替託司特多晶型物的製作方法

2023-08-01 13:35:26 2

專利名稱：替託司特多晶型物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的替託司特(tetomilast)晶體。
背景技術：
2-(3,4-二乙氧基苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑(或6-[2-(3,4-二乙氧基苯基) 遙唑_4-基]吡啶-2-羧酸)是已知的化合物。這種化合物被命名為替託司特。替 託司特具有活性氧抑制作用、細胞因子產生抑制作用、粘附(adhesion)抑制作 用等，並對潰瘍性結腸炎、局限性迴腸炎、哮喘等的治療有用(JP-A-5-51318(第
段，實施例371)以及JP-A-10-152437(第
和
段))。此外，替 託司特作為針對慢性阻塞性肺部疾病的治療劑也有用(JP-A-2003-104890)。而 且，這樣的替託司特晶體對熱和潮溼穩定，並且在片劑的崩解特性和溶解特 性方面極佳。
例如，根據JP-A-5-51318的實施例371，通過使3,4-二乙氧基硫代苯曱醯 胺與2-(2-氯乙醯基)-6-吡啶羧酸反應，然後使製得的替託司特粗產物從乙醇中 再結晶來製備無水替託司特晶體(下文中被成為"無水替託司特B型晶體")。
此外，根據藥物化學雜誌(Joumal of Medicinal Chemistry), 1995,38,第 353-358頁，通過使3,4-二乙氧基硫代苯曱醯胺與2-(2-溴乙醯基)-6-吡咬羧酸 反應，然後水解製得的曱基6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸曱 酯，接著使製得的替託司特粗產物從乙酸乙酯中再結晶而製備所述無水替託 司特B型晶體。
但是，由於無水替託司特B型晶體具有引起堵塞的性質，所以如果通過 常規的再結晶方法製備上述無水替託司特B型晶體，那麼在過濾過程中工作
效率會明顯地下降。因此，難以工業化地大量製備無水替託司特B型晶體。 因此，迫切需要開發新的替託司特晶體，該晶體有利於工業化大規模生產。

發明內容
本發明的主要目的為提供一種工業化地大量製備的新的替託司特晶體。 為實現上述目的本發明人進行了深入研究。結果，發明人發現通過在水
性溶劑中攪拌無水替託司特B型晶體能夠製得一種新的能夠工業化大量生產 的替託司特晶體，並發現採用適合的溶劑使上述替託司特晶體進一步再結晶， 或者在將其混懸在特定溶劑中時同時進一步加熱，從而製得具有多種物理特 性的替託司特晶體。基於這些發現完成了本發明。
也就是說，本發明涉及下面的替託司特晶體和藥物組合物
1、 一種替託司特水合物晶體，該晶體具有與圖2中所示的粉末X-射線衍 射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
2、 一種無水替託司特A型晶體，該晶體具有與圖4中所示的粉末X-射 線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
3、 一種無水替託司特C型晶體，該晶體具有與圖8中所示的粉末X-射 線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
4、 一種替託司特乙腈溶劑合物晶體，該晶體具有與圖10中所示的粉末 X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
5、 一種混合物，該混合物由第2項所述的無水替託司特A型晶體和無水 替託司特B型晶體組成。
6、 一種藥物組合物，該藥物組合物包含選自由替託司特水合物晶體、無 水替託司特A型晶體、無水替託司特C型晶體和替託司特乙腈溶劑合物晶體 組成的組中的至少一種類型的替託司特晶體。
7、 根據第6項所述的藥物組合物，該藥物組合物為用於預防和/或治療胃 腸道潰瘍的製劑；用於預防和/或治療心肌缺血疾病的製劑；用於預防和/或治 療腦血管疾病的製劑；用於由移植、微循環衰竭等引起的紊亂的肝臟和腎臟 功能的改善劑；或為用於預防和/或治療白塞氏病、皮膚血管炎、潰瘍性結腸 炎、惡性風溼病、關節炎、動脈硬化或糖尿病的製劑。
8、 根據第6項所述的藥物組合物，該藥物組合物為用於預防和/或治療慢 性類風溼性關節炎、內毒素休克、ARDS、熱灼傷、嗜喘、慢性心力衰竭、心 肌梗塞、病毒性心肌炎的製劑；或為用於預防和/或治療缺血性再灌注異常、 從SIRS(全身炎症反應症候群)到器官衰竭的轉變、多器官衰竭、炎症性腸疾 病、自身免疫病、轉移、移植過程中發生的免疫排斥、單克隆B細胞異常、 多克隆B細胞異常、心房粘液瘤、Castleman症候群(巨大淋巴結增生)、原 發性腎小球型腎炎、繫膜增生型腎炎、癌症惡病質、Lennert淋巴瘤(淋巴上 皮樣細胞淋巴瘤)、4艮屑病、異位性皮炎、因AIDS形成的卡波西肉瘤、絕經 後骨質疏鬆、敗血病、炎性疾病或慢性阻塞性肺部疾病的製劑。
9、 根據第8項所述的藥物組合物，其中，所述炎症性腸疾病為潰瘍性結 腸炎或局限性迴腸炎。
10、 根據第8項所述的藥物組合物，該藥物組合物為預防和/或治療慢性 阻塞性肺部疾病的製劑。
11、 一種製備替託司特水合物的方法，該方法的特徵在於，其包括在水 性溶劑中攪拌無水替託司特B型晶體。
12、 一種製備無水替託司特A型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將無水替託司特B型晶體溶解於溶劑中所形成的溶液中再結晶。
13、 根據第12項所述的方法，其中，所述溶劑為乙醇、丙酮或其中丙酮 含量為40%或更高的丙酮-水。
14、 一種製備無水替託司特A型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特C型晶體和替託司特 乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少 一種類型的替託司特晶體溶解於溶劑中 所形成的溶液中再結晶。
15、 根據第14項所述的方法，其中，所述溶劑為由水和至少一種選自由 曱醇、乙醇、丙酮和四氬呋喃組成的組中的有才幾溶劑組成的混合溶劑。
16、 一種製備無水替託司特C型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將無水替託司特B型晶體溶解在溶劑中所形成的溶液中再結晶。
17、 根據第16項所述的方法，其中，所述溶劑為曱醇或乙醇。
18、 一種製備無水替託司特C型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特A型晶體和替託司特 乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少 一種類型的替託司特晶體溶解於溶劑中 所形成的溶液中再結晶。
19、 根據第18項所述的製備方法，其中，所述溶劑為曱醇或乙醇。
20、 一種製備替託司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特徵在於， 其包括從通過將無水替託司特B型晶體溶解在乙腈中所形成的溶液中再結
曰曰曰。
21、 一種製備無水替託司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特徵在 於，其包括從通過將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特A型晶體和 無水替託司特C型晶體組成的組中的至少 一種類型的替託司特晶體溶解在溶 劑中所形成的溶液中再結晶。
22 、 一種製備由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的 混合物的方法，該方法的特徵在於，其包括從通過將無水替託司特B型晶體 溶解於溶劑中所形成的溶液中再結晶。
23、 根據第22項所述的方法，其中，所述溶劑為其中丙酮的體積含量為 40%~95%的丙酮-水。
24、 一種製備由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的 混合物的方g,'該方法的特徵在於，其包括從通過將選自由替託司特水合物 晶體、無水替託司特A型晶體、替託司特乙腈溶劑合物晶體和無水替託司特 C型晶體組成的組中的至少 一種類型的替託司特晶體溶解在溶劑中所形成的 溶液中再結 晶o
25、 根據第24項所述的方法，其中，所述溶劑為其中丙酮的體積含量為 40%~95%的丙酮-水。
在本發明中，使用的術語"新的替託司特晶體"是指替託司特水合物晶體、 無水替託司特A型晶體、無水替託司特C型晶體、替託司特乙腈溶劑合物晶 體和無水替託司特A型晶體與無水替託司特B晶體的混合物。
此外，在本發明中，使用的術語"替託司特晶體"僅指所述新的替託司特 晶體和已知為替託司特晶體的無水替託司特B型晶體的總名稱。


圖1為顯示在實施例5(1)中製得的替託司特水合物晶體的熱重量分析/差 熱分析的圖2為顯示在實施例5(1)中製得的替託司特水合物晶體的粉末X-射線衍 射的圖3為顯示在實施例l(l)中製得的無水替託司特A型晶體的熱重量分析/ 差熱分析的圖4為顯示在實施例l(l)中製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線 衍射的圖5為顯示在實施例1(2)中製得的無水替託司特B型晶體的熱重量分析/ 差熱分析的圖6為顯示在實施例1(2)中製得的無水替託司特B型晶體的粉末X-射線 衍射的圖7為顯示在實施例2中製得的無水替託司特C型晶體的熱重量分析/差 熱分析的圖8為顯示在實施例2中製得的無水替託司特C型晶體的粉末X-射線衍 射的圖9為顯示在實施例3中製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體的熱重量分 析/差熱分析的圖10為顯示在實施例3中製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體的粉末X-射線衍射的圖11為顯示在實施例4(1)中製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託 司特B型晶體組成的混合物的熱重量分析/差熱分析的圖12為顯示在實施例4(1)中製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託 司特B型晶體組成的混合物的粉末X-射線衍射的圖13為顯示在實施例4(2)中製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託 司特B型晶體組成的混合物的熱重量分析/差熱分析的圖14為顯示在實施例4(2)中製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託 司特B型晶體組成的混合物的粉末X-射線衍射的圖。
具體實施例方式
替託司特水合物晶體
本發明的替託司特水合物晶體包括含0.5 ~ 3分子結晶水的晶體。在本發 明的替託司特水合物晶體中，含一分子結晶水的晶體具有下面(l)-(3)中描述 的物理化學性質
