCO3'是指碳酸氫鈉，iNaOH'是指氫氧化鈉，『Pd2(dba)3，是指三 [μ [(1,2-η :4，5-η)-(1Ε，4Ε)-1，5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二鈀以及 『Xantphos， 是指(9，9-二甲基-9H-咕噸-4，5-二基)聯[二苯基膦]，『DMAP』是指4-( 二甲基氨基) 吡啶，iCF3COOH'是指2，2，2-三氟乙酸，iEtOAc'是指乙酸乙酯和iCHCl3'是指三氯甲烷。 IsoluteTM過濾器是含有可以從樣品中除去水和/或固體雜質的改良型硅藻土的短柱子。高效液相色譜純化方法-純化方法a通過反相高效液相色譜法對產品進行純化(shandonHyperprep ci8 bds (鹼鈍 化的矽膠)8μπι，25(^，I.D. 5cm)。應用兩種流動相的梯度。相A :0. 25% NH4HCO3水溶液； 相 B CH3CN。-純化方法b通過反相高效液相色譜法對產品進行純化(shandonHyperprep ci8 bds (鹼鈍 化的矽膠)8μπι，25(^，I.D. 5cm)。應用3種流動相的梯度。相A :0. 25 % NH4HCO3水溶液； 相 B (任選的)=CH3OH ；相 C :CH3CN。Α.中間體的合成實施例Α. 1 將5-氯-2-硝基苯胺(0. 16mol)、4-甲氧基苯甲硫醇(0. 16mol)和氫氧化鉀 (0. 30mol)在乙醇(500ml)中的混合物攪拌和回流2小時。將反應混合物冷卻。將沉澱濾 出，用乙醇洗滌和進行乾燥，得到48. 5g中間體(1)。
將2，2-二甲基丙醯氯(0. 032mol)在CH2Cl2 (20ml)中的溶液滴加到在冰浴上冷卻 的中間體(1) (0. 03mol)和吡啶(0. 06mol)在CH2Cl2(180ml)中的混合物中。使反應混合 物升溫至室溫。將DMAP加入其中並且將混合物攪拌和回流20小時。將另外的中間體(1) (0. Olmol)、2，2-二甲基丙醯氯(0. 048mol)和吡啶(1. 2mol)加入其中。將混合物回流2小 時。蒸發溶劑。將殘餘物浸取到CH2Cl2中並且用水洗滌。將有機層分離，進行乾燥(MgSO4)、 過濾，並且將溶劑蒸發。在DIPE中對殘餘物進行結晶。將沉澱濾出，進行洗滌和乾燥，得到 9. Ig中間體(2)。 c)製備
中間體(3) 將中間體(2) (0. 0748mol)、鐵(56g)和乙酸(IOml)在水(500ml)中的混合物攪 拌和回流4小時。對所得混合物進行冷卻。將溶劑潷出。將所得殘餘物浸取到甲醇和THF 中。使混合物濾過Dicalite。將溶劑蒸發。將所得殘餘物浸取到CH2Cl2中。將有機層分 離，使其濾過MgSO4 *Dicalite。將溶劑蒸發。在DIPE中對殘餘物進行結晶。將沉澱濾出 並且對其進行乾燥，從而得到21g中間體(3)。在氮氣鼓泡下，在室溫下對中間體(3) (0. 030mol)和乙酸(0. 0910mol)在 CH2Cl2 (500ml)中的混合物進行攪拌。將4，4，4_三氟-丁醛(0. (MOOmol)加入其中。15分 鍾之後，將NaBH3 (CN)加入其中，並且將反應混合物另外攪拌一小時。將水加入其中，萃取反 應混合物。收集分離的有機層，乾燥(MgSO4),並且對濾液進行蒸發。將殘餘物懸浮在DIPE 中，得到中間體(4)。實施例A. 2在微波設備中進行反應。將化合物(1) (0. 0027mol)溶於CF3COOH(15ml)中，並且 在100°C下將反應混合物攪拌30分鐘。由於仍然存在10%的原料，因此再次在100°C下將 混合物攪拌30分鐘(微波)。蒸發溶劑，萃取殘餘物(Et0Ac/NaHC03)、乾燥(MgSO4)、過濾 和蒸發。所得濃縮物被用作中間體(5)。利用類似的方法，將化合物(10)轉變為中間體(9)。
