一種氫溴酸依他佐辛的製備方法
2023-08-01 03:10:46
一種氫溴酸依他佐辛的製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，該方法將化合物Ⅱ即(1S,6S)-(-)-1,4-二甲基 -10-甲氧基-2,3,4,5,6,7-六氫-l,6-亞甲基-1H-4-苯並壬因在溴化氫溶液中反應完畢並減壓蒸乾反應液後，採用加水多次減壓蒸乾以及多次重結晶精製，並在最後一次精製時加入一定量的HBr溶液的方法，使產品顏色合格，產品溶於水後無色澄清，純度達到99.8%以上。
【專利說明】一種氫溴酸依他佐辛的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種治療癌痛及手術後疼痛藥物氫溴酸依他 佐辛的製備方法。
【背景技術】
[0002] 氫溴酸依他佐辛由日本科研株式會社（NihonlyakuhinKogyoCo.，ltd.)原研開 發，並於1987年在日本上市，主要用於治療癌痛及手術後疼痛，有效的鎮痛治療可以提高 癌症患者的生存質量。在鎮痛方面，以老鼠進行試驗，通過壓刺激、熱板法、醋酸扭體法、電 流刺激法、以及鼠尾部壓刺激法、血管舒緩激肽動物注射法等試驗，證明氫溴酸依他佐辛的 鎮痛療效是噴他佐辛的1?2倍，其結構式如下：
【權利要求】
1. 一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，採用以下反應式：
其特徵在於，包含以下操作步驟： 步驟1):在惰性氣體保護下，化合物II在氫溴酸溶液中加熱反應； 步驟2):將步驟1)所得反應液減壓濃縮至幹，再加水減壓濃縮3?6次去除殘留的氫 溴酸得到氫溴酸依他佐辛粗品。 步驟3):氫溴酸依他佐辛粗品加入無水乙醇和活性炭精製3次以上，每次精製時活性 炭分5批以上加入，且每批間隔10?30分鐘，並在最後一次精製時加入適量氫溴酸後靜置 析晶得到氫溴酸依他佐辛成品。
2. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於步驟1)所述惰 性氣體為氮氣或者氬氣。
3. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於步驟1)所述氫 溴酸溶液為45?48%。
4. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於步驟1)反應溫 度為 KKTC ?105°C。
5. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於步驟1)氫溴酸 與化合物II的摩爾比為5?12 :1。
6. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於步驟2)每次加 水的量與目標化合物I理論產量的質量比為1?10 :1。
7. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於步驟2)減壓濃 縮的加熱溫度為85°C?95°C。
8. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於，步驟3)中加 入無水乙醇和活性炭精製的次數為3次，每次活性炭分5次。
9. 根據權利要求1或8所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於，步驟3) 中活性炭用量與化合物I的質量比為〇. 01?1 :1。
10. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於，步驟3)中， 最後一次精製時加入的氫溴酸與化合物I的摩爾比為〇. 005?0. 05 :1。
11. 根據權利要求1所述的一種氫溴酸依他佐辛的製備方法，其特徵在於，步驟3)析晶 的方式為靜置析晶，析晶溫度為_5°C?5°C。
【文檔編號】C07D223/14GK104356065SQ201410581520
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月27日 優先權日:2014年10月27日
【發明者】譚漢梯, 張廣明, 蔡敏英, 袁慶 申請人:深圳萬樂藥業有限公司