(1) 該含一分子結晶水的晶體具有與圖1中所示的熱重量分析/差熱分析
子結晶水的晶體的特徵在於其在189。C左右有吸熱峰並在102。C左右有寬的峰。
(2) 該含一分子結晶水的晶體具有與圖2中所示的粉末X-射線衍射光譜 實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在20=10.6。、 12.9。、 21.1。、 22.3°和25.0。處具有特徵性峰。
(3) 該含一分子結晶水的晶體在其IR(KBr)光譜中在3516、 3433、 1742、 1709、 1587、 1472、 1267、 1143、 1040、 758和716cm"處具有明顯的紅外吸 收帶。 '
製備替託司特水合物晶體的方法
通過在水性溶劑中攪拌已知的無水替託司特B型晶體或由下述方法製得 的無水替託司特B型晶體能夠製得本發明的替託司特水合物晶體。
上述水性溶劑是通過將如曱醇、乙醇、異丙醇、丙酮或曱乙酮的有機溶 劑與水混合製得的混合溶劑。該混合溶劑的實例可以包括曱醇-水(曱醇的體積 含量為10%~80%)、乙醇-水(乙醇的體積含量為10%~70%)、異丙醇-水(異丙 醇的體積含量為10% ~ 60%)、丙酮-水(丙酮的體積含量為10% ~ 80%)和曱乙 酮-水(曱乙酮的體積含量為10%~80%)。這些溶劑中，特別優選丙S同-水(丙酮 的體積含量為10%~60%)和曱乙酮-水(曱乙酮的體積含量為10%~60%)。更 優選丙S同-水(丙酮的體積含量為35%~ 55%)。
不限制水性溶劑的用量。對於lg無水替託司特B型晶體，其用量至少為 10mL,並優選為10~50mL。
不特別限制攪拌溫度。該溫度優選約為10°C 35。C，並更優選約為20°C ~ 30°C。攪拌時間優選約為5分鐘~3小時，並更優選約為30-90分鐘。
此外，當由無水替託司特B型晶體製備替託司特水合物晶體時，優選使 通過上述方法單獨製備的替託司特水合物晶體在混懸液中作為晶種存在。
不特別限制加入晶種的時間。優選在攪拌前或攪拌過程中加入該晶種。
可以通過如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離製得的替託司特水合物 晶體。而且，分離後，可以通過已知方法對分離出的晶體進行乾燥處理。此 外，通過已知的純化操作能夠純化該晶體。
這樣製得的替託司特水合物晶體具有95%或更高的純度，並且使用普通 的粉碎機(例如，微粉碎機(atomizer))就能夠將其粉碎。因此，能夠製備適於制 劑的具有10 ~ 50pm的平均粒度和80pm或更小的90%累積粒度的替託司特粉 碎的產物。
無水替託司特B型晶體
無水替託司特B型晶體具有在下面(4) ~ (6)中描述的物理化學性質
(4) 無水替託司特B型晶體具有與在圖5中顯示的熱重量分析/差熱分析
水替託司特B型晶體的特徵在於其在177。C左右和188。C左右有吸熱峰。
(5) 該無水替託司特B型晶體具有與圖6中所示的粉末X-射線衍射光譜 實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在20=4.1°、 8.1。、 11.9°、 16.1°和24.2。處具有特徵性峰。
(6) 該無水替託司特B型晶體在其IR(KBr)光譜中在3298、 3090、 1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 762和706cm-1處具有明顯的紅外吸 收帶。
通過JP-A-5-51318或藥物化學雜誌，1995,38,第353-358頁中描述的方法 能夠製備所述無水替託司特B型晶體。
此外，可以通過在加熱下同時攪拌以使其回流的溶劑中完全溶解新的替 託司特晶體，然後使製得的溶液靜置冷卻來製備無水替託司特B型晶體。在 本發明中，這樣的新的替託司特晶體可以單獨使用或者作為由兩種或多種晶 體組成的混合物使用。
溶劑的實例可以包括異丙醇、乙酸乙酯及其混合溶劑。 只要在加熱並同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解新的替託司特晶體， 不特別限制溶劑的用量。就異丙醇而言，對於lg新的替託司特晶體，其用量 優選為70 600mL。就乙酸乙酯而言，對於lg新的替託司特晶體，其用量優 選為30 300mL。當使用由異丙醇和乙酸乙酯組成的混合溶劑時，以任意給 定的比例將異丙醇與乙酸乙酯混合，並且可以調節該混合溶劑的用量以便在 加熱並同時攪拌以使其回流下完全溶解新的替託司特晶體。
經過約5分鐘至1小時將製得的溶液冷卻至約30°C，或者將其自然冷卻， 從而製得無水替託司特B型晶體。此外，該混懸液經過靜置冷卻後，可以在 l(TC或更低的溫度下，並且優選在約0°C ~ l(TC的溫度下將其冷卻。通過這樣 操作，以高產率製得無水替託司特B型晶體。
而且，也可以通過使鹼性化合物作用於新的替託司特晶體從而形成鹽， 並將該鹽溶解於合適的水性溶劑中，然後向製得的溶液中加入合適的酸來制 備這樣的無水替託司特B型晶體。
鹼性化合物的實例可以包括碳酸鹽、鹼金屬氫氧化物和鹼土金屬氫氧 化物。其中，特別優選鹼金屬氬氧化物。碳酸鹽的實例可以包括碳酸鈉、 碳酸鉀、^碳酸氫鈉和^^友酸氫鉀。石鹹金屬氫氧化物的實例可以包括氬氧化鈉 和氫氧化鉀。44土金屬氫氧化物的實例可以包括氫氧化鉤、氬氧化鋇和氬
氧化鎂。這些化合物可以單獨使用也可以作為兩種或多種化合物的混合物使 用。其中，特別優選氫氧化鉀和氫氧化鈉。
不特別限制鹼性化合物的加入量。對於1當量要被處理的新的替託司特 晶體，鹼性化合物的加入量通常為1當量或更多，並且優選約為1 ~ 1.5當量。
上述酸的實例可以包括如鹽酸、^琉酸和氬溴酸的無^L酸。
對於上述使用的鹼性化合物，酸的加入量通常為1當量(中和量)或更多， 並且優選約為1~1.5當量。
在此使用的水性溶劑的實例可以包括上述在製備替託司特水合物晶體的 方法中的那些溶劑。其中，特別優選丙酮-水(丙酮的體積含量為30%~70%)。
不限制水性溶劑的用量。對於lg新的替託司特晶體，水性溶劑的用量為 5mL或更多，優選為5 ~ 300mL，並且更優選為30 ~ 70mL。
當加入酸時，溶液的溫度優選為10°C~30°C。
通過酸的加入將溶液轉化成混懸液。因此，通常在10。C或更低，並優選 在0°C ~ 10°C的溫度下冷卻該混懸液，從而有效地提取無水替託司特B型晶體。
此外，將這些方法應用於無水替託司特B型晶體，乂人而製得高純度的無 水替託司特B型晶體。
無水替託司特A型晶體
無水替託司特A型晶體具有在下面(7) ~ (9)中描述的物理化學性質
(7)該無水替託司特A型晶體具有與圖3中顯示的熱重量分析/差熱分析
(溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質上相同的吸熱曲線。具體而言，該無水替
託司特A型晶體的特徵在於其在188。C左右有吸熱峰。
(8) 該無水替託司特A型晶體具有與圖4中顯示的粉末X-射線衍射光語 實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在20=10.5°、 13.1°、 18.4°、 21.9°和25.8。處具有特徵性峰。
(9) 該無水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸 收帶。
製備無水替託司特A型晶體的方法
通過從溶液中再結晶能夠製得無水替託司特A型晶體，該溶液通過在適 合的溶劑中溶解已知的無水替託司特B型晶體或由上述方法製得的無水替託 司特B型晶體來製備。
能夠在此處使用的上述溶劑的實例可以包括乙醇、丙酮和丙酮-水(丙酮 的體積含量為40%或更多)。其中，特別優選丙酮-水(丙酮的體積含量為40% 或更多)。
只要在加熱並同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解無水替託司特B型晶 體，不特別限制溶劑的用量。就乙醇而言，對於lg無水替託司特B型晶體， 其用量優選為70 ~ 400mL。就丙酮而言，對於lg上述無水替託司特B型晶體， 其用量優選為30 ~ 120mL。就丙酮-水(丙酮的體積含量為40% ~ 80%)而言， 對於lg上述無水替託司特B型晶體，其用量優選為30~ 500mL。
優選在加熱並同時攪拌以使其回流的溶劑中溶解所述無水替託司特B型 晶體。此時，不特別限制加熱溫度。加熱溫度通常約為40°C ~85°C,並且優 選約為55°C ~80°C。
這樣溶解後，使製得的溶液的溫度下降，這樣本發明的無水替託司特A 型晶體就能夠結晶。
不特別限制溫度下降速度。例如，當使用乙醇作為溶劑時，其溫度下降
速度優選為0.8。C/分鐘或更慢。此外，當使用丙S同-水(丙酮的體積含量為40% 或更多)作為溶劑時，其溫度下降速度優選為0.4。C/分鐘或更慢。通過將溫度 下降速度設定在這樣的範圍內，能夠更有效地製備本發明的無水替託司特A
型晶體。
當使用丙酮-水(丙酮的體積含量為40%或更多)作為溶劑時，將上述溶液 保持在4(TC 50。C達60分鐘或更長時間，然後將其冷卻，這樣無水替託司特 A型晶體能夠結晶。在上述冷卻過程中溫度下降速度並不特別影響無水替託 司特A型晶體的結 晶o
此外，在這樣的溫度下降過程中，當溫度保持在如40。C ~50°C、 30°C~ 40°C、 15°C 25。C或0°C ~ l(TC的幾個溫度範圍內時，攪拌溶液約30分鐘至 5小時，這樣溫度可以以階梯式的方式下降。在這樣的階梯式溫度下降方法中， 在40。C 50。C的溫度下，可以加入已經單獨製備的無水替託司特A型晶體作 為晶種。
而且，通過使用新的替託司特晶體(不包括無水替託司特A型晶體)代替已 知的無水替託司特B型晶體，並從將上述新的替託司特晶體溶解在合適的溶 劑中所形成的溶液中再結晶來製備所述無水替託司特A型晶體。
具體而言，通過從將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特C型晶 體和替託司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少 一種類型的替託司特晶體 溶解在合適的溶劑中所形成的溶液中再結晶來製備無水替託司特A型晶體。 在此，新的替託司特晶體單獨使用或者作為由兩種或多種晶體組成的混合物 使用。
通過使已知的無水替託司特B型晶體或新的替託司特晶體(不包括無水替 託司特A型晶體)在水性溶劑(水的體積含量為90%或更少)中混懸，然後攪拌 該混懸液也能夠製備上述無水替託司特A型晶體。
能夠在此使用的水性溶劑的實例可以包括將如曱醇、乙醇、丙酮或四 氬呋喃的對水具高相容性的有機溶劑與水混合形成的混合溶劑。
具體而言，能用作混合溶劑的水性溶劑由水和至少一種選自由曱醇、乙 醇、丙酮和四氬呋喃組成的組中有機溶劑組成。特別地，優選丙酮-水(丙酮的
體積含量為30% ~ 60%)作為這樣的水性溶劑。
不特別限制攪拌過程中混懸液的溫度。其溫度通常為0°C ~65°C,並且優 選為10°C ~60°C。
攪拌時間通常為10分鐘至48小時，並且優選為10分鐘至3小時。
此外，將這些方法應用於無水替託司特A型晶體，從而製得高純度的無 水替託司特A型晶體。