的CH2Cl2 (1000ml)溶液中加入中間體(3) (0. 050mol)，然後加入乙酸(4ml)和Ti (IV) (OiPr)4(0. 018mol)。將反應混合物攪拌20分鐘。然後加入NaBH3(CN) (0. 080mol)，將反應 混合物攪拌2小時。然後，用水洗滌反應混合物。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾和蒸發。將 殘餘物通過柱色譜(400克二氧化矽柱，洗脫液CH2Cl2)進行純化。收集產品餾分，並將其 蒸發。蒸發後，殘餘物立刻發生固化。在真空下，在烘箱中對所得固體進行乾燥，得到12. 5g 製備 實施例A. 3
中間體(8)向5，5，5_三氟戊醛(0. 150mol)中間體⑶。
實施例A. 4 製備
中間體(10)向在0°C冷卻的2，4-二甲氧基苯甲胺(0. 0295mol)在CH2Cl2 (250mL)中的混合物 中加入2，4_ 二溴丁醯溴。使反應混合物轉變到室溫，隨後在室溫下攪拌1小時。將所得反 應混合物用水和鹽水洗滌。對有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾和蒸發，得到中間體(10)。製備
中間體(H)向在0°C冷卻的中間體(10) (0. 0091mol)的THF(125mL)混合物中加入NaH(在礦 物油中濃度為60%，0.0182mol)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下將溶劑除 去，將殘餘物浸取在CH2Cl2中，用水洗滌。對有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾和蒸發，得到中 間體(11)。B.最終化合物的合成實施例B. 1 製備
化合物⑴將中間體(4) (0. 0255mol)溶於乙酸(IOOml)中。將反應混合物回流過夜，並且將 溶劑蒸發。對殘餘物進行萃取(CH2Cl2/NaHC03)、乾燥、過濾和蒸發。將濃縮物懸浮在DIPE 中，過濾沉澱，得到7. 4g化合物(I)0實施例B. 2
-CF3 製備
化合物⑵將(溴甲基)環丙烷(0. 0057mol)、碘化鉀(催化量)在THF中的混合物攪拌15 分鐘。在加入Cs2CO3 (0. 0035mol)之後，立即加入溶於THF的中間體(5) (0. 0023mol)。在 60°C下將反應混合物攪拌1小時。對所得混合物進行萃取(CH2C12/H20)、乾燥、過濾和蒸發， 得到化合物(2)。實施例B. 3製備
化合物(3)在室溫下，將化合物(2) (0. 0023mol)溶於CHCl3 (40ml)中。緩緩地加入3_氯過 氧苯甲酸(0. 0054mol)(放熱反應)，然後將混合物攪拌小時。將反應混合物用飽和的 NaHCO3溶液萃取兩次，用INNaOH萃取一次。將有機層用H2O洗滌，並且進行乾燥(MgSO4)。利用純化方法A，通過高效液相色譜法對所得殘餘物進行純化。收集期望的餾分並且將溶劑 蒸發，得到化合物(3)。
實施例B. 4 a)製備
中間體(6) 通過交替地施加氮氣氣氛和真空，對4-氯吡啶1-氧化物(0. 0025mol)、 Pd2(dba)3(催化量)、Xantph0S (催化量)和Cs2CO3 (0. 973g)在二噁烷(5ml)中的混合物進 行脫氣。在氮氣氣氛下加入在二噁烷(15ml)中的中間體(5) (0. 0023mol)。在100°C下將 反應混合物攪拌2小時。對混合物進行萃取(CH2C12/H20)、乾燥、過濾和蒸發。殘餘物被用 作中間體(6)。 b)製備
中間體(7) 在室溫下，將中間體(6) (0. 0023mol)溶於CHCl3 (40ml)中。緩緩地加入3_氯過氧 苯甲酸(0. 0054mol)(放熱反應)，然後將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NaHCO3 溶液萃取兩次，用IN NaOH萃取一次。將所得有機層用水洗滌，並且進行乾燥(MgSO4)。利 用純化方法B，通過高效液相色譜法對殘餘物進行純化。收集期望的餾分並且將溶劑蒸發， 得到中間體⑵。c)製備
化合物⑷將中間體(7)(0. 0006mol)溶於乙酸(IOml)中，加入鐵粉(0. 0057mol)。在 60°C 攪拌反應混合物2小時。然後，將反應冷卻，進行蒸發和萃取(CH2Cl2/NaHC03)。對有機層進 行乾燥、過濾和蒸發，得到化合物(4)。實施例B. 5 製備
化合物⑶ 將二噁烷(IOml)力Π入到1-苯甲醯基_4_碘-IH-批唑(0. 003mol)和 Cs2CO3(0. 00235mol)的混合物中。通過交替地施加氮氣氣氛和真空，對上述反應混合物進 行脫氣。通過交替地施加氮氣氣氛和真空，對中間體(5) (0. 0023mol)在二噁烷(IOml)中 的混合物進行脫氣。加入Pd2(dba)3 (0. lg) ^P Xantphos (0. 13g)，通過交替地施加氮氣氣 氛和真空，對反應混合物進行脫氣。在70°C下將混合物攪拌過夜。對混合物進行冷卻，將 水(150ml)加入其中，將混合物用CH2Cl2(150ml)萃取2次。對合併後的有機層進行乾燥 (MgSO4)、過濾並且在旋轉蒸發器中對其進行濃縮。通過純化方法A，通過高效液相色譜法對 殘餘物進行純化。收集期望的產品餾分，作為化合物(8)。 在室溫下，將化合物(9) (0. 0024mol)、3_氯過氧苯甲酸(0. 95g ;70 % )在 CHCl3(20ml)中的混合物振搖30分鐘。將反應混合物用INNaOH(2x15ml)洗滌，用水(15ml) 洗滌，然後濾過Isolutetm過濾器和在氮氣流下進行濃縮。經反相高效液相色譜法對殘餘 物進行純化。收集期望的產品餾分，作為化合物(7)。實施例B. 7 向中間體(11) (0. 009mol)和中間體(5) (0. 003mol)在DMF(15mL)中的混合物中 加入K2CO3(0. 0045mol)。在60°C下將反應混合物攪拌1小時。然後，加入NaBH4(0. 0009mol)， 並且在60°C下繼續攪拌1小時。然後，對混合物進行濃縮，將殘餘物分配在乙酸乙酯和水之 間。對有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾和蒸發。通過使用二氧化矽的柱色譜對殘餘物進行純 化，使用100 0-98 2的CH2Cl2/甲醇(7N NH3)混合物作為洗脫劑。收集產品餾分，進 行蒸發，得到中間體(12)。
在室溫下，將中間體(12) (0. OOllmol)溶於CH2Cl2 (30ml)中。分批加入3-氯過氧 苯甲酸(0.0033mol)，然後將混合物攪拌30min。將反應混合物用水和IN NaOH洗滌。對有 機層進行乾燥(MgSO4)、過濾，將溶劑蒸發，得到中間體(13)。 在微波中，將中間體(13) (0. 007mol)在CF3C00H(5mL)中的混合物在100°C下加熱 20分鐘。將溶劑蒸發，讓所得殘餘物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間分配。然後對有機層 進行乾燥(MgSO4),並且將溶劑蒸發。通過柱色譜法對殘餘物進行純化，使用100 0-98 2 的CH2Cl2/甲醇(7N NH3)作為洗脫劑。收集產品餾分，進行蒸發。使殘餘物在甲醇和二異 丙基醚中進行結晶。將固體濾出，進行洗滌和乾燥，得到化合物(16)。實施例B. 8
a)製備
中間體(14)
向中間體(11) (0. 002mol)和中間體(9) (0. OOlmol)在DMF(15mL)中的混合物中 加入K2CO3(0. 0015mol)。在60°C下將反應混合物攪拌1小時。然後，加入NaBH4(0. 0003mol)， 並且在60°C下繼續攪拌1小時。然後，對混合物進行濃縮，將殘餘物分配在乙酸乙酯和水之 間。對有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾和蒸發，得到中間體(14)。