可以通過如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離製得的無水替託司特A 型晶體。而且，分離後，分離出的晶體可以通過已知方法進行乾燥處理。此 外，可以通過已知的純化操作純化該晶體。
這樣製得的無水替託司特A型晶體具有95%或更高的純度，並且使用普 通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠將其粉碎。因此，能夠製得適於製劑的具 有10 ~ 50!im的平均粒度和8(Him或更小的卯％累積粒度的替託司特的粉碎產 物。
無水替託司特C型晶體
無水替託司特C型晶體具有在下面(IO) ~ (12)中描述的物理化學性質
(10)該無水替託司特C型晶體具有與圖7中顯示的熱重量分析/差熱分析 (溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質上相同的吸熱曲線。具體而言，該無水替 託司特C型晶體的特徵在於其在184。C左右和189。C左右有吸熱峰。
(11) 該無水替託司特C型晶體具有與圖8中顯示的粉末X-射線衍射光譜 實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在20=4.2。、 8.2°、 12.0°、 16.4。、 24.7°和25.9。處具有特徵性峰。
(12) 該無水替託司特C型晶體在其IR(KBr)光譜中在3300、 3088、 1744、 1593、 1476、 1346、 1267、 1132、 1045、 754和704cm"處具有明顯的紅外吸 收帶。
製備無水替託司特C型晶體的方法
通過從將已知的無水替託司特B型晶體或通過上述方法製得的無水替託 司特B型晶體溶解在合適溶劑中製得的溶液中再結晶能夠製備所述無水替託 司特C型晶體。
能夠在此使用的溶劑的實例可以包括曱醇和乙醇。其中，特別優選甲醇。
只要在加熱並同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解上述無水替託司特B 型晶體，不特別限制溶劑的用量。對於lg上述無水替託司特B型晶體，溶劑 的用量優選為70 ~ 200mL,並且更優選為80 ~ 120mL。
這樣溶解後，將製得的溶液的溫度降至10°C 30。C的溫度，這樣本發明 的無水替託司特C型晶體能夠結晶。當溶劑為曱醇時，不特別限制其溫度下 降速度。其速度可以約為0.4°C -0.6。C/分鐘。當用乙醇作為溶劑時，可以按5。C/ 分鐘或更快，並優選10。C/分鐘或更快的溫度下降速度迅速冷卻製得的溶液。 通過將溫度下降速度設定在這樣的範圍內，能夠更有效地製備本發明的無水 替託司特C型晶體。
此外，從通過將代替已知無水替託司特B型晶體的新的替託司特晶體(不 包括無水替託司特C型晶體)溶解在合適的溶劑中製得的溶液中再結晶來製備 上述無水替託司特C型晶體。
具體而言，首先將已知無水替託司特B型晶體加入到曱醇中，然後在加
熱並同時攪拌以使曱醇回流下使其溶解於其中。用約40分鐘至1小時將製得 的溶液靜置冷卻至約30°C。然後，將經過上述冷卻製得的混懸液在l(TC或更 低，並且優選在約0。C 10。C的溫度下冷卻30分鐘至3小時，從而能夠以晶 體的形式製得本發明的無水替託司特C型晶體。
具體而言，從通過將至少一種類型的選自由替託司特水合物晶體、無水 替託司特A型晶體和替託司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的替託司特晶體 溶解在溶劑中所形成的溶液中再結晶來製備無水替託司特C型晶體。在本發 明中，新的替託司特晶體單獨使用或作為由兩種或多種晶體組成的混合物使 用。在此應用的溶劑和再結晶條件與使用上述已知無水替託司特B型晶體作 為原材料時的相同。
而且，將上述方法應用於無水替託司特C型晶體，乂人而製得具有高純度 的無水替託司特C型晶體。
可以通過如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離製得的無水替託司特C 型晶體。而且，分離後，分離出的晶體可以通過已知方法進行乾燥處理。此 外，可以通過已知的純化操作純化晶體。
這樣製得的無水替託司特C型晶體具有95%或更高的純度，並且使用普 通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠將其粉碎。因此，能夠製得適於製劑的具 有10 ~ 50(im的平均粒度和80pm或更小的90%累積粒度的替託司特的粉碎產物。
替託司特乙腈溶劑合物晶體
替託司特乙腈溶劑合物晶體具有下面(13) (15)中描述的物理化學性質 (13)該替託司特乙腈溶劑合物晶體具有與圖9中顯示的熱重量分析/差熱 分析(溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質上相同的吸熱曲線。具體而言，這樣
的替託司特乙腈溶劑合物晶體的特徵在於其在91。C左右、176。C左右和189°C 左右有吸熱峰。
(14) 該替託司特乙腈溶劑合物晶體具有與圖10中顯示的粉末X-射線衍 射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。具體而言，其在20=3.6。、 7.1°、 10.6°、 14.2。和24.8。處具有特徵性峰。
(15) 該替託司特乙腈溶劑合物晶體在其IR(KBr)光語中在3300、 3090、 2249(腈基)、1744、 1593、 1476、 1346、 1269、 1132、 1045、 752和704cm國1 處具有明顯的紅外吸收帶。
製備替託司特乙腈溶劑合物晶體的方法
通過從將已知無水替託司特B型晶體或由上述方法製得的無水替託司特 B型晶體溶解在乙腈中製得的溶液中再結晶來製備所述替託司特乙腈溶劑合 物晶體。
只要在加熱並同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解上述無水替託司特B 型晶體，不特別限制乙腈的用量。對於lg上述無水替託司特B型晶體，乙腈 的用量優選為70 ~ 150mL，並且更優選為70 ~ 100mL。
例如，在加熱並同時攪拌以使其回流下可以將上述無水替託司特B型晶 體溶解在乙腈中。這樣溶解後，使其中溶解了無水替託司特B型晶體的溶液 的溫度下降，從而能夠使本發明的替託司特乙腈溶劑合物晶體結晶。不特別 限制溫度下降速度，其可以為約O.rC/分鐘-1.5。C/分鐘。本發明的替託司特 乙腈溶劑合物晶體不特別受上述溫度下降速度的影響，並且能夠被優選地制 備。
具體而言，將已知的無水替託司特B型晶體加入到乙腈中，然後在加熱 並同時攪拌以使其回流下將其溶解。用約30分鐘至8小時將製得的溶液靜置 冷卻至約30。C。其後，將通過上述冷卻製得的混懸液在10。C或更低，並且優選在約0°C ~ 10。C的溫度下冷卻30分鐘至3小時，從而能夠以晶體的形式制 得本發明的替託司特乙腈溶劑合物晶體。
此外，通過從將用來代替已知無水替託司特B型晶體的新的替託司特晶 體(不包括替託司特乙腈溶劑合物晶體)溶解在乙腈中製得的溶液中再結晶來 製備這樣的替託司特乙腈溶劑合物晶體。
具體而言，通過從將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特A型和 無水替託司特C型晶體組成的組中的至少一種類型的替託司特晶體溶解在乙 腈中形成的溶液中再結晶來製備替託司特乙腈溶劑合物晶體。在本發明中， 新的替託司特晶體單獨或作為由兩種或多種晶體組成的混合物使用。在此應 用的溶劑和再結晶條件與當使用上述已知無水替託司特B型晶體作為原材料 時的相同。
並且，將上述方法應用於替託司特乙腈溶劑合物晶體，從而製得具有高 純度的替託司特乙腈溶劑合物晶體。
可以通過如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離製得的替託司特乙腈溶 劑合物晶體。而且，分離後，分離出的晶體可以通過已知方法進行乾燥處理。 此外，可以通過已知的純化操作純化晶體。
這樣製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體具有95%或更高的純度，並且使 用普通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠將其粉碎。因此，能夠製得適於製劑 的具有10 ~ 50pm的平均粒度和80[im或更小的90%累積粒度的替託司特的粉 碎產物。
由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物 根據製備條件生成具有不同類型的比例的混合物，作為由無水替託司特A
型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物。例如，可以生成具有下面
(16) ~ (18)中描述的物理化學性質的混合物
(16) 吸熱峰的水平取決於A型晶體與B型晶體的混合比例。圖11顯示 了混合比例為A:B=40:60的樣品的吸熱峰。由無水替託司特A型晶體和無水 替託司特B型晶體組成的混合物具有與圖11中顯示的熱重量分析/差熱分析 (溫度上升速度/分鐘)吸熱曲線實質上相同的吸熱曲線。具體而言，這樣的混 合物的特徵在於其在175。C左右和189。C左右有吸熱峰。
(17) 由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物的 粉末X-射線衍射光譜是純無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜與純 無水替託司特B型晶體的粉末X-射線衍射光譜的集合(sum)。由各種晶形產生 的峰的強度受到無水替託司特A型晶體與無水替託司特B型晶體的混合比例 的影響。圖12顯示了具有無水替託司特A型晶體:無水替託司特B型晶體 =40:60的混合比例的樣品的粉末X-射線衍射光譜。
(18) 具有無水替託司特A型晶體:無水替託司特B型晶體=40:60的混合 比例的樣品在其IR(KBr)光譜中在3298、 3088、 1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 760和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。此外，由於無水替託 司特A型晶體與無水替託司特B型晶體間的混合比例不同，可以在吸收峰中 產生士5cm"的偏差。
此外，混合比例為A:B=10:90的樣品具有下面(19) ~ (21)中描述的物理化 學性質
(19) 該樣品具有與圖13中顯示的熱重量分析/差熱分析(溫度上升速度/ 分鐘)吸熱曲線實質上相同的吸熱曲線。具體而言，這樣的樣品的特徵在於其 在176。C左右和189。C左右有吸熱峰。
(20) 該樣品具有與圖14中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉 末X-射線衍射光譜。具體而言，其在20=4.1°、 11.9。、 16.1°、 17.2。、 19.3。、 24.2°、 25.1°、 25.9°和27.3。處具有特徵性峰。
(21)該樣品在其IR(KBr)光譜中在3298、 3090、 1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 756和706cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
製備由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物的
方法
通過從將已知無水替託司特B型晶體或由上述方法製得的無水替託司特 B型晶體溶解在合適的溶劑中製得的溶液中再結晶來製備由無水替託司特A 型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物。
不特別限制上述溶劑的類型。優選丙酮-水(丙酮的體積含量為40%~ 95%)。
只要在加熱並同時攪拌以使其回流下能夠完全溶解上述替託司特晶體， 不特別限制上述溶劑的用量。對於lg上述無水替託司特B型晶體，溶劑的用 量優選為30 ~ 160mL，並且更優選為30 ~ 50mL。
例如，在加熱並同時攪拌以使其回流下，可以將上述替託司特晶體溶解 在上述溶劑中。這樣溶解後，使其中溶解了無水替託司特B型晶體的溶液的 溫度下降，從而能夠製得本發明的由無水替託司特A型晶體和無水替託司特 B型晶體組成的混合物。其溫度下降速度可以約為0.4。C/分鐘~ 1.9。C/分鐘。 特別是，調節該溫度下降速度，從而控制本發明的由無水替託司特A型晶體 和無水替託司特B型晶體組成的混合物的混合比例。
具體而言，首先將無水替託司特B型晶體加到丙S同-水(丙酮的體積含量為 40%~95%)中，然後在加熱(約M。C)並同時攪拌以使其回流下將其溶解。用 約15分鐘至1小時將製得的溶液靜置冷卻至約3(TC。其後，在1(TC或更低， 並且優選在約0°C ~ 10。C的溫度下冷卻通過上述冷卻製得的混懸液30分鐘至 3小時，從而能夠以晶體的形式製得本發明的由無水替託司特A型晶體和無 水替託司特B型晶體組成的混合物。在加熱並同時攪拌以使其回流製得溶液 結束(例如，用約5分鐘至1小時將溶液冷卻至l(TC或更低，並且優選至約
0°C ~ l(TC的溫度)後，能夠製得具有無水替託司特A型晶體:無水替託司特B 型晶體=約10:90(重量比)的比例的混合物。
不特別限制由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混 合物的比例。
此外，用新的替託司特晶體(不包括由無水替託司特A型晶體和無水替託 司特B型晶體組成的混合物)代替已知無水替託司特B型晶體也能夠製備上述 的混合物。具體而言，通過從將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特A 型晶體、無水替託司特C型晶體和替託司特乙腈溶劑合物晶體組成的組中的 至少 一種類型的替託司特晶體溶解在溶劑中形成的溶液中再結晶來製備上述 混合物。在此應用的溶劑和再結晶條件與使用上述已知無水替託司特B型晶 體作為原材料時的相同。
可以通過如過濾、濃縮或提取的分離操作來分離製得的由無水替託司特A 型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物。而且，分離後，分離出的晶 體可以通過已知方法進行乾燥處理。此外，可以通過已知的純化操作純化晶 體。
這樣製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混 合物具有95%或更高的純度(無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體 與總量的含量比)，並且使用普通的粉碎機(例如，微粉碎機)就能夠將其粉碎。 因此，能夠製得適於製劑的具有10 50pm的平均粒度和80|1111或更小的90% 累積粒度的替託司特的^分碎產物。
藥物組合物
本發明的藥物組合物包含至少一種類型的選自由替託司特水合物晶體、 無水替託司特A型晶體、無水替託司特C型晶體和替託司特乙腈溶劑合物晶 體組成的組中的替託司特晶體。
本發明的藥物組合物還包含無水替託司特B型晶體。這樣的藥物組合物
的實例包括由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物。
本發明的新的替託司特晶體具有抑制從嗜中性粒細胞釋放活性氧(active oxygen)或去除活性氧分子(reactive oxygen species)的活'l"生。因此，上述新的替 託司特晶體具有防止或減少活體中產生過氧化物脂質的作用。因此，本發明
的新的替託司特晶體作為預防和/或治療由上述活性氧分子的過量產生、過氧 化物脂質在活體中的累積或針對這些現象的防禦機制的缺陷造成的多種紊亂 或疾病的製劑有用。更具體而言，包含本發明藥物組合物的製劑作為保護多 種組織細胞免受與血管重建有關的局部缺血和紊亂的製劑在製藥領域有效， 例如用於預防和/或治療包括應激性潰瘍的胃腸道潰瘍的製劑；用於預防和/ 或治療如心肌梗塞或心律失常的心肌缺血疾病的製劑；用於預防和/或治療如 腦出血、腦梗塞或暫時性缺血性發作的腦血管疾病的製劑；用於由移植、微 循環衰竭等引起的紊亂的肝臟和腎臟的功能改善劑；或者用於抑制似乎是由 活性氧異常產生而不是由局部缺血造成的多種類型的細胞損傷的製劑，例如 用於預防和/或治療白塞氏病、皮膚血管炎、潰瘍性結腸炎、惡性風溼病、關 節炎、動脈硬化或糖尿病的製劑。
而且，本發明的新的替託司特晶體對與細胞因子異常產生，尤其是TNF-a、
IL-P、 IL-6、 IFN-Y等的異常產生有關的多種類型的疾病有效，或者對與粘附 作用的加速狀態有關的多種類型的疾病有效。尤其是，優選將本發明的新的 替託司特晶體用作用於預防和/或治療如慢性類風溼性關節炎，內毒素休克， 由胃液的意外攝取、毒氣或敗血病引起的ARDS,熱灼傷或哞喘，或者是心 肌缺血狀態的心肌梗塞，如急性病毒性心肌炎的病毒性心肌炎，如局部缺血 性非炎性心月幾病的慢性心力衰竭，原發性擴張性心月幾病(spontaneous dilated cardiomy叩athy)等的製劑；以及用於預防和/或治療在冠狀動脈旁通手術 (CABG)或在應用人工心臟或肺臟過程中出現的缺血性再灌注異常，從
SIRS(全身炎症反應症候群)到器官衰竭(重症急性胰腺炎，DIC等)的轉變，或 者由重症急性胰腺炎引起的多器官衰竭，治療肝癌的肝切除術後出現的肝衰 竭等的製劑；如局限性迴腸炎、潰瘍性結腸炎等的炎症性腸疾病的製劑；如 血丙種球蛋白過高、系統性紅斑狼瘡(SLE)或多發性硬化症等的一系列自身免 疫病，轉移，在移植過程中出現的免疫排斥，單克隆B細胞異常(骨髓瘤等)， 多克隆B細胞異常，心房粘液瘤，Castleman症候群，原發性腎小球型腎炎， 繫膜增生型腎炎，癌症惡病質，Lennert淋巴瘤，銀屑病，異位性皮炎，因AIDS 形成的卡波西肉瘤，絕經後骨質疏鬆，糖尿病，敗血病，動脈硬化或如血管 炎或肝炎的炎性疾病的製劑；或者用於預防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的 製劑。
具體而言，本發明的新的替託司特晶體具有改善如氣流阻塞的肺功能下 降的作用，並且其顯現出對慢性阻塞性肺部疾病極高的治療效果。
本發明的替託司特晶體可以與選自由下面成分組成的組中的至少一種一 起使用
1、 白三烯生物合成抑制劑(5-脂肪氧化酶抑制劑和5-脂肪氧化酶活化蛋白 (FLAP)拮抗物)；
2、 白三烯LTB4、 LTC4、 FTD4或LTE4的受體拮抗物；
3、 包括PDE4D亞型的抑制劑的PDE4抑制劑；
4、 5-脂肪氧化酶抑制劑和5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗物；
5、 5-脂肪氧化酶的雙重抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗物；
6、 包括對LTB4、 LTC4、 LTD4和UTE4的白三烯拮抗物(UTRA);
7、 抗組胺(antihistaminic)的Hl受體拮抗物；
8、 H2受體拮抗物；
9、 用於減充血用途的經口或局部施用的al和a2腎上腺素受體激動劑血 管收縮的擬交感神經劑；
10、 與5-脂肪氧化酶抑制劑組合的od和a2腎上腺素受體激動劑；
11、 抗膽^5威能製劑；
12、 卩1-~卩4-腎上腺素受體激動劑；
13、 曱基黃嘌呤；
14、 色甘酸鈉；
15、 毒蕈鹼性受體(M1、 M2和M3)拮抗物；
16、 包括COX-l抑制劑、COX-2選擇性抑制劑和一氧化氮的NSAID(非 甾體類抗炎性藥物)；
17、 胰島素樣生長因子-l(IGF-l)及其類似物；
18、 環縮+>;
19、 吸入性糖皮質激素(減少其副作用)；
20、 類胰蛋白酶抑制劑；
21、 血小板活化因子拮抗物；
22、 主動對抗內源性炎性實體(inflammatory entity)的單克隆抗體；
23、 IPL576;
24、 抗腫瘤壞死因子(TNF-oO製劑；
25、 DMARD(包括來氟洛米)；
26、 TCR肽；
27、 白細胞介素轉換酶(ICE)抑制劑；
28、 IMPDH抑制劑；
29、 包括VLA-4拮抗物的粘附分子抑制劑；
30、 溶酶體酶；
31、 MAP激酶抑制劑；
32、 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑；
33、 激肽-Bl或激肽-B2受體拮抗物；
34、 與親水性基團結合的金硫基(aurothio group)形式的金；
35、 免疫抑制劑；
36、 抗痛風藥；
37、 黃噤呤氧化酶抑制劑；
38、 促尿酸排洩藥；
39、 抗癌藥；
40、 生長激素促分泌素；
41、 MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑；
42、 TGF-(3(轉化生長因子)；
43、 PDGF(血小板衍生生長因子)；
44、 成纖維細胞生長因子(例如，鹼性成纖維細胞生長因子b-FGF); 45 、粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子(GM-CSF);
46、 辣祐又鹼乳膏；
47、 速激肽NK1和NK3受體拮抗物；
48、 彈性蛋白酶抑制劑；
49、 PDE3抑制劑；
50、 H4受體拮抗物或反向激動劑；
51、 抗氧化劑；
52、 自由基清除劑；
53、 (32腎上腺素受體激動劑和糖皮質激素的組合；
54、 增加缺氧誘導因子-la(HIF-la)的蛋白水平的製劑；
55、 由HIF-kx上調的抗氧化劑蛋白質；
55、血管內皮生長因子(VEGF)促分泌素；和 57、 VEGF受體激動劑。