在微波中，將中間體(14) (0. O(Mmol)在CF3COOH(5mL)中的混合物在100°C下加熱 將溶劑蒸發，並且將殘餘物分配在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之間。然後對有機層 進行乾燥(MgSO4),並且將溶劑蒸發。經純化方法A，通過高效液相色譜法對殘餘物進行純 化。收集期望的產品餾分，作為化合物(17)。
實施例B. 9
製備
化合物(18)
在室溫下，將化合物(6) (0. 0002mol)在H2SO4(3mL)中的混合物攪拌20小時。將 混合物傾倒在冰水(IOOmL)上，並且用NH3水溶液對其進行鹼化。用CH2Cl2對水層進行萃 取，對有機層進行乾燥(MgSO4)並且將溶劑蒸發。經純化方法B，通過高效液相色譜法對殘 餘物進行純化。收集期望的產品餾分，作為化合物(18)。
實施例B. 10 a)製備
中間體 「5)
在60 V下，將中間體(9) (0. 01mol)、4-氰基苄基溴(0. 015mol)和 K2CO3 (0.015mol)在DMF(IOOmL)中的混合物攪拌16小時。在減壓下對反應混合物進行濃 縮，將殘餘物分配在乙酸乙酯和水之間。對合併後的有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾，並且將 溶劑蒸發。通過矽膠柱色譜對殘餘物進行純化，使用CH2Cl2作為洗脫劑。收集產品餾分，進 行蒸發，得到中間體(15)。
b)製備
化合物(19)在室溫下，將中間體(12) (0. 0069mol)溶於CH2Cl2(IOOml)中。分批加入3-氯過 氧苯甲酸(0. 0172mol)(放熱反應)，將混合物攪拌1小時。將反應混合物用水和IN NaOH 洗滌。對有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑蒸發。用DIPE和2-丙醇研製殘餘物， 得到化合物(19)。實施例B. 11 在氮氣氣氛下，在0°C時對化合物(19) (0. 0021mol)的THF(50mL)混合物進行攪 拌。滴加二(三甲基甲矽烷基)氨基鈉在THF(7. 3mL)中的IM溶液，並且在0°C時將混合物 攪拌1小時。將碘代甲烷(0.0314mol)加入其中，在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在 減壓下將溶劑除去，將殘餘物浸取在CH2Cl2中，用水洗滌。對有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾 並且將溶劑蒸發。使殘餘物在DIPE和2-丙醇中進行固化，得到化合物(20)。實施例B. 12 在氮氣氣氛下，在0°C下對化合物(19) (0. 0003mol)在THF(50mL)中的混合物進 行攪拌。滴加二(三甲基甲矽烷基)氨基鈉在THF(1.3mL)中的IM溶液，並且在0°C下將 混合物攪拌1小時。加入N-氟-二苯磺醯亞胺(0. 0013mol)，並且在0°C下將反應混合物 攪拌1小時。在減壓下將溶劑除去，將殘餘物浸取在CH2Cl2中，用水洗滌。對有機層進行幹 燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑蒸發。經純化方法B，通過高效液相色譜法對殘餘物進行純化。 收集期望的產品餾分，作為化合物(21)。表F-I列出了根據上述實施例之一製備的化合物。表F-I C.化合物確認C.分析部分C. 1 熔點對於許多種化合物而言，熔點(m. p.)是利用DSC823e (Mettler-Toledo)進行確定 的。使用30°C/分鐘的溫度梯度，對熔點進行測量。記錄的值為峰值。最高溫度為400°C。 獲得了具有通常與該分析方法本身相關的實驗不確性的值。 