通常以普通的藥物製劑的形式使用本發明的新的替託司特晶體。採用通 常使用的如填料、增量劑、粘合劑、潤溼劑、崩解劑(disintegrator)、表面活性 劑或潤滑劑的稀釋劑或賦形劑來製備這樣的藥物製劑。對於這樣的藥物製劑， 可以根據治療目的選"t奪多種形式。這樣的藥物製劑典型形式可以包括片劑、 丸劑、粉劑、溶液、混懸劑、乳劑、顆粒、膠嚢、栓劑和注射劑(溶液、混懸 液等)。當本發明的替託司特晶體被模製成片劑的形式時，可以廣泛使用先前 在本領域內已知的多種類型的載體。能夠在此使用的該載體的實例可以包括 如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、晶狀纖維 素或二氧化矽的賦形劑；如水、乙醇、丙醇、清糖漿、葡萄糖水、澱粉溶液、 明膠溶液、羧曱基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀或或聚乙烯吡咯烷酮 的粘合劑；如千澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、海帶多糖粉末、碳酸氫鈉、碳 酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、單單硬脂酸甘油酯 (monoglyceride stearate)、澱粉或乳糖的崩解劑；如蔗糖、硬脂酸甘油酯、可 可酯或氫化油的崩解抑制劑；如季胺鹼或十二烷基硫酸鈉的吸收劑；如甘油 或澱粉的溼潤劑；如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土或矽膠的吸附劑；以及如 純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末或聚乙二醇的潤滑劑。如果需要，這樣的片 劑可以進一步被加工成包被常規片劑包衣的片劑，例如糖衣片劑、明膠包 衣片劑、腸衣片劑、薄膜衣片劑、雙包衣片劑和多層片劑。當本發明的替託 司特晶體被製成丸劑的形式時，可以廣泛使用先前在本領域內已知的載體。 能夠在本發明中使用的載體的實例可以包括如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可
酯、氫化植物油、高嶺土或滑石的賦形劑；如阿拉伯膠、粉末化黃芪膠、明
膠或乙醇的粘合劑；以及如海帶多糖或瓊脂的崩解劑。當本發明的替託司特 晶體被製成栓劑的形式時，可以廣泛使用先前在本領域內已知的載體。這樣 的載體的實例可以包括聚乙二醇、可可酯、高級醇、高級醇酯、明膠和半 合成甘油酯。作為膠嚢，通常根據常規方法將活性成分化合物與如上所述的 多種類型的載體混合，然後將製得的混合物填入硬明膠膠嚢、軟膠嚢等中。 當本發明的替託司特晶體被製成注射劑時，優選已滅菌的並與血液等滲的液 體製劑、乳劑和混懸劑。當將本發明的晶體製成這樣的形式時，可以使用通 常用於本領域內的所有類型的稀釋劑。能夠在本發明中使用的載體的這樣的 稀釋劑可以包括水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇(ethoxylated isostearyl alcohol)、聚氧乙基化異石更月旨醇(polyoxylated isostearyl alcohol)和聚氧 乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在這種情況下，可以將足量的食鹽、葡萄糖或甘 油混入藥物製劑來製備等滲溶液。也可以向藥物製劑加入普通增溶劑、緩衝 液、安慰劑等。此外，如果需要還可以向藥物製劑中混入著色劑、防腐劑、 芳香劑、香料、增甜劑或其它藥物。
不特別限制活性成分化合物在上述藥物製劑中的含量，並且從寬的範圍 中適當地選擇其含量。大體上，在製劑中可以含有約為lwt。/。 70wt。/。的該活 性成分化合物。
不特別限制上述藥物製劑的施用方法，並且通過取決於藥物的各種劑型， 患者的年齡、性別和其它狀況，疾病的程度等的方法施用該藥物製劑。例如， 當為片劑、丸劑、溶液、混懸劑、乳劑、顆粒和膠嚢時，這些製劑經口施用。 當為注射劑時，將其單獨靜脈內施用或者作為與如葡萄糖或胺基酸的普通補 充液體的混合物施用。此外，如果需要，這樣的注射液被專門用於肌內、皮 內、皮下或腹腔內施用。栓劑是直腸內施用的。
根據用法，患者的年齡、性別和其它狀況，疾病的程度等適當地選擇上
述藥物製劑的劑量。大體上，可以按每天每Kg體重0.2-200mg來確定活性 成分化合物的量。
就替託司特水合物晶體、無水替託司特A型晶體、無水替託司特C型晶 體、替託司特乙腈溶劑合物晶體和本發明的上述無水替託司特A型晶體和無 水替託司特B型晶體的混合物而言，通過再結晶能夠控制其晶型，並且這些 晶體在過濾性方面極佳。因此，這些晶體適於工業化規P漠的生產。
此外，就對熱和潮溼的穩定性、片劑的崩解特性和溶解特性而言，這些 替託司特晶體具有與無水替託司特B型晶體相當或更高的性能。因此，這些 替託司特晶體可以優選被用作藥物組合物。
實施例
將在下面的參考實施例、實施例和配方實施例中更詳細地描述本發明。 分析方法
(1) 熱重量分析/差熱分析
採用由津島公司(Shimadzu Corporation)生產的TA60WS控制器和 DTG-60A熱重量分析/差熱分析同時檢測儀進行熱重量分析/差熱分析。具體 而言，採用上述設備，在乾燥的氮氣氣氛中，將5~ 10mg樣品以5。C/分鐘的 溫度上升速度從20。C(室溫)加熱至250。C。使用a-氧化鋁作為參照物。
(2) 粉末X-射線衍射
採用Rigaku Denki生產的RAD-2B衍射儀(放射源CuKa),根據日本藥 典的通用試驗方法以從3° ~ 40。變化的衍射角度檢測粉末X-射線衍射光譜。在 檢測過程中，將電壓/電流設定在35kV/20mA,並將掃描速度設定為57分鐘。
通過將上述混合物的粉末X-射線衍射光譜與按不同比例混合純無水替託 司特A型晶體和純無水替託司特B型晶體形成的混合物的粉末X-射線衍射光
譜相比較獲得了由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體形成的混 合物的混合比例。
(3)紅外光譜分析
通過KBr方法^r測IR光i普。 (4乂H-NMR檢測法
採用TMS作為參照，在DMSO-d6中檢測iH-NMR波譜。
(5) 純度檢測
釆用高效液相色譜法(HPLC)檢測純度。檢測條件如下； 樣品將0.03g樣品溶解在80ml乙腈中，然後向溶液中加入20ml水，從 而製備才羊品:容液。採用10(!l4羊品溶液進^力險測。 檢測器紫外光度檢測器(UV254nm)。 柱Wakosil 5C18 HG。
流動相乙腈/10mM Na2S04水溶液/磷酸(500:500:l)。
(6) 粒度的檢測
為檢測粒度，將0.1g將要檢測的粒子混懸在含有0.2g0.1w/v%聚氧乙烯 (10)辛基苯基醚(polyoxyethylene (10) octylphenyl ether)的20mL正己烷溶液中， 然後對該混懸液進行超聲波降解。其後，採用粒度分布檢測儀(麥奇克HRA; 由麥奇克(Microtrac)生產)進行檢測。
(7) 水份值的檢測
通過卡爾-費休(Karl Fischer method)法檢測樣品中含有的水分。
(8) 熔點的檢測(校正的)
為檢測其熔點，採用加熱器(產品名稱LK6000PM;由日本高科技有限 公司(High Tech Co., Ltd.)生產)在溫度上升速度為5。C/分鐘的條件下加熱樣
品，並採用由基恩士7>司(Keyence Corporation)生產的VH-7000C顯微鏡觀察 其熔解狀態。
參考實施例1
無水替託司特B型晶體的製備
通過下面(1)-(3)中描述的方法製備無水替託司特B型晶體。
(1)通過在藥物化學雜誌，1995,38，第353-358頁中描述的方法製備無水 替託司特B型晶體。也就是說，通過下面的方法製得無水替託司特B型晶體。
首先，將曱基6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸酯(49g; 127mmol)和10。/。氬氧化鈉(100mL)加入到乙醇(1.4L)中，然後在加熱回流下將 製得的混合物攪拌4小時。從製得的溶液中去除大部分的溶劑，然後向剩餘 物加入水和乙酸乙酯用於分離。通過加入10%的鹽酸將作為分離結果製得的 水層轉變為酸性，接著用乙酸乙酯提取。其後，快速用飽和氯化鈉水溶液洗 滌該提取物，然後用過量的硫S臾鎂乾燥。製得的混合物從乙酸乙酯中重結晶， 從而製得無水替託司特B型晶體。
部分製得的無水替託司特B型晶體在175。C左i熔解，並變為針狀晶體。 其後，上述晶體在187°C ~ 190QC的溫度下完全熔解(已分解的)。
將製得的無水替託司特B型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 觀察到與圖5中顯示的那些吸熱峰相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特B型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 觀察到與圖6中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特B型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特B型晶體在其IR(KBr)光譜中在3298、 3090、 1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 762和706cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(2) 在加熱並同時攪拌以^使其回流下，將5g通過如隨後所述的實施例1
的方法製得的無水替託司特A型晶體溶解在400mL異丙醇中。經過約1小時， 將製得的溶液冷卻至約30°C，然後將其在l(TC或更低溫度繼續冷卻1小時， 從而通過過濾製得沉澱的晶體。在50^下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而 製得4.6g白色針狀晶體形式的無水替託司特B型晶體(產率92%)。
部分製得的無水替託司特B型晶體在175。C左右熔解，並變為針狀晶體。 其後，上述晶體在187°C ~ 190。C的溫度下完全熔解(已分解的)。
將製得的無水替託司特B型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 如圖5中所示觀察到177。C和188。C左右的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特B型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 如圖6中所示，上述晶體在26=4.1°、 8.1°、 11.9。、 16.1。和24.2。處具有特徵性 峰。
檢測製得的無水替託司特B型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特B型晶體在其IR(KBr)光譜中在3298、 3090、 1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 762和706cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(3) 在加熱並同時攪拌以使其回流下，將通過隨後所述的實施例1的方法 製得的10g無水替託司特A型晶體溶解在400mL乙酸乙酯中。經過約1小時 將製得的溶液冷卻至約30°C,然後在l(TC或更低的溫度下繼續冷卻1小時， 從而通過過濾製得沉澱的晶體。在50。C下將上述沉澱的晶體乾燥3小時，從 而製得9.3g白色針狀晶體形式的無水替託司特B型晶體(產率93%)。
部分製得的無水替託司特B型晶體在175。C左右熔解，並變為為針狀晶 體。其後，在187°C ~ 190。C的溫度下上述晶體完全熔解(已分解的)。
將製得的無水替託司特B型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 與圖5中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特B型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現， 觀察到與圖6中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特B型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特B型晶體在其IR(KBr)光譜中在3298、 30卯、1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 762和706cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
實施例1
無水替託司特A型晶體的製備
通過下面(l) ~ (7)中描述的方法製備無水替託司特A型晶體。 (1)在加熱並同時攪拌以使其回流下，將5g在參考實施例1(3)中製得的 無水替託司特B型晶體溶解在由140mL丙酮和35mL水組成的溶液中。經過 約100分鐘將製得的溶液冷卻至40。C(此時，沉澱無水替託司特A型晶體)， 然後將其進一步冷卻至10。C或更低溫度，從而通過過濾製得沉澱的晶體。在 60。C下乾燥上述沉澱的晶體18小時，從而製得4.0g白色柱狀晶體形式的無水 替託司特A型晶體(產率80%)。
製得的無水替託司特A型晶體在187°C ~ 189。C的溫度下熔解(已分解的)。 將製得的無水替託司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 如圖3中所示在188。C左右觀察到吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 如圖4中所示，上述晶體在29=10.5°、 13.1。、 18.4。、 21.9°和25.8。處具有特徵 性峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。(2) 在加熱並同時攪拌以使其回流下，將在隨後所述的實施例1(6)中製得
的5g無水替託司特A型晶體溶解在400mL乙醇中。經過約1小時，將製得 的溶液冷卻至約30。C，然後在l(TC或更低的溫度下繼續冷卻1小時，從而通 過過濾製得沉澱的晶體。在50。C下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而製得4.3g 白色柱狀晶體形式的無水替託司特A型晶體(產率86%)。
製得的無水替託司特A型晶體的熔點為188°C ~ 190。C(已分解的)。
將製得的無水替託司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 觀察到與圖4中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(3) 在加熱並同時攪拌以使其回流下，將10g在隨後所述的實施例1(6) 中製得的無水替託司特A型晶體溶解在400mL丙酮中。經過約1小時，將制 得的溶液冷卻至約30°C,然後在10。C或更低的溫度下繼續冷卻1小時，從而 通過過濾製得沉澱的晶體。在50。C下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而製得 8.3g白色柱狀晶體形式的無水替託司特A型晶體(產率83%)。
製得的無水替託司特A型晶體在188°C ~ 1卯。C的溫度下熔解(已分解的)。 將製得的無水替託司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現
觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現
觀察到與圖4中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(4) 在加熱並同時攪拌以使其回流下，將10g在隨後所述的實施例1(6) 中製得的無水替託司特A型晶體溶解在由320mL丙酮和80mL水組成的溶液 中。經過約3小時，以階梯式的方式將製得的溶液冷卻至30。C,然後經過l 小時冷卻至20。C,然後經過0.5小時繼續冷卻至10°C，從而通過過濾製得沉 澱的晶體。在50。C下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而製得8.3g白色柱狀晶 體形式的無水替託司特A型晶體(產率83%)。
製得的無水替託司特A型晶體在187°C ~ 189。C的溫度下熔解(已分解的)。
將製得的無水替託司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光i普。結果，發現 觀察到與圖4中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(5) 在加熱並同時攪拌以使其回流下，將5g在隨後所述的實施例1(6)中 製得的無水替託司特A型晶體溶解在由450mL丙酮和300mL水組成的溶液 中。經過約1小時將製得的溶液冷卻至約30°C,然後在10。C或更低的溫度下 繼續冷卻l小時，從而通過過濾製得沉澱的晶體。在50。C下乾燥上述沉澱的 晶體3小時，從而製得4.2g白色柱狀晶體形式的無水替託司特A型晶體(產率 84%)。
製得的無水替託司特A型晶體在188°C ~ 190。C的溫度下熔解(已分解的)。
將製得的無水替託司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 觀察到與圖4中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(6)將41.4g乙基3-氧代-3-(6-甲氧羰基-2-吡啶基)丙酸酯溶解在由"mL水 和414mL乙酸乙酯組成的溶液中，然後將製得的溶液冷卻至5°C ~ l(TC的溫 度。然後，用約30分鐘，向上述冷卻的溶液中逐滴加入通過將35.6g硫醯氯 溶解在83mL乙酸乙酯中製得的溶液，同時攪拌。其後，在10。C 20。C的溫 度下攪拌製得的混合物1小時。接著，將該反應溶液加熱至約90°C，同時將 溶劑自反應溶液中蒸餾出來。在約90°C ~ 100。C的溫度下繼續加熱反應溶液2 小時，同時攪拌。其後，將製得的混合混懸液(含有晶體)冷卻至約10°C,然 後攪拌1小時，接著過濾，從而製得27.99g黃褐色晶體形式的2-(2-氯乙醯基)-6-吡咬羧酸(炫點184。C 189。C;純度98% ~ 99%)。
將20g 2-(2-氯乙醯基)-6-吡啶羧酸和22.6g 3,4-二乙氧基硫代苯曱醯胺溶 解在由1 OOmL水和200mL 二曱氧基乙烷組成的溶液中。將製得的溶液加熱回 流2小時，同時攪拌，然後將該反應溶液冷卻至5°(3或更低的溫度，從而通過 過濾製得黃褐色沉澱。
接著，將上述沉澱的晶體溶解在通過將6.18g氫氧化鉀溶解在372mL水 中形成的溶液中。用乙酸乙酯提取製得的溶液兩次(186mLx2)。其後，將lg 活性碳加到分離出的水層，然後在約30。C下攪拌製得的溶液30分鐘。然後， 通過過濾除去活性碳，向製得的濾液中加入372mL丙酮和11.2g濃鹽酸，從 而製得混懸液(由替託司特水合物晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合
物)。為將由替託司特水合物晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物轉化
成無水替託司特A型晶體，在60。C下將上述混懸液加熱30分鐘，然後將其 冷卻至室溫，這樣通過過濾製得晶體，從而製得無水替託司特A型粗晶體 (34.82g;潮溼狀態)。
通過在60。C下加熱而不將其乾燥，將8.67g粗晶體溶解在由213mL丙酮 和53mL水組成的溶液中，接著在熱狀態過程中過濾。接著，再次加熱製得的 濾液，確保晶體的溶解。其後，將濾液冷卻至50°C。向冷卻的濾液中加入79mg 無水替託司特A型晶體作為晶種，然後在42。C 50。C的溫度(內部溫度)下攪 拌製得的混合物2小時。其後，經過約20分鐘將製得的溶液冷卻至2(TC，然 後在19°C 25。C的溫度下攪拌2小時。其後，經過35分鐘將溶液冷卻至5°C, 然後在4°C ~ 5。C的溫度下攪拌2小時，從而通過過濾製得沉澱的晶體。在80°C 下乾燥上述沉澱的晶體過夜，從而製得7.25g無水替託司特A型晶體(當使用 6-氯乙醯基-2-吡啶羧酸作為參照時，該晶體的產率為78.4%)。製得的無水替 託司特A型晶體的HPLC純度為99.9%。
部分製得的無水替託司特A型晶體在175"左右熔解，並變為針狀晶體。 其後，在187°C ~ 190。C的溫度下上述晶體完全熔解(已分解的)。
將製得的無水替託司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 觀察到與圖4中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
用微粉碎機粉碎製得的無水替託司特A型晶體，從而製得平均粒度為 30.4(im且90%累積粒度為57jim的粉末。
(7)通過在約60。C下加熱，將32.36g在下述實施例5(2)中製得的替託司 特水合物粗晶體溶解在由197mL純水和793mL丙酮組成的溶液中，接著在熱 狀態過程中過濾。接著，再次加熱製得的濾液，確保晶體的溶解。其後，將 濾液冷卻至45 。C 。將290mg無水替託司特A型晶體加入到冷卻的濾液中，然 後在45。C下攪拌製得的混合物2小時。其後，經過約1小時將製得的溶液冷 卻至20。C,然後在20。C 24。C的溫度下攪拌2小時。其後，經過約2小時將 該溶液冷卻至5。C，然後在-rC-5。C的溫度下將其攪拌2小時，從而通過過 濾製得沉澱的晶體。在80。C下乾燥上述沉澱的晶體4小時，從而製得24.11g 無水替託司特A型晶體。
將製得的無水替託司特A型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現 觀察到與圖3中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 觀察到與圖4中所示相同的光譜。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3306、 3084、 1746、 1593、 1474、 1348、 1271、 1132、 1045、 758和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