C. 2LCMSLCMS —般程序 A使用Alliance HT 2790 (Waters)系統，按照以下的相應方法中詳述的那樣進行 HPLC測定，所述系統包括具有脫氣機的四元泵、自動取樣器、柱爐(設置在40°C，除非另外 指明)、二極體-陣列檢測器(DAD)和柱子。來自柱子的流體被分配到MS光譜儀。MS檢測 器被設計成具有電噴射離子化源。通過在1秒內掃描100 1000來獲得質譜，使用0. 1秒 的停留時間。毛細管針電壓為3kV並且所述的源溫度被保持在140°C。將氮氣用作霧化器 氣體°使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據獲取。LCMS—般程序 B使用Acquity UPLC(Waters)系統，按照以下的相應方法中詳述的那樣進行LC 測定，所述系統包括二元泵、樣品組織器、柱子加熱器(設置在55°C )、二極體-陣列檢測 器(DAD)和柱子。來自柱子的流體被分配到MS光譜儀。MS檢測器被設計成具有電噴射 離子化源。通過在0.18秒內掃描100 1000來獲得質譜，使用0.02秒的停留時間。毛 細管針電壓為3.5kV並且將所述的源溫度保持在140°C。將氮氣用作霧化器氣體。使用 Waters-Micromass MassLynx-Open 1 ynxWiM^M
LCMS-程序 1除了一般程序A之外還在Xterra MS C18柱(3. 5 μ m，4. 6x100mm)上進行反相 HPLC，流速為1. 6ml/min。使用三種流動相(流動相A 95% 25mM乙酸銨+5%乙腈；流動相 B 乙腈；流動相C 甲醇)來運行梯度條件在6. 5分鐘時間內由100% A至A、49% B 和50 % C，在1分鐘內至1 % A和99 % B，所有這些條件保持1分鐘，然後用100 % A再平衡 1. 5分鐘。使用10 μ 1的注射容積。正離子化模式的錐形電壓為10V，而負離子化模式的錐 形電壓為20V。LCMS-程序 2除了一般程序B之外還在橋連的乙基矽氧烷/ 二氧化矽雜合體(BEH)ClS柱 (1.7μπι，2. 1x50mm ；Waters Acquity)上進行反相 UPLC(超效液桐色譜)，流速為 0.8ml/ min.使用兩種流動相(流動相A:0. 甲酸H2O溶液/甲醇95/5 ；流動相B 甲醇)運行梯 度條件在1. 3分鐘時間內從95% A和5% B至5% A和95% B，並且保持0. 2分鐘。使用 0. 5μ 1的注射容積。正離子化模式的錐形電壓為10V，而負離子化模式的錐形電壓為20V。表分析數據-保留時間(Rt，以分鐘表示)、(MH)+峰和LCMS程序。 D.藥理學實施例D. 1響應對人類CBl和CB2受體的活化，對cAMP的抑制作用通過均相時間分辨螢光(HTRF)分析，通過測量在活化人類CBl (hCBl)或者人類 CB2(hCB2)受體後，它們抑制毛喉素活化的cAMP生產的效力，來對測試化合物的功能活性 進行評價。在T175 Falcon燒瓶中，在補充有2%溶液A(5. 106IU/1青黴素G、5g/1硫酸鏈黴 素、5. 5g/l丙酮酸鹽、14. 6g/l L-穀氨醯胺、IM NaOH)和10%胎牛血清的DMEM/NUT MIX F-12培養介質中，讓使用hCBl或者hCB2穩定轉染的CHO-Kl細胞生長直到80-90%融合。 在試驗之前，將介質除去，用 PBS/EDTA(140mM NaClUmM Na2_EDTA、8mMNa2HP04 ·2Η20、8. 5mM KH2PO4,2. 7mM KCl、21mM葡萄糖)洗滌細胞，將其再懸浮於刺激緩衝液(HBSS lx、IBMX ImM,Hepes 5mM、MgCl2 10mM、BSA 0. 1%,ρΗ 7.4)中。對於 hCBl 試驗，將細胞稀釋至 8. IO5 個細 胞/ml以及對於hCB2試驗，將細胞稀釋到IO6個細胞/ml的濃度。使用cAMP Dynamic HTRF 試劑盒(CIS bio international，France)，根據製造商的建議進行分析。對於CB1，向96平底黑色聚苯乙烯測定板(Costar)的每個孔中填充25 μ 1含有 6 μ M毛喉素的刺激緩衝液和測試化合物在2% DMSO中)、2% DMSO或者2 μ M CP55490 (在 2% DMSO中)。然後，加入25 μ 1稀釋的細胞(20，000個細胞/孔)。在室溫下，在黑暗中 培養30分鐘之後，將25 μ 1 cAMP-XL665和25 μ 1抗-cAMP穴狀化合物(都在1/80的最終 稀釋度下)加入到細胞中。對於CB2，向384平底黑色聚苯乙烯測定板(Costar)的每個孔中填充10 μ 1含 有15μΜ毛喉素的刺激緩衝液和測試化合物(在3% DMSO中)、3% DMSO或者10 μ M Win55212-2(在3%DMS0*)。然後，加入 20 μ 1 稀釋的 hCB2-CH0_Kl 細胞(20，000 個細胞 /孔)。在室溫下，在黑暗中培養30分鐘之後，將10 μ 1 CAMP-XL665和10 μ 1抗-cAMP穴 狀化合物(都在1/100的最終稀釋度下)加入到細胞中。在室溫下，在黑暗中使反應混合物平衡1-24小時之後，使用Discovery微板螢光 計數器(Perkin Elmer)，在665nm和620nm處測量螢光，計算665nm/620nm的信號比。分別 相對於DMSO對照(最大的信號比，沒有cAMP的抑制作用)和hCBl和hCB2的CP55490或者 WIN55212-2(最低的信號比，最大的cAMP抑制作用)的信號比表示測試化合物的信號比。 從每種測試化合物產生的劑量響應曲線，計算觀察到50% cAMP水平最大抑制作用的劑量 (EC5tl，在表中表示為 PEC5tl =-log (EC5tl)值)和與 CP55490(對於 hCBl)或者 WIN55212-2 (對 於hCB2)相比，採用10 μ M測試化合物達到的抑制作用水平。表D. 1 =CB-I和CB-2激動作用的pEC5。值
權利要求
式(I)化合物包括其任何立體化學異構形式，其中n是整數0、1或者2；R1為多滷代C3 6烷基；R2為C1 6烷基；R3為氫、滷素、C1 4烷基、C1 4烷氧基、三氟甲基或者氰基；R4為C1 8烷基；被C3 8環烷基取代的C1 8烷基；多滷代C1 8烷基；被1、2或者3個取代基取代的C1 8烷基，所述取代基各自獨立地選自滷素、羥基、C1 8烷基、C1 4烷氧基、多滷代C1 4烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、雜環基、芳基或者雜芳基；雜環基；芳基；或者雜芳基；雜環基選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、1，3 二氧雜環己基、噁唑烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、哌嗪基、嗎啉基、四氫噻喃基 1 氧化物、四氫噻喃基 1，1 二氧化物、吡咯烷酮基、哌啶酮基、氮雜酮基、哌嗪酮基、噁唑烷酮基、氮雜環丁酮基、嗎啉酮基，並且所述雜環基可以任選地被1 3個基團取代，該基團選自滷素、CN、C1 6烷基、C1 6多滷代烷基或者被羥基、C1 4烷氧基、多滷代C1 4烷氧基、C1 4烷氧基C1 6烷基、苄基或芳基取代的C1 6烷基；芳基是苯基；或者被1、2或者3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自滷素；羥基；C1 4烷基；多滷代C1 4烷基；C1 4烷氧基；多滷代C1 4烷氧基；氰基；硝基；NR5R6；R7 羰基；R7 SO2 ；被羥基、NR5R6、R7 羰基或者R7 SO2 取代的C1 4烷基；雜芳基選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或者吡嗪基；其中R5和R6彼此獨立地選自氫、C1 4烷基、多滷代C1 4烷基、氨基磺醯基或者C1 8烷基磺醯基；或者R7 羰基；其中R7為C1 4烷基、羥基、氨基、單或者二 (C1 4烷基)氨基、(羥基C1 4烷基)氨基、(C1 4烷氧基C1 4烷基)氨基、二(C1 4烷基)氨基C1 4烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或者N 甲基 哌嗪基；或者其藥學上可接受的酸加成鹽或者其溶劑化物。