實施例2
無水替託司特C型晶體的製備
在加熱並同時攪拌以使其回流下，將5g在實施例1(6)中製得的無水替託 司特A型晶體溶解在500mL曱醇中。經過約1小時將製得的溶液冷卻至約 30°C,然後在l(TC或更低的溫度下繼續冷卻1小時，從而通過過濾製得沉澱 的晶體。在50。C下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而製得3.8g白色片狀晶體 形式的無水替託司特C型晶體(產率76%)。
在18 4 。C從製得的無水替託司特C型晶體的晶體表面產生出針狀晶體， 並且上述晶體在187°C ~ 190。C的溫度下熔解(已分解的)。
將製得的無水替託司特C型晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現
如圖7中所示，在184。C左右和189。C左右觀察到吸熱峰。
檢測製得的無水替託司特C型晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現 如圖8中所示，上述晶體在26=4.2。、 8.2。、 12.0。、 16.4。、 24.7。和25.9。處具
有特徵性峰。
檢測製得的無水替託司特A型晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的無 水替託司特A型晶體在其IR(KBr)光譜中在3300、 3088、 1744、 1593、 1476、 1346、 1267、 1132、 1045、 754和704cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
實施例3
替託司特乙腈溶劑合物晶體的製備
在加熱並同時攪拌以使其回流下，將5g在實施例1(6)中製得的無水替託 司特A型晶體溶解在400mL乙腈中。經過約1小時，將製得的溶液冷卻至約 30°C,然後在10。C或更低的溫度下繼續冷卻1小時，從而通過過濾製得沉澱 的晶體。在50。C下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而製得5.1g白色片狀晶體 形式的替託司特乙腈溶劑合物晶體(產率定量的)。
製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體在90。C變得混濁，並且上述晶體在 187°C ~ 190。C的溫度下熔解(已分解的)。
將製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體進行熱重量分析/差熱分析。結果， 發現如圖9中所示，在91。C左右、176。C左右和189。C左右觀察到吸熱峰。
檢測製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體的粉末X-射線衍射光譜。結果， 發現如圖10中所示，上述晶體在20=3.6。、 7.1。、 10.6。、 14.2。和24.8°處具有
特徵性峰。
檢測製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現製得 的替託司特乙腈溶劑合物晶體在其IR(KBr)光譜中在3300、 3090、 2249(腈基)、1744、 1593、 1476、 1346、 1269、 1132、 1045、 752、和704cm畫1處具有明顯 的紅外吸收帶。
檢測製得的替託司特乙腈溶劑合物晶體的NMR(DMSO-d6)波譜。結果， 發現在Sll ppm處觀察到曱基峰。
實施例4
由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物的製備
由在下面(1)或(2)中描述的方法製備由無水替託司特A型晶體和無水替託 司特B型晶體組成的混合物
(1)在加熱並同時攪拌以使其回流下，將10g在實施例1(6)中製得的無水 替託司特A型晶體溶解在由320mL丙酮和80mL水組成的溶液中。經過約1 小時，將製得的溶液冷卻至約30°C，然後經過約IO分鐘將其冷卻至10°C。 其後，在l(TC或更低的溫度下繼續冷卻該溶液1小時，從而通過過濾製得沉 澱的晶體。在50。C下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而製得8.5g白色柱狀晶 體形式的由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物 (A:B二40:60)(產率85%)。
在178。C下僅有小部分製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B 型晶體組成的混合物熔解，並且其以針狀晶體的形式結晶。其後，該混合物 在188°C ~ 1卯。C的溫度下熔解(已分解的)。
將製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合 物(A:B二40:60)進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現如圖11中所示，在175°C 左右和189。C左右觀察到吸熱峰。
另外，檢測由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混 合物(A:B二40:60)的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現如圖12中所示，上述
混合物在20=4.2。、 11.9°、 13.2。、 16.2。、 17.3。、 24.3。、 25.3。、 25,9。和27.5°
處具有特徵性峰。
而且，檢測由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混 合物(A:B二40:60)的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的混合物在其IR(KBr)光譜 中在3298、 3088、 1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 760和704cm—1
處具有明顯的紅外吸收帶。
(2)在加熱並同時攪拌以使其回流下，將10g在實施例1(6)中製得的無水 替託司特A型晶體溶解在由320mL丙酮和80mL水組成的溶液中。經過30 分鐘使製得的溶液冷卻(quench)至10°C,從而通過過濾製得沉澱的晶體。在 50。C下乾燥上述沉澱的晶體3小時，從而製得7.8g白色粉末形式的由無水替 託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物(A:B^0:90)(產率 78%)。部分製得的混合物在176。C下熔解，並以針狀晶體的形式結晶。其後， 該混合物在187°C ~ 190。C的溫度下熔解(已分解的)。
將由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物 (A:B^0:90)進行熱重量分析/差熱分析。結果，發現如圖13中所示，在176°C 左右和189。C左右觀察到吸熱峰。
檢測製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混 合物(A:B^0:90)的粉末X-射線衍射光譜。結果，發現如圖14中所示，上述 混合物在26=4.1。、 11.9。、 16.1。、 17.2。、 19.3。、 24.2。、 25.1。、 25.9。和27.3。 處具有特徵性峰。
檢測製得的由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的混 合物(A:B^0:90)的IR(KBr)光譜。結果，發現製得的混合物在其IR(KBr)光譜 中在3298、 3090、 1744、 1593、 1474、 1348、 1269、 1132、 1045、 756和706cm"
處具有明顯的紅外吸收帶。
實施例5
替託司特含一分子結晶水的晶體的製備
由在下面(1) (3)中所述的方法製備替託司特含一分子結晶水的晶體
(1)將18.7g的2-(2-氯乙醯基)-6-吡啶羧酸和21.lg的3，4-二乙氧基硫代苯 曱醯胺溶解在由94mL水和187mL 二曱氧基乙烷組成的溶液中，然後將製得 的混合物在約80。C下攪拌(回流)2小時。將製得的溶液冷卻至5。C,然後將其 攪拌1小時，從而通過過濾製得黃褐色的沉澱。將上述沉澱溶解在通過將5.78g 的氫氧化鉀溶解在348mL水中形成的溶液中。用174mL乙酸乙酯洗滌製得的 混合物溶液兩次。其後，將通過在1.9mL水中混懸0.9g活性石友形成的溶液加 入到分離出的水層中，然後將製得的混合物在30°C ~ 31。C的溫度下攪拌30分 鍾。其後，通過過濾除去活性碳，然後將348mL丙酮加入到製得的濾液中。 接著，將10.4g濃鹽酸加入其中同時攪拌，然後將製得的混合物攪拌1小時。 其後，通過過濾收集沉澱的晶體。將該晶體混懸在348mL水中，然後在27°C ~ 30。C的溫度下攪拌製得的混合物30分鐘。其後，通過過濾收集製得的晶體。 用由35mL丙酮和35mL水組成的溶液洗滌製得的晶體，/人而製得29.53g替 託司特含一分子結晶水的晶體。
將製得的替託司特含一分子結晶水的晶體進行熱重量分析/差熱分析。結 果，如圖1中所示，在189。C左右觀察到吸熱峰，此外，在102。C左右觀察到
寬的峰。
檢測製得的替託司特含一分子結晶水的晶體的粉末X-射線衍射光譜。結 果，如圖2中所示，發現上述晶體在20=10.6。、 12.9。、 21.1。、 22.3°和25.0。
處具有特徵性峰。
檢測製得的替託司特含一分子結晶水的晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現 製得的晶體在其IR(KBr)光譜中在3516、 3433、 1742、 1709、 1587、 1472、 1267、 1143、 1040、 758和716cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(2) 將50g在實施例1(6)中製得的無水替託司特A型晶體溶解在通過將 8.33g氫氧化鉀溶解在500mL水中形成的溶液中。過濾該溶液，然後將500mL 丙酮加入到製得的濾液中。其後，將13mL(l.leq)濃鹽酸加入其中同時攪拌(此 時沉澱的產物為無水替託司特B型晶體)。在室溫下攪拌製得的溶液約10分 鍾。完成攪拌後，向生成物中加入2.5g在上述實施例5(1)中製得的替託司特 含一分子結晶水的晶體作為晶種，將製得的混合物連續攪拌2小時(在這樣的 攪拌過程中，通過溶劑進行變換(transformation)。如果攪拌時間短，製得由替 託司特水合物晶體和無水替託司特B型晶體組成的混合物。)。通過過濾收集