FPA00001159268500011.tif,FPA00001159268500012.tif,FPA00001159268500013.tif
2.如權利要求1中所要求保護的化合物，其中 η是整數0、1或者2;R1為多滷代C3_6烷基；R2為CV6烷基； R3為氫;R4為被C3_8環烷基取代的CV8烷基；被1、2或者3個各自獨立地選自滷素、CV8烷基或者芳基的取代基取代的CV8烷基；雜環基；芳基；或者雜芳基；其中雜環基選自吡咯烷酮基；芳基為被1個選自CV4烷氧基、氰基或者R7-羰基的取代基取代的苯基； 雜芳基選自吡唑基或者吡啶基； 其中R7為氨基；或者其藥學上可接受的酸加成鹽或者其溶劑化物。
3.如權利要求1所要求保護的化合物，其中R1為三氟正丁基。
4.如權利要求1所要求保護的化合物，其中R1為三氟正戊基。
5.如權利要求1-4中任一項所要求保護的化合物，其中R2為叔丁基。
6.藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體和治療活性量的如權利要求1-5中任一項 所要求保護的化合物。
7.一種製備如權利要求6中所要求保護的藥物組合物的方法，其中將治療活性量的如 權利要求1-5中任一項所要求保護的化合物與藥學上可接受的載體密切混合。
8.用作藥品的如權利要求1-5中任一項所要求保護的化合物。
9.用於製造用於治療由大麻素受體2活性，特別是CB2激動活性介導的狀況或者疾病 的藥物的如權利要求1-5中任一項所要求保護的化合物。
10.一種製備式(I-a)化合物的方法，該化合物被定義為其中η為0的如權利要求1中 所要求保護的式⑴化合物，通過在反應惰性溶劑中，使中間體(II)與中間體(III)在適 宜的鹼存在下反應，其中L為離去基團；其中R1、R2、R3和R4如權利要求1中所定義；或者；如果期望，將式(I-a)化合物轉變成藥學上可接受的酸加成鹽，或者反之，用鹼 將式(I-a)化合物的酸加成鹽轉變成游離鹼形式；和如果期望，製備其立體化學異構形式。
11. 一種製備式(I-b)化合物的方法，該化合物被定義為其中η為1的如權利要求1中 所要求保護的式(I)化合物，通過用氧化劑將式(I-a) S-氧化，其中R1、R2、R3和R4如權利 要求1中所定義； 或者；如果期望；將式(I-b)化合物轉變成藥學上可接受的酸加成鹽，或者反之，用鹼 將式(i-b)化合物的酸加成鹽轉變成游離鹼形式；和如果期望，製備其立體化學異構形式。
12. —種製備式(Ι-c)化合物的方法，該化合物被定義為其中η為1的如權利要求1中 所要求保護的式⑴化合物，通過用氧化劑將式(工力仏-氧化，其中！^！^妒和爐如權禾!」 要求1中所定義； 或者；如果期望；將式(I-c)化合物轉變成藥學上可接受的酸加成鹽，或者反之，用鹼 將式(I-c)化合物的酸加成鹽轉變成游離鹼形式；和如果期望，製備其立體化學異構形式。氧化
全文摘要
本發明涉及具有大麻素受體激動性能的式(I)的苯並咪唑化合物、含有這些化合物的藥物組合物、製備這些化合物的化學方法和它們在治療動物(特別是人類)中與大麻素受體調節相關的疾病中的用途。
文檔編號C07D235/08GK101896471SQ200880120878
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月16日 優先權日2007年12月17日
發明者B·M·P·弗比斯特, H·J·M·吉森, M·瑟凱恩 申請人:詹森藥業有限公司