沉澱的晶體，然後將製得的晶體混懸於400mL水中。在20。C-30。C的溫度下 攪拌製得的混合物30分鐘。其後，通過過濾收集晶體，然後用SOmL丙酮-水(丙酮的體積含量為50%)洗滌。在減壓下整夜乾燥生成物，從而製得51.5g 替託司特含一分子結晶水的晶體。
將製得的替託司特含一分子結晶水的晶體進行熱重量分析/差熱分析。結 果，得到與圖1中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的替託司特含一分子結晶水的晶體的粉末X-射線衍射光譜。結 果，觀察到與圖2中所示相同的光譜。
檢測製得的替託司特含一分子結晶水的晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現 製得的晶體在其IR(KBr)光譜中在3516、 3433、 1742、 1709、 1587、 1472、 1267、 1143、 1040、 758和716cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
(3) 將2.37g在參考實施例1(3)中製得的無水替託司特B型晶體混懸於由 50mL丙酮和50mL水組成的溶液中，然後將製得的混合物攪拌約5分鐘。其 後，向上述混合物中加入替託司特水合物晶體作為晶種，並在30。C下將這樣 製得的混合物繼續攪拌1小時。通過過濾收集晶體，然後在6(TC下乾燥整夜， 從而製得2.34g替託司特水合物晶體。
製得的替4乇司特水合物晶體的水份值為4.68%。該數值幾乎與替託司特含 一分子結晶水的晶體的理論水份值(4.64%)相同。
在IO(TC左右上述一水合物變混濁，並在188°C ~ 189。C的溫度下熔解(已 分解的)。
將製得的替託司特含一分子結晶水的晶體進行熱重量分析/差熱分析。結 果，獲得與圖1中所示相同的吸熱峰。
檢測製得的替託司特含一分子結晶水的晶體的粉末X-射線衍射光譜。結 果，觀察到與圖2中所示相同的光譜。
檢測製得的替託司特含一分子結晶水的晶體的IR(KBr)光譜。結果，發現 製得的晶體在其IR(KBr)光語中在3516、 3433、 1742、 1709、 1587、 1472、 1267、 1143、 1040、 758和716cm"處具有明顯的紅外吸收帶。
實施例6
從無水替託司特B型晶體到無水替託司特A型晶體的熱變換 通過下面(l) ~ (3)中描述的方法證實從無水替託司特B型晶體到無水替託 司特A型晶體的熱變換
(1) 將在參考實施例1(3)中製得的無水替託司特B型晶體放置在20。C ~ 30。C的溫度下約l年，其後，通過粉末X-射線衍射檢測其晶形。結果，證實 上述晶體保持了無水替託司特B型晶體的晶形。
(2) 將5g在參考實施例1(3)中製得的無水替託司特B型晶體混懸在由 40mL丙酮和1 OmL水組成的溶液中，並在20。C下攪拌製得的混合物。此時， 間隔15分鐘、30分鐘、60分鐘和120分鐘進行取樣，並將每個獲得的樣品 進行粉末X-射線衍射以檢測其晶形。結果，可以證實攪拌15分鐘、30分鐘 和60分鐘後收集的各個樣品保持了作為無水替託司特B型晶體的晶形。
另一方面，能夠證實攪拌120分鐘後收集到的樣品是由無水替託司特B
型晶體和無水替託司特A型晶體組成的混合物(A:B二70:30)。
(3)將5g在參考實施例1(3)中製得的無水替託司特B型晶體混懸在由 40mL丙酮和10mL水組成的溶液中，然後在40。C下攪拌製得的混合物。此時， 間隔15分鐘、30分鐘、60分鐘和120分鐘進行取樣，並將每個獲得的樣品 進行粉末X-射線衍射以檢測其晶形。結果，能夠證實攪拌15分鐘後收集的樣 品是由無水替託司特B型晶體和無水替託司特A型晶體組成的混合物 (A:B=50:50)。
另一方面，能夠證實攪拌了 30分鐘、60分鐘和120分鐘的各個樣品變換 為無水替託司特A型晶體。
當根據所使用的溶劑類型製得具有不同晶形的替託司特晶體時，製得的 晶形不取決於用作原材料的替託司特晶體的晶形。因此，在此給出採用無水 替託司特A型晶體(99.9%的純度)的實施例。當也使用除無水替託司特A型晶 體外的新的替託司特晶體時，獲得相同的結果。
配方實施例
由常規方法製備在一片中包含5mg無水替託司特C型晶體、132mg澱粉、 18mg硬脂酸鎂和45mg乳糖的片劑。
權利要求
1、一種替託司特水合物晶體，該晶體具有與圖2中所示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
2、 一種無水替託司特A型晶體，該晶體具有與圖4中所示的粉末X-射 線衍射光諮實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
3、 一種無水替託司特C型晶體，該晶體具有與圖8中所示的粉末X-射 線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
4、 一種替託司特乙腈溶劑合物晶體，該晶體具有與圖10中所示的粉末 X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜。
5、 一種混合物，該混合物由根據權利要求2所述的無水替託司特A型晶 體和無水替託司特B型晶體組成。
6、 一種藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種類型的選自由替託司特 水合物晶體、無水替託司特A型晶體、無水替託司特C型晶體和替託司特乙 腈溶劑合物晶體組成的組中的替託司特晶體。
7、 根據權利要求6所述的藥物組合物，該藥物組合物為用於預防和/或治 療胃腸道潰瘍的製劑；用於預防和/或治療心肌缺血疾病的製劑；用於預防和/ 或治療腦血管疾病的製劑；用於由移植、微循環衰竭等引起的紊亂的肝臟和 腎臟功能的改善劑；或為用於預防和/或治療白塞氏病、皮膚血管炎、潰瘍性 結腸炎、惡性風溼病、關節炎、動脈硬化或糖尿病的製劑。
8、 根據權利要求6所述的藥物組合物，該藥物組合物為用於預防和/或治 療慢性類風溼性關節炎、內毒素休克、ARDS、熱灼傷、哮喘、慢性心力衰竭、 心肌梗塞、病毒性心M^炎的製劑；或為用於預防和/或治療缺血性再灌注異常、 從SIRS(全身炎症反應症候群)到器官衰竭的轉變、多器官衰竭、炎症性腸疾 病、自身免疫病、轉移、移植過程中發生的免疫排斥、單克隆B細胞異常、 多克隆B細胞異常、心房粘液瘤、Castleman症候群、原發性腎小球型腎炎、繫膜增生型腎炎、癌症惡病質、Lennert淋巴瘤、4艮屑病、異位性皮炎、因AIDS 形成的卡波西肉瘤、絕經後骨質疏鬆、敗血病、炎性疾病或慢性阻塞性肺部 疾病的製劑。
9、 根據權利要求8所述的藥物組合物，其中，所述炎症性腸疾病為潰瘍 性結腸炎或局限性迴腸炎。
10、 根據權利要求8所述的藥物組合物，該藥物組合物為預防和/或治療 慢性阻塞性肺部疾病的製劑。
11、 一種製備替託司特水合物的方法，該方法的特徵在於，其包括在水 性溶劑中攪拌無水替託司特B型晶體。
12、 一種製備無水替託司特A型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將無水替託司特B型晶體溶解於溶劑中所形成的溶液中再結晶。
13、 根據權利要求12所述的方法，其中，所述溶劑為乙醇、丙酮或其中 丙酮含量為40%或更高的丙酮-水。
14、 一種製備無水替託司特A型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特C型晶體和替託司特 乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少 一種類型的替託司特晶體溶解於溶劑中 所形成的溶液中再結晶。
15、 根據權利要求14所述的方法，其中，所述溶劑為由水和至少一種選 自由曱醇、乙醇、丙酮和四氫呋喃組成的組中的有機溶劑組成的混合溶劑。
16、 一種製備無水替託司特C型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將無水替託司特B型晶體溶解在溶劑中所形成的溶液中再結晶。
17、 根據權利要求16所述的方法，其中，所述溶劑為曱醇或乙醇。
18、 一種製備無水替託司特C型晶體的方法，該方法的特徵在於，其包 括從通過將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特A型晶體和替託司特 乙腈溶劑合物晶體組成的組中的至少 一種類型的替託司特晶體溶解於溶劑中 所形成的溶液中再結晶。
19、 根據權利要求18所述的製備方法，其中，所述溶劑為曱醇或乙醇。
20、 一種製備替託司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特徵在於， 其包括從通過將無水替託司特B型晶體溶解在乙腈中形成的溶液中再結晶。
21、 一種製備無水替託司特乙腈溶劑合物晶體的方法，該方法的特徵在 於，其包括從通過將選自由替託司特水合物晶體、無水替託司特A型晶體和 無水替託司特C型晶體組成的組中的至少一種類型的替託司特晶體溶解在溶 劑中所形成的溶液中再結晶。
22、 一種製備由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的 混合物的方法，該方法的特徵在於，其包括從通過將無水替託司特B型晶體 溶解於溶劑中所形成的溶液中再結晶。
23、 根據權利要求22所述的方法，其中，所述溶劑為其中丙酮體積含量 為40% ~ 95%的丙酮-水。
24、 一種製備由無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成的 混合物的方法，該方法的特徵在於，其包括從通過將選自由替託司特水合物 晶體、無水替託司特A型晶體、替託司特乙腈溶劑合物晶體和無水替託司特 C型晶體組成的組中的至少一種類型的替託司特晶體溶解在溶劑中所形成的 溶液中再結晶。
25、 根據權利要求24所述的方法，其中，所述溶劑為其中丙酮的體積含 量為40% ~ 95%的丙酮-水。
全文摘要
本發明提供了能容易地大量工業化製備的替託司特晶體。(1)一種替託司特水合物晶體，其具有與圖2中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜；(2)一種無水替託司特A型晶體，其具有與圖4中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜；(3)一種無水替託司特C型晶體，其具有與圖8中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜；(4)一種替託司特乙腈溶劑合物晶體，其具有與圖10中顯示的粉末X-射線衍射光譜實質上相同的粉末X-射線衍射光譜；以及(5)一種混合物，其由上述無水替託司特A型晶體和無水替託司特B型晶體組成。這些晶體對熱和潮溼穩定，並且在片劑的崩解特性和溶解特性方面極佳。因此，優選將這些晶體用作藥物組合物。
文檔編號A61P11/00GK101365697SQ20078000200
公開日2009年2月11日 申請日期2007年3月15日 優先權日2006年3月17日
發明者中矢賢治, 曾田正博, 石上正嗣, 青木聰之 申請人:大塚製藥株式會社